妊娠糖尿病（GDM）会对母儿产生不良影响，因此，发病机制的研究得到广泛的重视。近年来，很多非传统的危险因素也逐渐被关注。
甲状腺功能与 GDM
妊娠期甲状腺疾病及 GDM 都是最常见的产科代谢性疾病，且均可对母儿造成近期及远期危害，越来越多的学者开始关注两者之间是否具有关联性。
1. 甲状腺功能减退与 GDM
研究发现，甲减患者 2 型糖尿病的发病率明显升高，TSH 水平与胰岛素抵抗及糖耐量受损呈正相关。
有关甲减与 GDM 发生的关系，目前的研究结果仍存在争议。对于孕期首次发现甲减的孕妇，Stohl 等的研究发现甲减可能增加 GDM 的发生率，而 Shahbazian 等的研究并未发现两者间的相关性，结果存在差异的原因可能与 TSH 升高的水平及 TPOAb 有关。Karakosta 等研究发现，升高的 TSH 同时伴有 TPOAb 阳性将明显增加 GDM 的发生。
我国的研究发现，轻微升高的 TSH（2.5～4.0 mU/L）不增加 GDM 发生的风险，即使 TSH 明显升高（≥ 4.0 mU/L），也需要同时伴随 TPOAb 阳性其 GDM 发生的风险才会增加。对于已患甲减的孕妇，研究显示孕期 GDM 的发生率明显增加，多因素 logistic 回归分析结果显示，糖尿病家族史、FPG、甲减病史、TG、TPOAb、年龄及孕前 BMI 均为 GDM 发病的独立影响因素（按 OR 从大到小排序）。甲减组与正常组人群的主要基线特征差异是TPOAb 阳性率、年龄及 TSH 水平，这些差异可能导致了甲减组人群 GDM 的发病率较高。
甲状腺激素治疗对 GDM 的发生有怎样影响？有临床研究发现，妊娠中期亚临床甲减经左旋甲状腺素（LT4）干预治疗可降低 GDM 的风险。一项有关甲状腺激素替代治疗对母儿妊娠结局影响的研究显示，孕期补充甲状腺素的妇女较未使用的妇女其 GDM 的发病率增加，出现该结果的原因可能与使用甲状腺激素替代治疗的孕妇 TPOAb 的高阳性率有关。
另外，美国的一项关于评估亚临床甲状腺功能减退症孕妇甲状腺激素治疗的有效性和安全性的大样本研究也发现，在亚临床甲减孕妇中，孕期使用甲状腺激素较未使用激素其发生 GDM 的风险增加。有关激素替代治疗是否增加 GDM 的发生及其原因尚不明确，仍有待进一步研究。
2. 孤立低甲状腺素血症与妊娠糖尿病
妊娠期低甲状腺素血症（低 T4 血症）与增加大出生体重儿、早产、糖尿病和高血压的风险密切相关。
我国的一项研究对妊娠早期单纯低甲状腺素血症者，于妊娠 24～28 周行 OGTT 显示，单纯低甲状腺素血症者 GDM 患病率明显高于正常对照组，糖负荷后 1 h 和 2 h 血糖均高于正常对照组，校正 TSH 后 FT4 与空腹血糖、糖负荷后 1 h 和 2 h 血糖均存在负相关，且 FT4 与妊娠期糖尿病患病存在相关，FT4 越低则妊娠期糖尿病患病风险越高。另有研究提示，随着 FT4 水平的升高，GDM 的发生率逐渐降低，由此证明低 FT4 水平可能是 GDM 的独立预测因子。但也有研究认为妊娠期持续孤立低甲状腺素血症并未增加 GDM 风险。
关于妊娠期低 T4 血症的诊治，需要注意：
（1）诊断依赖妊娠期和试剂盒特异的 FT4 参考范围，妊娠期由于受到 hCG、甲状腺素结合球蛋白和胎盘 2 型、3 型脱碘酶的影响，FT4 水平在妊娠早期轻度升高，然后逐渐下降，与普通人群 FT4 参考范围相比，FT4 下限在妊娠中期下降约 13％，妊娠晚期下降约 21％，所以，如果采用普通人群 FT4 参考范围会增加低 T4 血症的误诊率。
（2）需要查找原因对因治疗，妊娠妇女容易发生碘缺乏和铁缺乏或缺铁性贫血，随着妊娠周龄的增加，发生率随之增加。碘缺乏和铁缺乏均可以导致 FT4 水平的下降，特别需要注意的是碘过量同样可以导致 FT4 水平的降低。
