自私的细胞：生态方程与癌症

学术 2024-10-28 17:29 湖南

那些没有接受过化学或医学培训的人可能不会意识到癌症问题的真正难处。它几乎（并非完全，但很接近）与找到某种只能够溶解左耳但不会损伤右耳的试剂一样困难。

——威廉·沃格洛姆，1947年

最终，我们回到了能够无限再生的细胞—癌细胞。没有哪种细胞的诞生或再生得到如此深入或如此透彻的研究。然而，尽管经过了数十年的拼搏，我们试图阻止癌症发生与再生的努力却屡屡受挫。关于癌症起源、再生与扩散的某些特征的性质和机制已经日趋明朗。但是仍然有很多地方令人困惑。

为了理解癌细胞的恶性分裂机制，我们可以从正常细胞的分裂开始。假设你的手上有一处伤口。我们可以把身体对伤口的应答描述为细胞事件的级联，而体内的稳态调节则能够在损伤后恢复组织的状态。

血液从伤口流出。由组织损伤诱发的血小板与凝血因子聚集在伤口周围。感知到危险信号的中性粒细胞作为感染的首要响应者聚集在现场，它们时刻保持警惕，以确保病原体没有机会突破自身的边界。接着血凝块形成，伤口暂时被封堵。

然后愈合过程开始。如果伤口较浅，那么皮肤两端会自行贴合。如果伤口较深，那么来自皮下的成纤维细胞（几乎存在于每种组织中的椭圆形细胞）就会爬入伤口下方沉积蛋白质基质。接着皮肤细胞在基质上增殖以覆盖伤口，偶尔也会留下疤痕。一旦它们相互接触，细胞就会停止分裂。这个过程需要一系列细胞协调。至此伤口已经愈合。

但是这里存在一个细胞生物学难题：是什么让皮肤细胞开始生长的呢？与癌症更为相关的是，是什么使它们停止生长的呢？每次我们受伤后，为什么不像树木发出枝干那样长出新的附属器官呢？

部分答案可以追溯到本书的开头，即亨特、哈特韦尔与纳斯发现的控制细胞分裂的基因。当创伤发生时，来自伤口以及对其做出应答的细胞发出的信号（内部与外部信号），会激活一系列基因促使修复细胞开始分裂。当伤口愈合完成，皮肤细胞相互接触时，另一组信号会通知细胞退出细胞周期。你可以把这些信号想象成汽车中的油门与刹车：当道路畅通时（刚刚受伤时），汽车加速，但当交通拥堵时，细胞分裂逐渐放慢直到停止。这就是受到调控的细胞分裂，它每天在每个人的体内会发生数百万次。这是生物体从单细胞发育而来的基础。为什么某些胚胎不会迅速增长到其原来大小的20倍？这是胚胎发生的基础。为什么我们每次受伤都不会长出新的肢体？这是器官持续修复与再生的基础。为什么南希·劳里在移植了她姐妹的细胞后没有产生排斥？这是我们理解血液干细胞如何产生新的祖细胞，但在正常血细胞计数恢复后似乎停止的基础。

但是从某种意义上来说，癌症可以被视为内部稳态障碍，其特征在于细胞分裂失调。控制这些油门与刹车的基因已经损坏，也就是发生了突变，以至于它们编码的蛋白质，即细胞分裂的调节器，无法在适当的环境中发挥作用。油门被永久堵塞，或刹车彻底失灵。更典型的情况是，油门基因堵塞与刹车基因失灵这两项事件同时发生，驱动了癌细胞的异常生长。汽车在交通拥挤的道路上疾驰，彼此堵塞在一起形成肿瘤。或者它们疯狂地进入备用路线导致转移。我并不是要赋予癌细胞个性。这是一种达尔文式进化的过程，需要进行自然选择：最适合生存的细胞会成功。它们被自然选择为在异常环境与组织中生长和分裂的细胞。自然选择创造出了只遵循自行制定的法则，而违背所有其他归属法则的细胞。

