第十七章沉思的细胞：多能的神经元

学术 2024-10-27 17:29 湖南

标题：

治疗难治性抑郁症电刺激细胞回路正在努力成为一种新型药物

数十年来，神经元在细胞生物学舞台上独领风骚，以至于将胶质细胞隐藏在其光芒背后。但当你追求科学洞见或进行发明创造时，最好是将所有的细胞都纳入视野，不要仅仅关注那些摇曳生姿的细胞。胶质细胞已经从阴影中走了出来。就像它的一种亚型一样，胶质细胞像鞘一样把自身包裹起来，覆盖整个神经生物学领域。它不再是名人的助手，而是该学科的新星。

2017年春季，我被自己所经历过的最严重的抑郁波浪所淹没。我特意用了“波浪”这个词：抑郁终于在我身上暴发之前，已经缓慢潜行了数月，我感觉自己好像淹没在无法摆脱或穿越的悲伤潮水中。从表面上看，我的生活似乎一切尽在掌控，但在内心深处，我却感到悲痛万分。有些日子，起床，甚至只是去门外取报纸，似乎都变得极其困难。那些简单的快乐时光，例如孩子画的趣味鲨鱼，或者一碗美味的蘑菇汤，似乎都被锁进了箱子，而钥匙被丢进了海洋深处。

为什么呢？我说不上来。或许其中部分原因是，一年前父亲去世令我难以释怀。在他去世后，我又狂热地投入工作，没有给自己留出哀悼的时间与空间。还有部分原因是要面对不可避免的衰老。我还有几年就五十岁了，前方仿佛深不见底的深渊。我的膝盖在跑步时疼得咯吱作响。腹股沟疝不知从哪儿冒了出来。我曾经能够背诵的诗歌在哪里？我现在只能在脑海中寻找那些消失的词语（“当我死去的时候，我听到一只苍蝇在嗡嗡作响/我房间里的寂静/就像”……嗯……像……像什么？）。我逐渐变得支离破碎。我正式步入了中年。开始松弛的不是我的皮肤，而是我的大脑。我听到一只苍蝇在嗡嗡作响。

事情变得越来越糟。我选择用忽视来应对它，直到它完全达到巅峰。我就像寓言中锅里的那只青蛙，在水沸腾之前，都没有察觉到温度在逐渐上升。我开始服用抗抑郁药（这有些帮助，但效果一般），并开始看精神科医生（这有很大帮助）。然而，这场突如其来的抑郁症及其顽固的特性让我感到困惑。我所能感受到的只是作家威廉·斯泰伦在《看得见的黑暗》中描述的“沉闷无趣”。

我给洛克菲勒大学的保罗·格林加德教授打了个电话。我几年前在缅因州的一次静修会上认识了格林加德，我们互相认出对方是同行的科学家，然后在海风吹拂的白色鹅卵石沙滩上走了一英里，谈论着细胞与生物化学，从那时起我们成了亲密的朋友。他的年龄要比我大得多，我们见面时他已经89岁了，但他的心态似乎永远年轻。我们经常在纽约共进午餐，或在约克大道以及大学校园里悠闲地散步。我们的谈话范围很广，涵盖神经科学、细胞生物学、大学八卦、政治、友谊、现代艺术博物馆的最新展览，以及癌症研究的最新发现。保罗对一切都感兴趣。

20世纪60年代与70年代，格林加德的实验让他以一种新颖的方式来思考神经元通信。研究突触的神经生物学家通常将神经元之间的通信描述为一种快速过程。电脉冲到达神经元的末端（轴突末梢）时，引发化学神经递质释放到一个专门的空间（突触）。这些化学物质依次打开下一个神经元的通道，然后离子涌入，重新启动脉冲。这就是“电”脑，一个由电线与回路组成的盒子（神经递质作为一种化学信号进入两根电线之间）。

然而，格林加德认为其中存在着另一种不同类型的神经传递。神经元发出的化学信号还会在神经元内产生一系列“慢速”信号。神经元信号从一个细胞传递至另一个细胞，在受体细胞中引发深刻的生化与代谢变化。如今一种复杂的化学变化级联在受体神经元中被触发：新陈代谢、基因表达以及分泌到突触中的化学递质的性质与浓度均发生了变化。而这些“慢速”变化反过来又改变了神经之间脉冲的电传导。在数十年的时间里，这种慢速级联被认为是次要的（另一位研究人员在谈到格林加德的工作时说：“哦，他最终会改变主意的。”