3. 甲状腺抗体阳性与 GDM
有研究表明，TPOAb 而非 TgAb 的存在与 GDM 的较高风险相关。
一项关于中国妇女孕早期 TSH、FT4 和 TPOAb 作为孤立因素对 GDM 的作用的研究中发现，妊娠早期孤立性 TPOAb 阳性与 GDM 有关。另一项研究显示 TPOAb > 500 IU/mL 时妊娠期糖尿病患病率增高。然而，一项对 1193 例妇女进行的大型队列研究发现，TPOAb 与妊娠期糖尿病的发生没有关联。
由于缺乏对现有研究的分析，因此目前尚不能确定妊娠期糖尿病与孤立性 TPOAb 之间的相关性。
维生素 D 与 GDM
VD 水平与 GDM 发生的关系被广泛关注。多数研究认为，25(OH)D 是 GDM 发病的保护因素。
荟萃分析结果显示血清 25(OH)D 水平每降低 12.5 nmol/L，GDM 的发生风险增高 29%。美国国立卫生研究院 1 项前瞻性队列研究，在调整了孕妇年龄、种族、糖尿病家族史、孕前体质指数（BMI）之后，发生 GDM 的产妇血清中 25(OH)D 比未发展为 GDM 的产妇平均低 20％，缺乏维生素 D 的孕妇发展为 GDM 的风险比维生素 D 充足的孕妇增加了 3.7 倍，将维生素 D 与 BMI 联合分析后发现，GDM 风险最高的是缺乏维生素 D 的超重孕妇（是 BMI < 25 kg/m2 孕妇的 5 倍）。
我国的一项研究于妊娠 6～13 周检测血清 25(OH)D，研究结果显示 GDM 组孕妇血清 25(OH)D3 水平明显低于正常孕妇组，logistic 回归分析显示血清 25(OH)D3 水平与 GDM 发病相关，校正孕前 BMI、TG、LDL-C、FBG 和 HOMA-IR 的影响因素后，血清 25(OH)D3 水平仍与 GDM 发病相关，是 GDM 独立危险因素。另外，血清 25(OH)D3 水平与 HOMA-IR、TG、孕前 BMI 呈负相关，提示血清 25(OH)D3 水平可能与妊娠早期糖脂代谢异常有关。来自澳大利亚的在孕 29 周横断面调查发现，血清 25(OH)D 与 FBG、FINS 和胰岛素抵抗有关。
妊娠期 VD 缺乏与 GDM 显著相关的生物学机制尚不清楚，当前的研究显示，可能与 VD 参与调节胰岛 β 细胞功能及胰岛素抵抗、炎症因子及脂肪因子等有关。
孕妇应该补充多少剂量的维生素 D 才能够达到最好的临床效果尚未达成一致的结论。有研究证实，400～1000 IU/d 的 VD 补充仅使妊娠期外周血 25(OH)D 水平升高 10～15 nmol/L，VD 严重缺乏的孕妇补充 800 IU/d 的 VD 仅使外周血 25(OH)D 水平从 14 nmol/L 升高至 28 nmol/L，每日维生素 D 的摄入量达到 1000 U 才能基本扭转孕妇的 VD 缺乏状态。一项研究对胎龄 < 12 周的 120 例孕妇进行了不同剂量的维生素 D（A 组每天补充 200 U，B 组每月补充 50000 U，C 组每两周补充 50000 U）与胰岛素抵抗的相关性研究，使用稳态模型胰岛素抵抗指数评估胰岛素抵抗状况，结果显示，C 组孕妇胰岛素抵抗的改善作用最明显。还有研究发现孕妇补充维生素 D 可以降低其后代 1 型糖尿病的患病风险。
同型半胱氨酸（Hcy）与 GDM