正如我在上面所描述的那样，油门或刹车基因的“障碍”是由突变引起的，即使其功能失调的DNA的变化（由此导致蛋白质的变化），因此“油门”或“刹车”通常处于永久“启动”或永久“关闭”状态。堵塞的“油门”被称为癌基因，失灵的“刹车”被称为肿瘤抑制基因。大多数癌基因不是直接控制细胞周期的基因（尽管有些是）。相反，它们中的许多是调节器的上游分子：它们招募的其他蛋白质会进一步招募更多的蛋白质，直至细胞内的蛋白质信号形成恶性级联，最终驱使细胞进入一种疯狂的有丝分裂，也就是不受控制持续分裂。细胞相互堆积在一起，侵入不属于它们的组织。它们违反了细胞文明与公民社会的法则。

除了控制细胞分裂外，许多这类基因还具有多种功能，例如激活或抑制其他基因的表达。其中一些基因参与细胞的新陈代谢，使其能够利用营养物质来驱动癌细胞的恶性再生。还有一些基因改变了细胞相互接触时的正常抑制；即使正常细胞将停止分裂，癌细胞也会彼此堆积在一起。

癌症的一个惊人特征是，任何个体癌症样本都有其独特的突变组合。一位女性的乳腺癌可能有32个基因发生突变，另一位女性的乳腺癌可能有63个基因发生突变，其中只有12个基因相互重叠。在病理学家的显微镜下，这两例“乳腺癌”的组织学或细胞学外观可能看起来完全相同。但这两例癌症可能在基因上差异显著，因此它们的生物学行为也大相径庭，并且可能需要完全不同的治疗方法。

事实上，这种“突变指纹”（个体癌细胞所携带的突变集合）的异质性，甚至已经延伸到单个细胞水平。这位女性的乳腺肿瘤中有32个基因发生突变？它可能包含一个携带12个发生突变的基因的单个细胞，而该细胞身旁可能有一个携带16个发生突变的基因的细胞。其中有些重叠，有些则不重叠。因此，即使是单个乳腺肿瘤，实际上也是突变细胞的集合，或者说是异质疾病的集合体。

我们仍然没有简单的方法来区分哪些突变在驱动肿瘤的病理特征（驱动突变），哪些只是作为肿瘤在分裂过程中积累的突变结果的附带结果而被固定在DNA上（乘客突变）。有些突变，例如在多种癌症中普遍存在的c-Myc，几乎可以确定是“驱动突变”。而另一些则只存在于特定类型的癌症，例如白血病或淋巴瘤的特定亚型。对于一些突变基因，我们知道它们如何导致细胞分裂失调与恶性生长。而对于其他突变基因，我们尚不清楚其作用机制。

2018年5月，当我去医院看望山姆时，我被要求在外面等待。他因感到恶心而离开去上卫生间。山姆调整好自己的状态后，一位护士将他扶回床上。

当时天色已近黄昏，山姆打开了床头灯。他询问护士我们是否可以单独交谈。

“结束了，对吧？”他盯着我的脸说道，他的目光直接穿透了我的内心深处。“请如实相告。”他说道。

难道真的结束了吗？我反复思考了这个问题。我们遇到了最匪夷所思的病例，他的部分肿瘤对于免疫疗法产生了应答，而另一些肿瘤却仍然顽固地保持着抵抗。每当我们增加免疫药物的剂量时，自身免疫性肝炎（肝脏的恐怖自体中毒）就会让我们退缩。仿佛每一个转移瘤都制定了自己的再生与抵抗计划，每一个都在他的身体中各自找到了自己的藏身之处，每一个都表现得好像是被困在自己岛屿上的独立殖民地。我们同时在多条战线上作战，有些取得了胜利，有些遭遇了失败。每当我们对癌症施加进化压力，例如引入免疫治疗药物时，有些细胞就会逃脱这种压力，再次形成全新的抵抗集落。

我告诉了他实情。我说：“我不知道答案。直到最后我也无法确定。”护士再次进来更换了正在报警的静脉输液器，而我们则换了个话题。我学到的一条癌症规则是，它就像固执的讯问者：它不允许你改变话题，即使你认为自己可以。

几个月前，当山姆还在报社工作的时候，我看到他与一群朋友制作了一个歌单。我借用这个歌单来举办自己的一个派对，结果发现它成了我最喜欢的歌曲集。

“你现在在听什么歌？”我问道。一时间，轻松的闲聊缓解了紧张气氛，房间里又恢复了正常的感觉。两个人在谈论歌单。摇滚，嘻哈，说唱。我们又聊了一个小时。然后，我感到无法再继续躲闪那些无法回避的问题。那个固执的讯问者回来了。