但是在神经元细胞中产生的生化改变，也就是“格林加德级联”，现在已知分布于整个大脑，它不仅改变了神经元功能，还决定了其许多后续特性。

因此，我们可以将大脑的病变分为影响“快速”信号（神经元细胞的快速电传导）的、影响“慢速”信号（神经细胞中发生变化的生化级联）的，以及介于两者之间的类型。

抑郁症？当我告诉格林加德我正在经历的悲伤迷茫时，他邀请我与他共进午餐。那是2017年的深秋。我们在大学食堂吃饭，他吃得很慢、很细致，仿佛餐叉上的每块食物都是生物标本，而他在将其送入口之前均要进行检查，然后我们在洛克菲勒大学的校园里散步。他的伯恩山犬阿尔法在我们身边流着口水，步履蹒跚。

他说：“抑郁症是一种慢性脑病。”

这让我想起了卡尔·桑德堡的诗：“雾气悄然而至/仿佛小猫的脚步。/它就坐在那里/俯瞰着港口与城市/它默默地蹲守/然后继续前行。”我的大脑似乎始终被雾气笼罩，仿佛某种生物缓慢无声地降临，并且它还不肯离去。

作家安德鲁·所罗门曾将抑郁症描述为“爱的缺陷”。但从医学角度来看，它是神经递质及其信号调节的问题，即化学层面的缺陷。

“哪些化学物质？什么信号？”我问保罗。

我知道神经递质5—羟色胺与此有关。

保罗给我讲了抑郁症“脑化学”理论起源的故事。1951年秋季，斯坦顿岛海景医院的医生们用一种新药异丙烟肼治疗结核病患者，他们观察到这些患者的情绪与行为突然发生了变化。病房通常阴郁、寂静，患者奄奄一息、昏睡不醒。但“上周，男男女女的脸上都洋溢着幸福的笑容”，一位记者写道。患者的活力重现，食欲恢复。许多患者曾因病重卧床数月之久，如今早餐要吃五个鸡蛋。当《生活》杂志派摄影师去医院调查时，患者不再麻木地躺在床上。他们在打牌，或在走廊里轻快地穿行。

研究人员后来发现，异丙烟肼有一种副作用是增加了大脑中5—羟色胺的水平。而认为抑郁症是源自神经突触中神经递质5—羟色胺不足的观点深深地影响了精神病学界。由于突触中没有足够的5—羟色胺，因此对该化学物质做出反应的电路得不到充分刺激。这种对情绪调节神经元的刺激不足导致了抑郁症。

如果上面提到的这种观点就是抑郁症的全部原因，那么增加大脑中的5—羟色胺应该可以解决危机。20世纪70年代，瑞典哥德堡大学的生物化学家阿尔维德·卡尔松，与瑞典制药公司阿斯特拉合作开发了一种名为齐美利定的药物，它可以提高大脑中这种神经递质的水平。这些早期药物为研发更具选择性的化学物质铺平了道路，而此类增加大脑中5—羟色胺水平的物质被称作选择性5—羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），其中就包括百忧解与帕罗西汀。事实上，一些抑郁症患者在接受这些SSRI治疗后，确实经历了病情的显著缓解。在伊丽莎白·沃策尔出版于1994年的畅销回忆录《百忧解国度》中，作者描述了一段改变命运的经历。在她开始接受抗抑郁药治疗之前，她一直在“自杀幻想”中反复游荡。然而，就在开始服用百忧解的几周后，她的生活发生了变化。“我有天早上醒来时真的想活下去……仿佛抑郁的阴霾从我身上升腾而起，就像旧金山的雾霭在白天渐渐散去。是百忧解起了作用吗？毫无疑问。”

但是患者对SSRI的应答远非普遍积极。SSRI的实验与临床结果显示了相互矛盾的数据：在一些针对最严重抑郁症患者的试验中，接受药物治疗的患者相对于接受安慰剂治疗的患者在症状上有了可衡量的改善；而在另一些研究中，治疗效果微乎其微，甚至几乎可以忽略。由于达到效果的时间通常是几周或几个月，因此这并不表明简单地提高5—羟色胺的水平就能重置某些电路的水平，从而治愈抑郁症。我尝试帕罗西汀，然后是百忧解，但我脑海中的阴霾并未散去。有一点是显而易见的：仅仅通过改变情绪调节神经元突触中的5—羟色胺水平不足以治愈疾病。

