本文审核专家：范建高 教授
上海交通大学医学院附属新华医院 消化内科
主任医师 教授 博士生导师
代谢相关脂肪性肝病（MASLD/MAFLD），又称非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），被广泛认为是代谢紊乱状态的肝脏表现，已成为全球慢性肝病的首要原因。
MASLD 的诊断标准为：肝脂肪变性合并 1 种及以上心血管代谢危险因素（表 1），且无其他可以导致脂肪肝的病因。
表 1. MASLD 诊断标准[1]
我国 MASLD/NAFLD 患者群体庞大。上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任范建高教授团队长期以来深耕于脂肪肝领域的基础和临床研究。今年 5 月，范教授作为第 1 作者兼共同通讯作者发布了《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024 年版）》[2]，进一步为庞大的 MASLD/NAFLD 患者群体的管理指明了方向。
长期以来，MASLD/NAFLD 及其相关肝炎肝纤维化和肝硬化缺乏有效药物。调整饮食结构和增加运动以减轻体重是治疗 MASLD/NAFLD 的基石；对于 MASLD/NAFLD 的并发症，如肥胖、高血压、2 型糖尿病、血脂异常等，通常采用有潜在心脏、肾脏和肝脏获益的药物以改善代谢功能障碍。
今年 3 月，美国食药监局（FDA）批准了全球首款用于治疗纤维化性代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的药物的上市。范教授团队针对此领域的最新进展已发表多篇综述及述评，本文将结合文献内容分别进行介绍。
图 1. MASLD 伴代谢综合征风险患者的治疗大体原则[3]
PART/1
体重管理
生活方式调整
通过低热量饮食和加强运动来改善生活方式是治疗 MASLD/NAFLD 的基础和最重要环节。推荐 MASLD/NAFLD 患者通过饮食处方、运动处方和行为疗法进行减重，以改善代谢功能障碍及其相关肝损伤[1]。
超重/肥胖患者体质量减轻越多越有利于代谢心血管和肝脏获益，1 年内逐渐减重 3%～5% 可以逆转脂肪肝，减重 7%～10% 可缓解脂肪性肝炎，减重 10% 以上可逆转纤维化，减重 15% 甚至可以缓解 2 型糖尿病（T2DM）[2]。而 BMI 正常（瘦人）的 MASLD/NAFLD 患者适度减重 3%~5% 就可实现脂肪肝（FLD）的缓解。
表 2. 按 BMI 分层的减重治疗对 MASLD 缓解的作用[3]
减重手术
对于病态肥胖的 MASLD 患者来说，通过生活方式干预 ± 减肥药物实现显著减肥可能尤其困难，经过 1 年的强化生活方式干预只有 10% 的患者能够实现 10% 的体重减轻。减重手术可以带来显著体重减轻，超过一半的患者 MASH 得到缓解并可长期维持，30%～40% 的患者肝纤维化改善，持续到手术后 5 年[3]。
由于围手术期和长期并发症风险，因此减重手术仅推荐用于 BMI > 40 kg/m2 或 BMI 35～40 kg/m2 且伴有肥胖相关合并症的患者。
PART/2
针对代谢综合征的药物治疗：
肠促胰岛素制剂 vs 传统降糖药制
由于肥胖和 2 型糖尿病是 MASLD/NAFLD 及其严重形式 MASH 的主要病因，因此以肥胖和 2 型糖尿病为适应证的药物在 MASLD/MASH 患者中也有较多应用。传统降糖药物噻唑烷二酮（TZD）和二肽基肽酶 4 抑制剂（DPP-4i）已被证实具有抗脂肪变性疗效[4]。
2017 年发表于 JAMA Intern Med 的一项 meta 分析[6]纳入了 500 名经肝活检证实的 MASH 患者，结果显示即使在没有糖尿病的患者中，TZD 也可改善肝纤维化。PXL065（吡格列酮的氘稳定对映异构体）7.5 mg 在 40% 的 MASH 患者中实现了 ≥ 1 期肝纤维化改善（安慰剂组为 17%）[7]。
此外，近年来的研究证据表明，肠促胰岛素-胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素（GCG）在能量代谢、体质量控制、胰岛素敏感性和肝脂肪代谢中发挥作用，使其成为 MASLD/MASH 治疗的新靶点（图 2）。
图 2. 肠促胰岛素（GLP-1/GIP）对 MASLD 发生机制中涉及的不同器官生理功能的影响[4]
韩国学者的一项纳入 25 项 RCT、2237 位受试者的网状 meta 分析[5]（图 3）显示，GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA：利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉鲁肽）对超重或肥胖 MASLD 患者肝脏脂肪含量、BMI 和腰围的影响均优于 TZD（吡格列酮、罗格列酮），上述结果提示肠促胰岛素治疗在 MASLD 中的潜在地位。
图 3. 研究图片摘要[5]
上述 meta 分析在评价 GLP-1RA 和 TZD 对 MASLD 的治疗作用时以 MRI 和人体测量结果为结局指标。该研究进一步探索了瞬时弹性成像技术检测受控衰减参数（CAP）和肝活检的结果，提示 GLP-1RA 的治疗作用可能主要体现在改善 MASH 和阻止肝纤维化进展[4]。