“有什么建议吗，医生？”他问道，“最后会怎样？”

最后会怎样？这是一个既古老又无解的问题。我回想起那些与他一样和病魔抗争的患者们，他们也经历过胜利、失败与再次胜利的过程，我开始思考他们在生命最后几周需要什么。我让他考虑三件力所能及的事情：去宽恕一些人，获得一些人的宽恕，以及告诉一些人他爱他们。

我们之间已经达成了一些默契。仿佛他明白了我来见他的目的。

他猝不及防地又感到一阵恶心。护士被叫了进来，手里拿着一个脸盆。“下次见，”他说道，“下周吗？”

“下次见。”我坚定地说。

我再没有见过山姆。他在那一周去世了。我不相信转世，但包括印度教徒在内的某些人相信。

癌细胞再生的奇特之处在于，使癌细胞维持恶性增长的遗传程序在某种程度上与干细胞共享。例如，如果你观察一下白血病干细胞中的“启动”与“关闭”基因，就会发现该基因子集与正常造血干细胞存在明显重叠（因此几乎无法找到一种既能杀死癌症又能保留干细胞的药物）。如果你观察一下骨癌细胞中的“启动”与“关闭”基因，你会发现在骨骼干细胞中也有类似的基因子集被“启动”与“关闭”。而且这种重叠的情况还在继续：在山中伸弥将正常细胞转化为胚胎干细胞样细胞（为他赢得诺贝尔奖的iPS细胞）而“启动”的四个基因中，有一个叫作c-Myc的基因，当该基因失调时就会成为多种癌症的主要驱动因素之一。简而言之，癌症与干细胞之间的关系异常紧密。

这引出了两个重要问题。首先，干细胞是否会发展成癌细胞？反过来说，体内的癌细胞群是否有一种负责癌症持续再生的细胞亚群，就像血液与骨骼内存在干细胞储备库一样呢？癌症持续再生的秘密是否在于一种神秘的细胞亚群充当其再生储备库呢？第一个问题涉及起源：癌细胞从何而来？第二个问题涉及再生：为什么恶性细胞不断生长，而其他细胞的生长受控与受限呢？

这些问题继续在肿瘤学家与癌症生物学家之间引发激烈的争论。以第一个问题为例。干细胞，或者它们的直系后代，确实可以在模型系统中发生癌变。研究人员在血液领域的工作表明，将单个基因引入小鼠的造血干细胞后代中可以产生致命的白血病。这个基因实际上是一种由两个基因融合而成的突变，可以编码一种序贯启动或关闭众多基因的多指蛋白，它可以驱动干细胞向侵袭性白血病发展。随着细胞向白血病发展，细胞还会积累更多的突变。

但相反的情况很难实现：你能把一个完全成熟、分化良好的细胞，一个非常健康的公民细胞，变成一个恶性的癌细胞吗？答案是可以的，但需要大量的基因参与，例如向细胞添加一系列极其强大的致癌基因信号。还记得我们在前文谈到的作为神经系统辅助角色的胶质细胞吗？它们是完全成熟的，它们不会失控生长。在2002年进行的一项研究中，由当时就职于哈佛大学（目前在得克萨斯大学）的罗纳德·德皮尼奥领导的科学家们取得了突破，他们从小鼠身上提取了成熟的胶质细胞，然后在该细胞中引入强有力的致癌基因，并将其转化为胶质母细胞瘤，也就是一种致命的脑肿瘤。那么，此类现象会在现实生活中发生吗？我们不得而知。

那么第二个问题呢？癌症是否有能够使其无限生长的干细胞作为储备库？在多伦多，约翰·迪克的研究团队已经证明，骨髓中只有极少的白血病细胞能从头开始再生整个白血病，就像血液中的罕见细胞能够重新填充整个血液系统一样。（迪克称这些细胞为“白血病干细胞”。）换句话说，在某些癌症中存在着“层级体系”，其中一小部分癌细胞具有独特的能力，它们可以广泛增殖并且推动疾病进展，而其余癌细胞的增殖能力很少或没有。这些癌症干细胞就像入侵植物的根。不去除根部就无法移除植物，根据同样的逻辑，不杀死癌症干细胞就无法消灭癌症。

