【学术前沿】有的放矢：2型糖尿病精准医学，迈向个体化诊疗新时代

2型糖尿病（T2D）已成为全球性的公共卫生危机，其发病率持续攀升，预计到2045年，全球患者人数将突破7亿大关¹。T2D 的诊断主要依赖于血糖、糖化血红蛋白（HbA_1c）等指标，而这些指标往往在疾病进展到一定程度才会出现明显异常。此外，T2D 的表型也具有高度异质性，不同患者在发病年龄、病程进展、并发症发生以及对治疗的反应等方面都存在显著差异²，需要更加个体化的诊疗策略来应对这一挑战。

精准医学的出现为 T2D 的个体化诊治带来了新的希望。精准医学的目标是根据个体在基因、环境和生活方式上的差异，为患者提供定制化的治疗方案，从而提高疗效、减少不良反应，并最终改善患者的预后（图 1）。近年来，T2D 精准医学已成为学术研究的热点，研究人员致力于通过多组学数据分析、机器学习等技术手段，深入探究 T2D 的发病机制，识别疾病亚型，进而开发个体化的治疗策略³。

图 1. 精准医学精准医学是一种革新的疾病诊疗方案，为患者提供量身定制的医疗方案

1. 简单方法：临床指标指导分型

2. 复杂方法：数据驱动下的亚型识别

复杂方法利用机器学习或其他复杂统计方法，对临床数据和/或多组学数据（如基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等）进行分析，以识别 T2D 患者亚组，并寻找新的生物标志物。可进一步分为硬聚类和软聚类两大类（图4）：

• 硬聚类: 将个体明确地分配到互斥的亚型中，每位个体仅属于一个亚型。常见的硬聚类方法包括 K 均值聚类、层次聚类等⁷。

• 软聚类: 允许个体同时具备多个 T2D 亚型特征，并量化个体与亚型的关联程度。常见的软聚类方法包括模糊 C 均值聚类等⁷。

硬聚类方法常用于基于临床表型的T2D分型，其特点是将个体明确地划分到特定亚型中，结果清晰且可重复性好。Ahlqvist 教授首次提出基于临床表型的硬聚类法⁸，将 T2D 划分为5个亚型：严重自身免疫性糖尿病(SAID)、严重胰岛素缺乏型糖尿病 (SIDD)、严重胰岛素抵抗型糖尿病(SIRD)、轻度肥胖相关糖尿病 (MOD) 和轻度年龄相关糖尿病(MARD)。该分型方法可精准预测疾病进展和并发症，例如SIRD亚型患者更容易进展为终末期肾病⁹。由于其有效性，硬聚类方法已被多个研究改进和采纳。例如，一项基于中国心血管代谢疾病和癌症队列 (4C 研究) 的研究，收集了参与者的多项临床指标，包括糖化血红蛋白、BMI 等，将糖尿病前期患者分为 6 种亚型。通过将每个个体与预先设定的亚型聚类中心进行比较，根据其临床特征的相似性，将其归类到最接近的亚型中。研究发现，这 6 个亚型在临床特征、代谢指标、并发症风险等方面都存在显著差异，表明基于临床表型的硬聚类分型方法也适用于中国人群。这进一步证实了硬聚类方法在个体化诊断和精准治疗中的应用价值¹⁰。

软聚类方法可以更有效地利用遗传风险评分（PRS）等复杂的多组学信息进行精准诊断。PRS是基于全基因组关联研究 (GWAS) 的结果，将与疾病相关的多个基因位点的变异信息整合起来，用于评估个体患病的风险。软聚类方法可以用于PRS 通路的构建，通过识别核单苷酸多态性位点（SNPs）并进行通路归类，更精细地评估个体患病风险。例如，某个体可能以60%的概率属于高风险亚型，同时以40%的概率属于中等风险亚型¹¹。在一项安山-安城队列的后续研究中，研究者采用软聚类方法计算了每个参与者的2 型糖尿病PRS，然后评估了ISI、IGI60和处置指数（DI），并分析了这些指标与 PRS 之间的关系。结果显示，PRS与基线时的胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性都显著相关，并可预测随访期间胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的变化趋势。基线时PRS 越高，胰岛β细胞功能下降的速度越快，胰岛素抵抗的发展也越迅速¹²。在中国人群中，这一方案同样得到了可重复性验证¹³。以上研究提示，结合软聚类的分型方法可以有效预测T2D的风险和预后。

精准治疗学的模式包括精准预防、精准治疗和精准监测¹⁴。

• 精准预防: 通过评估个体对不同健康干预措施和风险因素的易感性，采取针对性的预防措施，降低个体患病风险或延缓疾病进展。例如，对于具有 T2D 家族史或携带 T2D 高风险基因的个体，应尽早建议其进行生活方式干预，如控制体重、健康饮食、规律运动等，以降低患病风险。