一般情况下，妊娠期女性的 Hcy 水平会逐渐下降至孕前的 50%～60%，然后保持相对稳定直至分娩。研究发现，Hcy 水平与胰岛素抵抗正相关。妊娠期由于母体和胎盘分泌抗胰岛素激素增加，胰岛素抵抗引起 Hcy 水平升高，而 Hcy 水平升高又通过抑制胰岛 β 细胞分泌胰岛素而导致血糖水平升高，胰岛功能与高 Hcy 之间互为因果，互相影响，Hcy 水平升高可能是 GDM 发生、发展的促进因素。我国学者随访追踪 304 例孕 24～28 周孕妇，发现 GDM 孕妇的 Hcy 水平均高于正常孕妇。一项国外研究结果显示，GDM 孕妇 Hcy 水平与患者血糖、血脂控制水平密切相关，并且高 Hcy 的 GDM 孕妇分娩后发生 2 型糖尿病的风险显著升高。
另外，Hcy 水平升高可增加机体氧化应激水平、破坏机体凝血和纤溶系统，使血管内皮损伤，易形成血栓、微血管障碍，导致组织缺氧，加速 GDM 血管病变的发展，增加不良妊娠结局发生概率。
作为 Hcy 代谢的辅酶，叶酸的缺乏会升高血浆 Hcy 水平。叶酸作为降低 Hcy 的基础用药已被大量研究证实。妊娠高血压和妊娠糖尿病患者体内叶酸水平与 Hcy 水平呈负相关，研究显示，女性孕前 3 个月及孕期宜补充叶酸（0.4 mg/d），除了可以预防胎儿神经管畸形，也可以降低血浆 Hcy 水平，减少 Hcy 毒性，预防妊娠并发症的发生。
Hcy 的代谢还与 B 族维生素依赖酶相关。研究显示，对于没有强制要求补充叶酸的人群，如果补充叶酸可降低 23% 的血浆 Hcy 水平，联合服用维生素 B12 可降低 30% 的血浆 Hcy 水平。通过饮食干预也可补充叶酸和维生素 B12 的需要量，如增加富含叶酸、B 族维生素的蔬菜及谷物摄入。药物治疗结合营养干预是有效方式。
铁与 GDM
近年来，铁与 GDM 的关系日益被关注。一项针对 399 名非贫血孕妇的前瞻性研究表明，每日摄入 136.2 mg 铁的孕妇患 GDM 的风险较每日摄入 36 mg 或 11.6 mg 的孕妇高 2.35 倍。另一项随机对照研究表明，自早孕期开始每日补充 60 mg 铁并没有增加 GDM 的风险，反而可以增加胎儿出生体重及减少早产率，但在这项研究中，受试者的 Hb 分布在 80～140 g/L 之间，研究者并没有分别评估补铁对贫血和非贫血孕妇的影响，这可能导致结果偏差。有研究认为，只有血红素铁的摄入可以提高 GDM 的风险。每 1 mg 血红素铁的摄入可以使 GDM 的风险提高 51%。
此外，被用于评估铁状态的多种生物标志物与 GDM 的关系也被业界关注。有研究报道高血清铁浓度与 GDM 的高发病风险有关，但也有实验结果表明血清铁水平与 GDM 的发病风险呈负相关，甚至没有关系。对于反映机体铁储存的血清铁蛋白浓度与 GDM 的发病是否相关，目前结果也不一致。
一项前瞻性的队列研究发现，GDM 组的血浆铁蛋白浓度明显高于非 GDM 组，但是在排除了孕前体质指数后，差异不显著。另一项研究发现，早孕期的血清铁蛋白浓度与母体糖耐量异常显著相关，特别是当铁蛋白浓度 > 38.8 μg/L 时，该组的 OGTT 2 h 血糖水平显著高于其他实验组。另外，近来发现调节铁吸收利用的铁调素在 GDM 孕妇血浆中也是升高的。
Hb 与 GDM 的关系也越来越得到重视，我国的一项研究发现，孕早期 Hb ≥ 125 g/L 者 GDM 发病率是 Hb < 125 g/L 者的 5.3 倍。然而也有研究并未证实两者相关。有学者认为 Hb 与 GDM 发病的相关关系建立在机体具备充足铁储存的前提下。此外，有研究报道，GDM 的发病率负相关于缺铁性贫血的发病率，缺铁性贫血是 GDM 的保护性因素。然而，也有研究认为机体的铁状态（血清铁、铁蛋白、总铁结合力）与糖耐量异常没有相关关系。
鉴于目前的研究均只局限在临床观察层面，未来仍需要更多的基础实验来明确其详细作用机制，为 GDM 的诊治及孕期合理补铁方案的制定提供可靠的依据。
投稿：tangshixuan@dxy.cn
题图来源：站酷海洛
