编者按
我国2型糖尿病患者的血糖控制率不佳，胰岛素起始过晚及治疗依从性不佳是重要原因之一。近日，解放军总医院第一医学中心内分泌科和北京医院药学部的联合团队在《中华糖尿病杂志》发表了题为《依柯胰岛素周制剂研究进展及其对糖尿病患者的临床潜在获益》的综述，对首个胰岛素周制剂——依柯胰岛素做了全面的总结。本刊特邀北京医院药学部胡欣教授对该综述进行了解读，以飨读者。
糖尿病管理的挑战和应对
在城市化进程加速、人口老龄化和肥胖患病率上升等多种因素的影响下，我国2型糖尿病的患病率逐年升高，糖尿病人数位居世界首位[1,2]。然而，我国糖尿病的管理面临着严峻挑战，其知晓率、治疗率和血糖控制达标率水平低，分别为36.7%、32.9%和16.5%[3]。糖尿病疾病负担，尤其是糖尿病并发症的疾病负担较为沉重[4-6]。2021年我国糖尿病治疗相关费用高达1653亿美元，位居全球第二[2]。因此，非常有必要提高患者的依从性以改善糖尿病的管理，进而降低相关医疗费用。
如何解决这个问题？其他慢病也面临着类似的挑战。例如，高脂血症和高血压都需要长期用药，患者的长期依从性直接影响了治疗效果。研究人员致力于超长效制剂的研发，期待通过减少给药次数来提高患者的依从性。例如，超长效降脂药——患者只需每年注射2次的英克司兰钠注射液，该药大幅提高了高脂血症患者的依从性，显著改善了血脂的达标率[10‐11]。超长效降压药物Zilebesiran也在积极研发过程中，已经顺利完成了临床II期研究[12]。
近年来，糖尿病的治疗理念转为“以人为本”[13]。为了减少胰岛素的注射次数及增加治疗的灵活性，研究人员一直在不懈努力，通过各种机制延长基础胰岛素的半衰期，并取得了巨大的进展，但都还局限在日制剂的范畴。因此，首个胰岛素周制剂——依柯胰岛素的成功研发毫无疑问是胰岛素发展史上的一个里程碑。
基础胰岛素的迭代
人体胰岛素的分子量小，很容易被机体直接清除和被酶降解，因此在血浆的半衰期仅为4~6 min[14,15]，无法达到平稳长效基础胰岛素的要求。为了解决这个问题，人们尝试了多种方法。
早期的基础胰岛素是中效人胰岛素。研究者通过在人胰岛素中添加中性鱼精蛋白和锌离子使胰岛素结晶沉淀，进而延缓注射后的吸收。中效胰岛素的半衰期约5~10 h，因此并不能平稳有效地覆盖全天血糖[17]。
随后进入了胰岛素类似物阶段。研究者通过不同的机制对人胰岛素的结构进行改造，进而延长半衰期，代表药物为甘精胰岛素和地特胰岛素。甘精胰岛素通过替换和添加人胰岛素的氨基酸，改变胰岛素的等电点，增加了其在酸性环境下的稳定性，进而将半衰期延长至12～19 h[18,19]。地特胰岛素通过脂肪酸酰化技术将14碳脂肪酸侧链连接到胰岛素分子，通过在注射部位形成多聚体而减少弥散、在循环中与白蛋白结合减少肾脏的清除等机制[20]，最终使作用持续时间达24 h[19,21‐22]。德谷胰岛素同样使用了脂肪酸酰化技术成功地将作用时间延长至42 h[19,23]，但仍未能打破每日注射的技术壁垒。
如何破解？研究者将目光锁定在血清白蛋白。血清白蛋白在循环中含量丰富，半衰期约为19天，无法被肾脏过滤，是非常理想的药物载体[15]。如果能将胰岛素与血清白蛋白紧密结合，在循环中形成储库，将显著延长胰岛素的循环半衰期。研究者通过去除人胰岛素B30位的苏氨酸和在B29位上通过“间隔子‐连接子”连接20碳脂肪酸侧链成功研发出了依柯胰岛素。具体机制包括：间隔子降低了胰岛素和受体的亲和力，减慢了受体介导的清除；20碳脂肪酸侧链可与白蛋白牢固且可逆结合，减少了经肾脏清除；氨基酸替换提高了分子稳定性，减少了酶降解[24]。
依柯胰岛素的相关临床研究
药代/药效学研究显示，依柯胰岛素的平均半衰期长达196 h，不同剂量组间无显著差异。稳态下，一周内葡萄糖输注率曲线下面积的分布比例为每天12.0%~16.3%，接近于每天均匀分布（14.3%）；胰岛素的日间分布也接近平均[25]。因此，依柯胰岛素可以满足一周平稳供应基础胰岛素的需求。
在ONWARDS 1~5系列研究中，研究者纳入了不同病程的2糖尿病人群[26-30]（表1），旨在通过全球III期临床研究评估依柯胰岛素的临床有效性和安全性。
