糖皮质激素（Glucocorticoids，GC）又名肾上腺皮质激素，是一类主要由肾上腺皮质分泌或由人工方法合成的一类甾体激素。GCs 的适应证众多，其不良反应同样累及各个器官。糖皮质激素使用时长超过 2～3 周，剂量大于生理剂量（泼尼松 5 mg/d 或氢化可的松 20 mg/d），即可抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPAA），导致下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌不足，无法刺激肾上腺皮质分泌足够的皮质醇而出现肾上腺皮质功能退化和萎缩。
大剂量 GC 治疗停药后产生的后果包括原发病复发、HPAA 长期抑制、非特异性撤药综合征和产生身心依赖等。那么如何预防和处理糖皮质激素诱导的肾上腺功能不全（Glucocorticoid-induced adrenal insufficiency , GIAI）和糖皮质激素撤药综合征呢？
ACTH 可以刺激肾上腺皮质分泌肾上腺皮质激素，包括以下三种类型：
束状带：糖皮质激素（主要是皮质醇）
球状带：盐皮质激素（醛固酮、脱氧皮质酮）
网状带：雄激素及其前体（雄烯二酮、二氢表雄烯二酮类、硫酸二氢表雌烯二酮类，睾酮和 11-氧代 19-碳雄激素）
肾上腺功能不全是指肾上腺皮质不能合成和产生糖皮质激素和（或）盐皮质激素，按照病因分为原发性和继发性。
原发性肾上腺皮质功能减退（primary adrenal insufficiency，PAI）是指由肾上腺皮质疾病引起的 90% 以上的肾上腺破坏所致肾上腺功能不全，最常见病因为 Addison病，其它原因包括自身免疫、各类感染、肿瘤、创伤等。
继发性肾上腺皮质功能减退（secondary adrenal insufficiency，SAI）是由于垂体分泌 ACTH 不足或下丘脑分泌 CRH 不足所致，无法刺激肾上腺皮质产生足够多的糖皮质激素，常见于下丘脑及垂体病变。过量应用外源性糖皮质激素也可抑制 HPAA 功能，进而导致肾上腺皮质功能减退（AI），也称为三发性 AI。
糖皮质激素诱导的肾上腺功能不全
医源性肾上腺皮质功能不全的发生机制主要为医源性糖皮质激素的过度应用，抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，ACTH 分泌减少，导致束状带萎缩，皮质醇分泌受损而盐皮质激素分泌正常。
许多因素会影响 GIAI 的风险，包括激素剂量、持续时间、制剂、给药频率和时间、药代动力学、与其他药物的相互作用以及有无库欣综合征表现（表 1）。
表 1. 外源性 GC 引起临床相关 GIAI 的风险，剂量报告为泼尼松等效剂量（PED）
*不包括调释制剂（如调释泼尼松）
†临床自由裁量权应用于根据个人情况确定风险。接受多次或同时注射的患者发生 GIAI 的风险更高。应监测患者肾上腺功能不全的体征和症状，尤其是在注射后的前 2 个月。
由此可见只要使用 GC，就有可能发生 GIAI。临床常用 GC 的药理特性见表 2。
表 2. 常用糖皮质激素类药物的药理特性比较
降低GIAI风险的策略
（1）全身给药
1. 尽可能以最短的时长使用最低有效剂量的 GC；
2. 在使用中、长效 GC 时，尽可能每日给药一次；
3. 尽可能避免睡前服用 GC（不包括调释制剂，如调释泼尼松）；
4. 如果 GC 给药疗程 < 2 周，HPAA 轴抑制的风险很低，无需逐渐减量；如果治疗时间延长超过 2 周，HPAA 抑制的风险增加，需逐渐减量。
（2）吸入给药
1. 尽可能以最短的时长使用最低有效剂量的 GC；
2. 使用垫片和漱口，以减少通过胃肠道的全身吸收。
（3）关节内注射
1. 尽可能减少注射次数，延长给药间隔；
2. 尽可能避免同时注射多个关节；
3. 使用最低有效剂量的 GC；
4. 与曲安奈德相比，更推荐己曲安奈德（己酸丙炎松），因为其在关节中的保留时间更长（全身吸收风险更低）。
糖皮质激素撤药综合征
过量的内源性激素分泌或外源性给药通常会导致耐受性，即对激素水平升高的反应降低，需要更高的水平才能达到同样的效果，并引起身心依赖，逐渐减少或突然停止糖皮质激素可能会诱发糖皮质激素撤药综合征。