上述两项 meta 纳入的原始研究中的研究对象均为超重或肥胖的 MASLD 人群，而真实世界中的患者特征具有显著异质性。2020 年一项系统综述报道，瘦型和非肥胖型 MASLD 分别占全部 MASLD 患者的 19.2% 和 40.8%[8]。与肥胖导致的 MASLD 相比，瘦型 MASLD 具有代谢紊乱及组织学病变相对轻但远期预后不良等特点。肠促胰岛素药物是否适用于非肥胖型 MASLD，未来仍需更多非肥胖受试者的临床研究证据。
多重受体激动剂
近年来，肠促胰岛素制剂不断推陈出新，其用于治疗 MASLD 的临床证据也在不断更新。与长效胰岛素相比，GIP/GLP-1 受体双重激动剂替尔泊肽（tirzepatide）[9]显著降低了 2 型糖尿病患者的肝脏脂肪含量、内脏脂肪体积和腹部皮下脂肪体积，预示其在 MASH 人群中的治疗潜力。
Efinopegdutide 是一种 GLP-1R/GCGR 双重激动剂。Efinopegdutide 治疗 MASLD 的临床 IIa 期数据显示，受试者在接受每周给药 1 次，治疗 24 周后，10 mg Efinopegdutide 组的肝脏脂肪含量（LFC）与基线相比下降 72.7%，高于 1 mg 司美格鲁肽组的 42.3%，两组不良反应无显著差异[10]。2023 年 6 月，Efinopegdutide 获得 FDA 授予的快速通道资格，用于治疗 MASH 患者，目前正在积极筹备 IIb 期临床试验。
最近开发的 GIP、GLP-1 和 CGC 受体三重激动剂瑞曲肽（retatrutide）已在糖尿病和肥胖症患者中进行了研究，在不久的将来也可能在 MASH 中进行临床研究。
PART/3
特异性治疗 MASLD 的药物
除了将治疗肥胖和糖尿病的药物用于 MASLD 外，特异性靶向肝脏本身的药物如甲状腺激素受体-β 激动剂（THR-β）、法尼醇 Ｘ 受体激动剂（FXR）、成纤维细胞生长因子 21（FGF-21）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）也受到广泛关注。首个获得 FDA 批准用于伴有肝纤维化 MASH 成人患者的药物瑞美替隆（Resmetirom）的上市预示着 MASLD 药物开发领域的良好前景。
THR-β 激动剂
THR-β 激动剂瑞美替隆是首个获得 FDA 批准的用于伴有肝纤维化的 NASH 成人患者的药物。3 期临床试验中，瑞美替隆在约 30% 的 NASH 患者中，经活检证实有益于 MASH 缓解并阻止纤维化进展，约 25% 的受试者纤维化改善 ≥ 1 期[11]。常见的主要不良反应为腹泻和恶心。
FXR 激动剂
FXR 在胆汁酸的合成中充当负调控的作用，从而大大降低肝糖异生和脂肪合成，目前已被 FDA 批准治疗原发性胆汁性胆管炎。在 NASH 患者中，司美格鲁肽联合 FXR 激动剂 Cilofexor 和/或 Firosocostat（一种乙酰辅酶 A 羧化酶抑制剂）的肝脂肪变性、肝功能生化指标和非侵入性纤维化检测结果显著优于单用司美格鲁肽[12]。
图 4. 研究图片摘要[12]
Fc-FGF21 类似物
Efruxifermin（EFX）是一种 Fc-FGF21 类似物。在 21 位接受稳定剂量 GLP-1RA（司美格鲁肽，48.4%；度拉鲁肽，45.2%；利拉鲁肽，6.5%）的 2 型糖尿病合并 MASH 纤维化（F1～F3）成人中，加用 Efruxifermin 50 mg/w 干预 12 周后，磁共振肝脏脂肪分数减少 65%，而单用 GLP-1RA 组减少 10%。Efruxifermin 还改善了肝损伤和纤维化标志物以及血清葡萄糖和脂代谢水平，同时维持了 GLP-1RA 介导的体重减轻[13]。与 Efruxifermin 密切相关的主要不良反应为轻度到中度的不良反应，该临床试验期间，有一例受试者因恶心而停药。
图 5. 研究图片摘要[13]
PPAR 激动剂
PPAR 是一组在肝脏、脂肪组织、心脏、骨骼肌和肾脏中发挥作用的核受体，它可以转录调节多种代谢过程，包括促进 β⁃氧化、调节脂质的转运以及调控糖异生等｡
PPARα/δ 激动剂 Elafibranor 有助于增加胰岛素敏感性、平衡血糖浓度以及促进脂类代谢，从而缓解肝脏炎症。Ⅱ 期临床试验表明，Elafibranor 120 mg/d 治疗 1 年可有效改善 MASH，部分患者肝纤维化程度减轻，此外还可改善血糖、血脂及全身炎症指标，该药物可能导致血清肌酐轻度升高，但停药后恢复正常，目前该药还需进行 Ⅲ 期临床试验[14]｡
PART/4
各类代谢调节药物在 MASLD 中
的疗效对比
总之，包括肠促胰岛素在内的新型糖脂代谢调节药物有望成为 MASLD/MASH 预防和治疗的有效武器。那么各类药物在这一人群中的表现如何呢？针对这一庞大的研究问题，范教授团队对目前证据进行大量的整合工作，汇总了各类干预措施对肝脂肪变性、LFC 和 MASH 改善的疗效，具体如下（图 6～8）。
图 6. 目前治疗措施对改善 MASLD 患者肝组织脂肪变性的疗效（脂肪变性改善是指根据 NASH-CRN 或 SAF-FLIP 评分系统，脂肪变性评分提高 ≥ 1 分）（OCA，奥贝胆酸）[3]
图 7. 当前疗法对降低 MASLD 患者肝脏脂肪含量的疗效（通过 MRI-PDFF 测量）[3]
图 8. 当前疗法对改善 MASLD 患者脂肪性肝炎的疗效（NASH 消退定义为不超过轻度炎症（评分 0～1）、无肝细胞气球样变（评分 0），无肝纤维化加重）（OCA，奥贝胆酸）[3]
策划：白露
投稿：tangshixuan@dxy.cn
题图来源：站酷海洛