但所有癌症都具有干细胞的理论也有其挑战者。得克萨斯大学的肖恩·莫里森认为，癌症干细胞模型与某些癌症（例如黑色素瘤）并不相关，因为某些癌症中大多数细胞都能够广泛增殖并促进疾病进展。这些细胞保留了广泛增殖的能力，具有类似于干细胞的特性。对于这些癌症，治疗必须消灭尽可能多的癌细胞才能有成功的机会。

可能还有另一些癌症，癌症干细胞模型对其的适用程度因患者而异。例如，在一些乳腺癌与脑肿瘤中可能存在癌症干细胞和非干细胞，而在另一些乳腺癌与脑肿瘤中可能没有这种层级体系。因为癌细胞只需切换一些基因的开关就能实现巨大的流动性，所以正常的生理规律与干细胞规律并不适用。

“请注意，”莫里森告诉我，“这一切将会变得更加复杂。包括髓系白血病在内的一些癌症，确实遵循癌症干细胞模型。但在另一些癌症中，并没有清晰的层级体系，而且无法通过针对一个罕见细胞亚群来治愈患者。这个领域还需要进行大量的工作，才能理清哪些癌症，甚至哪些患者分属哪一类别。”

然而，有一点是确定的：一些癌细胞与干细胞会以深刻的方式“重编程”细胞。细胞内的基因被启动与关闭以使其持续再生。不同的是，在癌症中，这个程序是永久锁定的，因为其突变的固定性不允许细胞改变其持续分裂的程序。在正常健康的干细胞中，这个程序是可塑的，因为细胞可以分化为成骨细胞、软骨细胞、红细胞与中性粒细胞。干细胞可以改变身份的程序；正如我之前所说的那样，它们在自私（自我更新）与自我牺牲（分化）之间取得平衡。相比之下，癌细胞则被困（囚禁）在一个持续再生的程序中。它是终极的自私细胞。

更糟糕的是，如果你施加了一种进化压力，例如使用药物来针对特定基因，那么癌细胞中的充足异质性与流动性将允许它们选择不同的基因程序来抵抗药物。有些携带耐药突变的细胞可能得以生长，另一些细胞只是遗传程序发生了轻微改变（这就是我所说的癌症遗传程序的“流动性”）。此外，还有一些细胞位于药物无法触及的不同转移部位，它们可能会激活抵抗检测与清除的新型遗传程序。

在过去的数十年里，我们一直努力针对癌细胞中的特定基因或特定突变来尝试攻击癌症。其中一些努力已经取得了显著的成功，例如，治疗Her-2阳性乳腺癌的赫赛汀，或治疗一种叫作慢性髓细胞性白血病（CML）的格列卫。但是针对其他基因靶点突变的试验（个性化癌症治疗）已被证明疗效有限或者完全失败。部分原因是癌细胞获得了抗药性。部分原因是癌细胞的异质性。部分原因是癌细胞与正常细胞（特别是干细胞）之间的共性，这使得药物作用在对身体产生毒性之前自然地达到了一个上限。这是康德所谓“引起恐惧的崇高”的细胞生物学版本。

当我离开山姆的病房时，我想到了他制作的歌单。想象一下，细胞中的所有基因，即它的整个基因组，是一个固定的预设歌单。干细胞在从自我更新到分化的过程中，可以选择播放的歌曲与播放的顺序。当它们自我更新时，它们会播放特定的合集。当它们进行分化时，它们会播放不同的合集。

在癌症中，突变的固定性不允许歌曲的播放顺序改变。油门处于启动状态，刹车处于关闭状态。因此，与正常干细胞相比，身体几乎无法调节癌细胞的活动。歌单已经设置完毕。同一系列的歌曲被反反复复地播放，就像让人无法摆脱的邪恶旋律。当你施加一种选择性压力，例如药物或免疫疗法时，它会切换到一组新的基因列表，甚至打乱播放列表中的歌曲顺序，并将嘻哈与肖邦混音后疯狂重现，从而使恶性细胞逃脱药物的作用。然后这个过程会持续重复：如今，癌细胞已经深陷一种新型的恶性旋律，以至于它根本无力摆脱。