糖皮质激素撤药综合征表现为多种机制诱导的一系列非特异性症状。停用激素后，由于 CRH 长期抑制会导致肾上腺功能不全、肾上腺危象、抑郁、嗜睡和神情淡漠。长期抑制阿片前皮质醇相关肽会导致肌痛、关节痛、发热和头痛。中枢去甲肾上腺素能和多巴胺能系统的抑制会导致非特异性戒断症状以及厌食、恶心、呕吐和体重减轻。糖皮质激素对钙吸收的抑制作用丧失会导致高钙和高磷血症。这些症状可在任何时候出现——激素减量期间（仍在服用超生理剂量时）、完全停用激素后，甚至在 HPAA 恢复后。
如何识别 GIAI 和撤药综合征？
长期超生理剂量的 GC 治疗会抑制 HPAA，导致肾上腺功能不全。患者对高剂量 GC 的耐受性和依赖性会导致减量和停药后出现糖皮质激素戒断综合征。GIAI 和撤药综合征有相似的临床特征（表 3），在 HPAA 恢复正常前可同时存在。
表 3. 肾上腺功能不全、糖皮质激素诱导的肾上腺功能不全和糖皮质激素撤药综合征
ACTH 兴奋试验在 GIAI 诊断和指导激素替代治疗中的地位
成人 GIAI 的诊断通过测定基线和/或 ACTH 快速兴奋试验（short synacthen test，SST）后血清皮质醇水平确立。
SST 是利用外源性 ACTH 对肾上腺皮质的刺激作用，测定甾体激素及其代谢产物的浓度变化来判定肾上腺功能及其储备能力，是肾上腺皮质功能不全的经典诊断方法。接受 GC 治疗的患者撤药期间如何判断是否发生 GIAI 呢？
图 1. 接受 GC 治疗的患者，撤药前后分别如何诊断 GIAI
如何预防和治疗糖皮质激素撤药综合征？
一个成功撤药必须保证：①病情不复发；②不出现皮质功能低减。对一些自限性疾病与短期用药的患者容易做到。一般来说强的松 < 5 mg/d，即使用药数年，撤药也是安全的；当强的松 > 60 mg/d 时，即使用药 7～10 天也可能出现撤药综合征。
预防和治疗糖皮质激素撤退综合征最重要的措施是避免突然和完全撤药，开始宜减少部分剂量，使内源性皮质醇的分泌逐渐恢复正常，然后分次将剩余剂量撤完。
对于库欣综合征患者，手术切除分泌皮质醇的肿瘤后应给予生理剂量的糖皮质激素替代治疗，待患者情况稳定后再将替代治疗的皮质醇逐渐撤除。
患者体内的皮质醇水平可以通过测定尿游离皮质醇浓度进行判断。根据现有文献和专家意见，提出如下适用于 GIAI 和库欣综合征术后患者的 GC 减量方案。
GC 阶梯减量方案（以泼尼松为例）
> 40 mg/d：每周减少 10 mg，直到 40 mg/d
20～40 mg/d：每周减少 5 mg，直到 20 mg/d
10～20 mg/d：每周减少 1～2.5mg，直到 10 mg/d
5～10 mg/d：每周减少 1 mg，直到 < 5 mg/d
< 5 mg/d：改用等效剂量氢化可的松（如上午 10 mg，下午早些时候 5 mg）。
停用氢化可的松 24 h 后评估 HPAA。
评估 HPAA 恢复情况
如果患者目前服用泼尼松 5 mg/d，则改用等效剂量氢化可的松，持续 2～4 周，暂停给药 24 h 后测定晨 8 时血清皮质醇水平：
如果 < 10 μg/dL，则继续当前剂量氢化可的松，并在 4～8 周后重新测定；
如果 ≥ 10 μg/dL，进行 250 μg SST：
如果皮质醇峰值在 30 min 和 60 min 时 < 12.7 μg/dL，且患者无撤药症状，考虑停止规律激素替代治疗，仅急性症状出现时给予应激剂量激素，直到复查 ACTH 刺激试验；
如果皮质醇峰值 ≥ 12.7 μg/dL，且患者无不适，则停用激素。
此外，如果晨 8 时血清皮质醇 ≥ 12.7 μg/dL，且患者已知晓并接受撤药综合征的可能症状，则考虑逐渐减少激素剂量。
复查频率
如果上述检查结果异常，则每 2～3 个月复查一次皮质醇和（或）SST；如果 1 年内没有恢复，则继续每 3～6 个月复查一次。
注意事项
1. 如果在任何时候出现糖皮质激素撤药综合征，将激素剂量增加到最近患者未出现撤药综合征的剂量；考虑将减量频率减少为隔周 1 次；
2. 如果患者正在服用地塞米松，考虑改用泼尼松；
3. 如果患者每天服用 2 次泼尼松，则考虑改为晨服同等剂量的泼尼松。
表 4. GIAI 患者在特定应激状态下的激素给药
投稿：tangshixuan@dxy.cn
题图来源：站酷海洛