ONWARDS 1、3、5研究纳入的是未使用过胰岛素治疗、起始依柯胰岛素治疗的2型糖尿病患者；
ONWARDS 2、4研究评估了已使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者分别从基础胰岛素（每日注射1~2次）或基础‐餐时胰岛素方案（基础胰岛素每日注射1~2次联合餐时胰岛素）转换为依柯胰岛素治疗的疗效与安全性；
表1. ONWARDS 1~5研究的主要结果
研究结果一：有效性
首先，ONWARDS系列研究显示依柯胰岛素可以显著改善2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平。
其次，与基础胰岛素日制剂相比，依柯胰岛素首先确认了其降低HbA1c的非劣效性。更让人惊喜的是，依柯胰岛素在ONWARDS 1~3和5研究中显示了降糖的优效性（与基础胰岛素日制剂相比），这是首次在胰岛素头对头的研究中确认其优效性！
另外，依柯胰岛素可更有效降低2型糖尿病患者的空腹血糖。在未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，依柯胰岛素治疗后葡萄糖在目标范围内时间显著优于甘精胰岛素U100。
研究结果二：安全性
低血糖是胰岛素治疗最常见的副作用，也是临床医生和糖尿病患者最关注的安全问题。ONWARDS系列研究发现，依柯胰岛素治疗2型糖尿病患者的低血糖风险低于基础胰岛素，对患者体重变化的影响与基础胰岛素日制剂相似。
研究结果三：依从性
治疗满意度调查问卷显示，依柯胰岛素的满意度评分显著优于基础胰岛素日制剂。另外，既往使用胰岛素的患者认为，依柯胰岛素比基础胰岛素日制剂更便利和灵活。正因为这些优点，糖尿病患者对依柯胰岛素的依从性更高（ONWARDS 5研究）。
研究结果四：中国人自己的数据
ONWARDS 系列研究以西方人群为主。因为种群的差异，中国糖尿病患者对胰岛素治疗的反应可能不同于西方人群。我们需要中国人自己的数据作为参考。ONWARDS 3研究中纳入了145例既往未使用胰岛素治疗的中国2型糖尿病患者，结果显示，在依柯胰岛素与德谷胰岛素治疗后，两组的空腹血糖降幅和低血糖事件类似，但依柯胰岛素降低HbA1c的幅度显著优于德谷胰岛素，治疗差异为-0.28%（P=0.015）。
依柯胰岛素对糖尿病患者的可能影响
依柯胰岛素给糖尿病患者带来的改变可能是全方位的、颠覆性的。
在胰岛素日制剂时代，糖尿病患者因对每日注射的恐惧而拒绝胰岛素[31-34]。临床医师也因为对胰岛素治疗依从性的担忧而延迟胰岛素的起始治疗[34]。胰岛素起始延迟是血糖管理不佳的重要原因。通过简化治疗方案，依柯胰岛素将有效地帮助医患双方克服以上障碍，及时起始胰岛素治疗，从而改善患者的血糖控制及临床结局。
此外，胰岛素周制剂还可能给糖尿病患者的生活质量带来颠覆性的改变。在胰岛素日制剂时代，每日按时注射给患者的工作和生活带来了很多不便。每周注射一次和一天中任意时间注射意味患者可以更自由地享受生活。另外，遗漏注射时在保证2次给药的间隔在4天的情况下可立即补充胰岛素周制剂，患者治疗更不容易遗漏。所有的这些改变累积在一起，可以显著减少糖尿病患者在自我管理上所耗费的时间和精力，最终改变患者的主观感受，提高生活质量。
每周注射一次依柯胰岛素也将帮助一批糖尿病特殊人群脱离困境。很多糖尿病患者无法自行注射胰岛素，例如缺乏子女照护的老年糖尿病患者。每周注射一次的方案使得他人（包括子女或医护人员）帮助注射胰岛素成为可能，降低了胰岛素错误使用带来的风险，帮助这些患者更好地管理血糖，延缓糖尿病及其并发症的进展。此外，注射次数的大幅减少还可显著降低注射部位的不良反应、减少注射针头的使用和花费及糖尿病患者针头重复使用的情况，这有助于减少与针头相关的环保、管理开销和针刺伤风险。
参考文献
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[1]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(4): 315‐409.
