维生素 D（VD）不但是一种维生素，也是一种类固醇类激素原，通过其代谢产物可以调节细胞代谢并控制多种生物功能。越来越多的研究表明，VD 通过多种方式影响着糖尿病（DM）发生和发展，补充 VD 不仅可用于预防和控制 DM，还能预防或减轻 DM 相关并发症的发生。本文对此进行总结，以供临床参考。
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VD 与 DM
研究显示，2 型糖尿病（T2DM）患者摄入 VD > 500 U/d 较 < 200 U/d 降低 13% 的患病风险。低水平 VD 人群更易发生 DM，VD 缺乏症与老年 DM 相关。25 羟基 VD（25(OH)D）是 VD 在体内的主要循环形式，它与 T2DM 发病呈负相关，补充 VD 可减弱胰岛素抵抗（IR），高水平 25(OH)D 对 T2DM 有保护作用[1]。
204 例 T2DM 患者使用 2000 U/d VD3 干预后显示，DM 及血脂指标得到改善；T2DM 患者补充 VD 最小剂量 4000 U/d 可有效降低空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）和 IR 指数[2]。
研究认为，VD 与 VD 受体（VDR）结合发挥生物学作用。VD 通过降低体内炎症反应、阻止自身免疫性 T 细胞攻击胰岛 β 细胞以及增强胰岛 β 细胞自噬，增加胰岛素分泌，提高胰岛 β 细胞对细胞应激的抵抗，对治疗 T2DM 发挥作用[2]。
国内临床[3]对 80 例 VD 缺乏的 T2DM 患者进行分组治疗，对照组常规服用二甲双胍联合胰岛素泵（生物合成人胰岛素注射液）治疗，观察组在此基础上加服钙尔奇维生素 D 软胶囊（每粒含 280 IU VD）1 粒，1 次/d，连续观察 3 个月。
结果显示治疗后观察组 FBG、HbA1c、餐后 2 小时血糖（PBG）水平均低于对照组；观察组甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）水平显著降低、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平显著升高；观察组 25(OH)D 水平显著升高。差异均具有统计学意义（P < 0.05）。认为 VD 缺乏的 T2DM 患者使用 VD 补充治疗，能够有效控制患者的糖脂代谢水平，提高患者 25(OH)D 水平。
其他相关临床研究[3]：给予 T2DM 患者 VD 后，可以有效改善患者 IR、促进胰岛素分泌、调节糖脂代谢，抑制炎症反应及氧化应激作用；VD 缺乏的 T2DM 女性患者 HbA1c 水平较高，补充 VD 后则下降；45 例 T2DM 患者每天补充 2000 IU 的 VD，结果患者体内的维生素 D 水平有所上升，IR 程度明显降低。
VD 对疾病的治疗作用虽然没有降糖药物的明显，但是对于 T2DM 是比较重要、安全且经济的辅助手段。
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VD 与 DM 并发症
1. VD 及其类似物治疗糖尿病肾病（DKD）
DKD 是 DM 最严重的微血管并发症。研究表明 VD 及其类似物在治疗 DKD 时均显示出在应用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI）基础之上额外的降低尿白蛋白水平的效果。其中骨化三醇和阿法骨化醇在调节炎症方面均作用显著，后者还具备明显的保护肾功能效果；而 VD2、VD3、帕立骨化醇在降低尿白蛋白水平之外的其他疗效仍需进一步探索[4]。
尽管各种 VD 及其类似物治疗 DKD 的安全性较高，但考虑到此类药物潜在的致钙磷代谢紊乱风险，仍建议在使用过程中定期检测血钙、血磷、甲状旁腺激素、骨化二醇等相关指标。目前尚无法确定补充何种类型、何种剂量及剂型的 VD 及其类似物对于 DKD 患者疗效更佳。
2. VD 与 T2DM 视网膜病变（DR）