2005年左右，当驱动癌细胞生长的基因综合清单被首次确认时，人们欣喜地认为我们已经找到了治愈癌症的关键。

我会告诉一位困惑的患者：“你患有Tet2、DNMT3a与SF3b1突变的白血病。”我会得意扬扬地看着她，就像解出了周日报纸的填字游戏。

而她会用一种怀疑的眼神看着我。

然后她会问一个最简单的问题：“那么，这意味着你知道哪些药物能治好我吗？”

我会满怀信心地回答道：“是的，很快。”因为理想的叙事是这样的：分离出癌细胞，找到突变基因，将其与针对这些基因的药物相匹配，并在不伤害宿主的情况下杀死癌症。

因此，研究人员进行了两种试验来证明这个想法的正确性（它怎么可能不正确呢？）。第一种被称为“篮子”试验，即将碰巧具有相同突变的不同癌症（肺癌、乳腺癌、黑色素瘤）放在同一个篮子里，然后使用同一种药物对它们进行治疗。毕竟，突变相同、药物相同、篮子相同、应答相同，不是吗？但结果令人警醒。在2015年发表的一项具有里程碑意义的研究中，122位患有几种不同类型癌症（肺癌、结肠癌、甲状腺癌）的患者被发现具有相同的突变，因此他们接受了同一种药物维莫非尼的治疗。这种药物对某些癌症有效，其中肺癌的应答率为42%，但在其他癌症中则完全无效，例如，结肠癌的应答率为0%。而且大多数的应答并不持久，让患者在短暂缓解后又回到了原点。

第二种试验与其相反，被称为雨伞试验。在该试验中，一种肿瘤，例如肺癌，会接受不同突变的检测，然后每种具有特定突变集合的肺癌都被置于不同的雨伞下。在其各自的“雨伞”下，每位独立的肺癌患者都会接受针对其特定突变组合的不同药物方案。毕竟：突变不同，雨伞不同，治疗不同，因此应该有特异应答，不是吗？但是这也没有起作用。一项名为BATTLE-2的大型试验也产生了令人警醒的数据，大多数癌症几乎没有产生应答。一位评审员沮丧地评论道：“最终，该试验未能发现任何有前途的新型治疗方法。”

麻省理工学院的癌症生物学家迈克尔·亚夫在《科学信号》杂志上写道：“我们这些生物医学科学家对数据上瘾，就像酗酒者沉迷于廉价酒一样。就像老笑话中那个在路灯下寻找丢失的钱包的酒鬼，生物医学科学家倾向于在测序路灯下‘光线最亮’的地方［因为那是最容易看到的地方］寻找，也就是说，在那里可以尽可能快地获取最多的数据。就像数据迷一样，我们会继续寻求基因组测序技术的帮助，而真正对临床有用的信息可能隐藏在他处。”

测序是一种诱惑。它提供数据，而不是知识。那么“真正对临床有用的信息”在哪里呢？我相信，它位于癌细胞携带的突变与细胞本身身份之间的某个交汇点。以下是背景信息。它的细胞类型（肺？肝？胰腺？），它生活与生长的地方，它的胚胎起源及其发育路径，赋予细胞独特身份的特殊因素，维持其生存所需的营养物质，以及它所依赖的邻近细胞。

或许新一代癌症疗法会让我们摆脱这种依赖。数十年来，我们一直把癌症想象为单个恶性细胞的后果。“癌细胞”已经变成这种疾病的恶性行为，以及细胞自主性失控的标志（甚至有一本科学杂志就叫作《癌细胞》）。癌细胞已经成为我们关注的焦点。杀死这些细胞，我们就能战胜癌症。一位外科医生在手术室里对另一位同行说：“这个肿瘤正在侵入大脑。”（相比之下，谁会说“感冒找上了你”呢？）主语、谓语、宾语：癌症是自主的行动者、侵略者与推动者。宿主、患者则是沉默的观众、被折磨的受害者与被动的旁观者。患者所提供的背景信息，患者癌细胞的具体行为，它们的位置，它们灵活的移动性，以及患者对此的免疫应答，这些都有什么关系呢？

但是在山姆的案例中，每个转移灶的表现都各不相同；他的身体绝非被动的旁观者。其转移灶在肝脏中的行为与在耳廓的表现不同。虽然他的某些器官神秘地幸免于难，可另一些器官却被癌细胞密集地占据。