• 精准治疗: 根据患者个体的独特生物学特征（包括基因、蛋白质组、代谢组等）、环境和生活方式等信息，为其量身定制治疗方案，以达到良好的治疗效果并减少不良反应。例如，对于胰岛β细胞功能严重受损的患者，应尽早启动胰岛素治疗；对于心血管风险较高或合并心血管疾病的患者，应选择具有心血管保护作用的降糖药物，如 GLP-1 受体激动剂或 SGLT2 抑制剂¹⁵。

• 精准监测: 精准监测是评估治疗效果和调整治疗方案的重要手段。通过收集个体的生物标志物、行为、环境和心理生理压力等多维度数据，为精准预防、精准诊断和精准预后提供依据。例如，可通过连续血糖监测 (CGM) 实时监测患者的血糖变化，并根据血糖波动情况调整治疗方案。

图 5.精准治疗的模式图

在T2D精准治疗的探索道路上，TriMaster¹⁶、PRISM-RCT¹⁷ 和 iDiabetes Platform¹⁸ 三项研究分别代表了不同的研究路径和方向。

• TriMaster 研究：T2D 精准治疗的里程碑探索

TriMaster 研究是一项来自英国的随机、双盲、三向交叉试验，共招募了 525 名参与者，每人接受 16 周的西格列汀、卡格列净和吡格列酮治疗。主要终点是两组药物之间达到的HbA_1c差异（图 6）。该研究通过BMI 和 eGFR 对患者进行简单分层，发现同一药物在不同分层之间达到 HbA_1c 显著统计学差异。BMI > 30 kg/m² 的患者，吡格列酮降糖效果优于西格列汀。eGFR 较低的患者 (eGFR 60-90 ml/min/1.73 m²)，西格列汀降糖效果优于卡格列净。这项研究是第一个使用随机对照试验设计，严格检验“某些药物可能对特定患者亚组更有效”这一假设的研究，为精准医学的临床实践提供了证据。

图 6.  TriMaster 研究设计

• PRISM-RCT 研究：多组学数据驱动精准治疗

PRISM-RCT 研究代表了T2D 精准治疗的 "多组学"路径，它通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等多维度数据，深入挖掘 T2D 的异质性，并指导个体化治疗方案的制定。精准管理的目标是将糖化血红蛋白控制在 6.2% 以下，血压控制在 120/75 mmHg 以下，低密度脂蛋白胆固醇控制在 1.2 mmol/L 以下。并且在降糖的过程中，需要依据空腹 C 肽、GADA、基因检测等结果，给予不同的治疗（图 7）。PRISM-RCT 研究通过其对精准医学、数据驱动的整体护理和预防并发症的关注，对早发2 型糖尿病患者的管理具有开创性意义。该研究的结果有可能为临床实践提供信息，并最终改善这些患者的治疗效果。

图 7.PRISM-RCT 的精准管理模式图

• iDiabetes Platform：大型队列研究助力精准治疗

iDiabetes Platform 则代表了 T2D 精准治疗的 "大数据"路径，这是一个基于网络的平台，整合了多组学数据和预测模型，采用集群随机化的研究设计。初级保健机构作为集群单位，被随机分配到干预组和对照组（图 8）。对照组的患者按照常规方法进行糖尿病管理，干预组的患者则进一步被分配到指南治疗组和 iDiabetesPlus 组。iDiabetes指南治疗组会利用 iDiabetes 平台的算法，根据最新的治疗指南生成个性化治疗建议，针对糖尿病本身调整降糖药物的种类和剂量，以及针对合并症（如肾脏病或心血管疾病）优化药物建议。iDiabetes Plus 组还会收集额外的生化和基因型数据，能够更准确地诊断糖尿病类型，并评估当前和未来发生终末器官并发症的风险。除了针对糖尿病本身的治疗建议外，还会根据患者的个体风险因素（如心脏、肾脏或肝脏风险、低血糖风险和预测的药物反应）提供更精细的个性化治疗建议。这项研究的主要目的是评估 Diabetes Platform的不同程度个体化治疗建议对T2D患者的临床结局的影响，例如血糖控制、并发症发生率、生活质量等。iDiabetesPlatform 的优势在于可以收集大量数据，支持临床决策和优化医疗保健资源分配，对糖尿病的管理具有创新意义。

随着精准医学理念的发展，通过基因组学、蛋白质组学、代谢组学等技术的进步，我们能够更深入地了解疾病的本质，更精准地识别患者的个体差异，从而制定更个体化、更有效的治疗方案。精准医学的应用，不仅可以帮助我们提高糖尿病的诊断率和治疗效率，更重要的是，它能够改善患者的生活质量，延缓疾病进展，减少并发症的发生。T2D 精准医学之路任重而道远。尽管面临着数据共享、伦理问题和成本效益等多重挑战，但随着科技的不断进步和研究的深入，精准医学也将在 T2D 的防治领域发挥越来越重要的作用，最终造福广大患者。