DR 是 DM 重要的微血管并发症，是患者失明的主要原因。T2DM 患者存在 VD 不足或缺乏，VD 与 DM 及其微血管并发症密切相关。有研究显示[5]，DR 患者血清 VD 降低，可能与高血糖和胃肠道分泌的某些生物活性物质有关，如胃动素改变影响胃肠道运动功能，导致肠道对活性 VD 吸收减少。另外，DM 患者存在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，糖皮质激素相对不足，抑制肾脏 1α 羟化酶活性，降低 1,25(OH)2D3 合成[6]。
DM 患者严格的饮食控制，使富含 VD 含量的高脂肪性动物食品摄入减少，也导致体内 VD 含量不足。有研究显示[7]，DR 组和对照组 VD 缺乏或不足率为 83.6%、77.8%。另有研究[8]表明，VD 缺乏显著增加 DR 患病率，危害患者视力。VD 可延缓 DR 发生发展，今后还需进行大样本、多中心、高质量、随机对照研究加以验证，为临床防治提供依据[9]。
3. VD 治疗糖尿病足溃疡（DFU）
DFU 是 DM 的常见并发症，截肢率及死亡率均较高，分别高达 33%、29%[10]。研究发现[11]，DFU 患者的病情越严重血清 25(OH)D 水平越低。国外学者[12]的研究表明，糖尿病足组患者的血清 25(OH)D 水平明显低于新诊断 T2DM 患者，并提出补充 VD 能调节 DFU 患者的不良免疫学变化。
100 例 DFU 患者分组治疗，观察组在对照组常规治疗基础上加用 VD2 注射液（15 mg/次，每周 1 次，连续治疗 12 周)，结果显示[13]，VD 能促进 DFU 创面愈合，改善糖脂代谢，可通过增加 VDR、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）及血管内皮生长因子-C（VEGF-C）的表达起到治疗 DFU 的作用。但还有待大样本、多中心的前瞻性研究进行验证。
4. VD 与糖尿病周围神经病变（DPN）
研究显示 VD 与 DPN 患者的疼痛、麻木以及触感消失存在相关性[14]。高达 81％ 的 DM 患者存在 VD 严重缺乏，VD 缺乏可显著增加 DPN 的患病风险。而且 VD 缺乏与 DM 的触感消失之间存在显著相关性[15-16]。
基于调节基础糖代谢和脂肪代谢、抵抗炎症反应、缓解氧化应激反应以及降低 DM 微血管病变等途径，VD 可能对 DPN 患者有改善作用，虽然有一定的局限和争议，仍有希望作为补充治疗的选择之一。
但其具体的给药途径、剂量、疗程、远期疗效以及副作用等仍需要更多的基础研究作为支撑，以及大量的多中心随机对照临床试验进行验证。如若补充 VD 能够有效地改善 DPN 患者群体的病症，提升患者群体的生活质量，降低 DPN 病变患者的死亡率，则具有重大意义[17]。
5. VD 与 DM 脆性骨折
脆性骨折越来越被认为是 DM 的并发症，其发病风险随着疾病的持续时间和血糖控制不佳而增加。一项包含 140000 名骨折受试者的荟萃分析显示，与没有 DM 的女性相比，1 型 DM 女性髋部骨折的 RR 为 5.19（95％CI：2.22～12.11，P < 0.001）。同样地，在 T2DM 中也观察到了骨折风险的增加[18]。
除 VD 缺乏可作为 DM 和骨质疏松的共同危险因素外，抗糖尿病药物的不规范使用可增加脆性骨折的风险[19-20]。因此，VD 补充剂不仅能预防和延缓 DM 及骨质疏松的发生和发展，还能通过减少抗 DM 药物的使用，进而减少 DM 脆性骨折发生的风险[21]。
小结
VD 缺乏与 DM 的发生、发展以及 DM 相关并发症密切相关。VD 对胰岛素合成、分泌及胰岛素敏感性的调控效应是其防治 DM 及其并发症的基础，对于 DM 高危患者以及 DM 患者，应定期检测 VD 水平；对于 VD 缺乏的患者，应及时补充和干预。
越来越多的证据表明 VD 缺乏与葡萄糖和胰岛素代谢异常有关，以 VD 补充剂为基础的联合治疗可能是 DM 治疗的有效方法。然而与降低 T2DM 风险相关的最佳血液 25(OH)D 水平尚不清楚，相关治疗方案仍需大样本的随机对照实验做进一步探索。
作者：常怡勇，河南省周口市第一人民医院药学部 副主任药师 资深执业药师
投稿：tangshixuan@dxy.cn
题图来源：站酷海洛