[2]International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas[M].10th ed.Brussels,Belgium:International Diabetes Federation,2021.
[3]Wang L, et al. JAMA. 2021; 326(24): 2498‐2506.
[4]Wu H, et al. J Diabetes Investig. 2019; 10(2): 531‐538.
[5]Guo L,et al. Ann Fam Med. 2021; 19(4): 332‐341.
[6]沈玉玲, 等.中国卫生经济. 2022; 41(3): 55‐59.
[7]Guo L, et al. Mayo Clin Proc. 2023; 98(10): 1482‐1500.
[8]Stewart H.Prim Care Diabetes. 2023; 17(6): 535‐547.
[9]Mao W, etal. Ann Palliat Med. 2021; 10(7): 8061‐8071.
[10]Dutta S, et al.Expert Opin Drug Saf. 2024; 23(2): 187‐198.
[11]Nishikido T. Cardiovasc Diabetol. 2023; 22(1): 20.
[12]Bakris GL, et al. JAMA. 2024; 331(9): 740‐749.
[13]American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl 1): S52‐S76.
[14]Duckworth WC, et al. Endocr Rev. 1998; 19(5): 608‐624.
[15]Zorzi A, etal. Nat Commun. 2017; 8: 16092.
[16]Sonne O.Physiol Rev. 1988; 68(4): 1129‐1196.
[17]Hirsch IB, etal. Endocr Rev. 2020; 41(5): 733‐755.
[18]Owens DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2022; 24 Suppl 1: 27‐42.
[19]Heise T, et al. Diabetes Obes Metab. 2017; 19(1): 3‐12.
[20]Kurtzhals P, etal. Nat Rev Drug Discov. 2023; 22(1): 59‐80.
[21]Kurtzhals P. Diabetes Metab. 2005; 31(4 Pt 2): 4S25‐24S33.
[22]Heinemann L, et al. Diabet Med. 1999; 16(4): 332‐338.
[23]Jonassen I, et al. Pharm Res. 2012; 29(8): 2104‐2114.
[24]Kjeldsen TB, et al. J Med Chem. 2021; 64(13): 8942‐8950.
[25]Nishimura E, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021; 9(1): e002301.
[26]Rosenstock J, etal. N Engl J Med. 2023; 389(4): 297‐308.
[27]Philis‐Tsimikas A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(6): 414‐425.
[28]Lingvay I, et al. JAMA. 2023; 330(3): 228‐237.
[29]Mathieu C, et al. Lancet. 2023; 401(10392): 1929‐1940.
[30]Bajaj HS, et al. Ann Intern Med. 2023; 176(11): 1476‐1485.
[31]Wen S, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2024; 17: 393‐405.
[32]Balogh EG, et al. Diabetes Ther. 2020; 11(8): 1735‐1744.
[33]Chen T, et al. Clin Ther. 2020; 42(8): 1549‐1563.
[34]Chen P, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020; 13: 3059‐3068.
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