这个问题触及了癌症转移在某些部位存活的核心原因，而其他部位，特别是肾脏与脾脏，似乎从未吸引过转移灶。或许癌细胞，就像器官与生物体一样，也应该被想象成一个社群，而且是一个只能在特定地点与特定时间居住的社群。癌症的隐喻正在发生改变。癌症可以被视为一种发挥协同作用的聚集体。癌症也可以被视为一种生态系统的异常。癌症还可以被视为叛变细胞与它所处环境之间的罪恶盟约，以及一种细胞与它可以肆意妄为生长的组织之间的停战协议。1962年，英国医生与癌症科学家大卫·沃尔德伦·史密瑟斯在《柳叶刀》杂志上写道：“癌症并不只是细胞的疾病，就像拥堵并不只是汽车的问题。交通堵塞源于行驶的汽车与环境之间的正常关系的失衡，而无论车辆本身是否正常运转都可能发生这种情况。”史密瑟斯的言论有些激进。随之而来的骚动铺天盖地（其中一位最有影响力的癌症研究者鲍勃·温伯格告诉我这“完全是胡说八道”）。史密瑟斯的观点毫无疑问引起了纷争，但是他正在试图将注意力从癌细胞转移到这些细胞在其真实环境中的行为。

因此，我们正在为这种疾病创造新型隐喻。忘记基因突变。攻击新陈代谢。例如，一些癌细胞变得高度依赖（医学术语是“成瘾”）特定营养物质与特定代谢路径。20世纪20年代，德国生理学家奥托·瓦尔堡发现，许多癌细胞利用一种快速且省事的葡萄糖消耗方式来产生能量。即使在氧气充足的情况下，恶性细胞也更倾向于无氧发酵，而不是我们在线粒体中遇到的深度慢速燃烧。相比之下，正常细胞几乎总是使用慢速与快速燃烧的组合，即通过依赖氧气与不依赖氧气的机制来产生能量。如果这种恶性细胞的独特代谢特性能够被用来开辟杀死癌症的路径呢？

另一项临床试验由我与康奈尔大学的一个团队以及坎特利（目前在哈佛大学）合作进行，该试验旨在探究癌症不依赖于正常细胞的糖或蛋白质代谢的普遍规律。通过与坎特利合作，我们已经发现一些（但不是全部）癌细胞使用胰岛素（其释放是由葡萄糖引发的），作为一种抵抗其他有效抗癌药物的机制。换句话说，这些药物确实会对癌细胞产生毒性。但是就像狡猾的罪犯一样，它们学会了使用胰岛素来规避药物的毒性。这引出了癌细胞（突变除外）对某些特定营养物质的独特依赖性的问题。如果我们阻断癌细胞利用营养物质的特殊方式，然后对恶性细胞释放药物，那么它们最终是否会对药物“重新敏感”？还是说，我们可以耗尽体内的脯氨酸（这是一种某些癌症会对其上瘾的氨基酸），从而在营养上扼杀它们吗？

或者我们可以专注于免疫逃逸的研究。吉姆·艾利森与本庶佑采用了这样一种观点，即所有癌症在某个阶段都必须找到抵抗免疫系统的方法。只要揭开癌症的伪装，你就有了一种似乎不依赖于免疫系统的治疗方法。20世纪90年代，研究人员朱达·福尔克曼提出了切断癌症血供的理念。还有像埃米莉·怀特黑德的例子那样，通过基因工程来创建攻击她体内白血病的T细胞。

但首先，我们要了解癌细胞在其生长环境下的生理机能，就像我们要了解其他每个细胞的生活方式一样：它所驻留的器官，它周围的支持细胞，它发出的信号，以及它的依赖性与脆弱性。

然而谜团之外还有谜团。基因工程T细胞对白血病与淋巴瘤非常有效，但是对卵巢癌与乳腺癌则无能为力。这是为什么？在山姆病例中使用的免疫疗法消除了其皮肤肿瘤，但是无法治愈他肺内的肿瘤。这是为什么？正如我自己的一位博士后研究人员所发现的那样，我们通过饮食控制胰岛素消耗的方法减缓了小鼠子宫内膜癌与胰腺癌的进展，但却加速了某些白血病的进展。这是为什么？我们对于未知的理解还十分有限。

END

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科学的历程

“科学的历程”由田松等联合主编，通过科学史、技术史来传播科学文化、技术文化与人文精神。