保罗点头表示同意。格林加德在洛克菲勒大学的实验室刚刚发现了一条由5—羟色胺启动的“慢速”通路，它可能是导致抑郁症的原因。格林加德与其他研究人员发现，5—羟色胺不仅仅是一种“快速”传导信号的神经递质，而抑郁症也不只是一种可以通过增加突触中5—羟色胺来重置的神经元回路障碍。相反，5—羟色胺会在神经元中释放一种“慢速”信号，或者说是某些悄然而至的生化信号，包括改变格林加德实验室已经确定的几种细胞内蛋白质的活性与功能。

保罗认为，这些调节神经元活性的蛋白质对于神经元中调节情绪与情感平衡的慢速信号传导举足轻重。在他之前的工作中，保罗已经证明了其中一种名为DARPP-32的因子，对神经元对被称为多巴胺的另一种递质的应答方式至关重要，这种递质涉及许多其他的神经功能，包括我们的大脑对于奖励与成瘾的应答。

“这不仅仅是5—羟色胺水平的问题。”保罗强调道，同时在空中挥舞着手指。纽约的空气清新且寒冷刺骨，他呼出的气体在其身后留下了一缕飘动的雾气。他说：“这种想法太简单了。更重要的是5—羟色胺对于神经元的影响。它改变了神经元的化学成分与新陈代谢。而且这可能因人而异。”他转过身来面对我：“根据你的情况，可能存在输入或遗传因素，使应答更难以维持或恢复。”

“我们正在寻找能够影响这一慢速通路的新药。”格林加德继续说道。他正在致力于探索一种全新的抑郁症发病机制，从而找到一种治疗这种疾病的新方法。

我们的散步结束了。他没有触碰我，但我觉得他似乎治愈了我内心无法调和的创伤。我挥手告别，看着他回到实验室。阿尔法已经筋疲力尽，但是保罗却充满活力。

抑郁症是爱的缺陷。但更根本的是，或许它也是神经元对神经递质慢速应答的缺陷。格林加德认为，它不仅是一种连接问题，而更像是一种细胞失调。由神经递质触发的信号以某种方式发生障碍，并且在神经元中形成了一种功能失调的状态。这是我们细胞中的缺陷，却演变成了爱的缺陷。

2019年4月，保罗·格林加德因心脏病发作去世，享年93岁。我非常想念他。

2021年11月的一个下午，我在纽约的西奈山医院见到了海伦·梅伯格。当我走向她的办公室时，寒风刺痛了我的脸庞。秋叶像雪花落在我的周围，预示冬季即将来临。梅伯格是一位专注于神经精神疾病的神经学家，她负责运营一家名为“高级回路治疗”的中心。梅伯格是脑深部电刺激技术的先驱之一，她采用手术将微小电极植入大脑特定部位。然后，通过这些电极向可能导致神经精神疾病的异常脑细胞发送微弱电流。梅伯格希望借助电刺激来调节这些大脑区域，以治疗那些对常规方法无效的最顽固的抑郁症。这可以被视为一种细胞疗法，或者更确切地说，是一种针对细胞回路的疗法。

21世纪初，梅伯格摆脱了当时主要采用百忧解与帕罗西汀等药物治疗的潮流，开始使用各种技术来绘制大脑中可能导致抑郁症的细胞回路。当时脑深部电刺激技术已经被用于治疗帕金森病，研究人员注意到它可以改善患者的运动协调能力。但是脑深部电刺激技术尚未用于治疗顽固性抑郁症。通过运用先进的成像技术、神经元细胞回路映射与神经精神测试，梅伯格在大脑中发现了一个被称为布罗德曼25区（BA25）的区域，此处是调节情绪、焦虑、动机、动力、反省甚至睡眠的细胞的可能驻地，而这些症状在抑郁症患者中明显出现。梅伯格发现，BA25在顽固性抑郁症患者中过度活跃。她知道，慢性电刺激可以减弱大脑区域的活动。这听起来可能有点矛盾，但事实并非如此；对神经元回路进行高频慢性电刺激会抑制其活动。梅伯格推断，对BA25细胞进行电刺激可能会缓解慢性严重抑郁症的症状。

布罗德曼25区并不是一个容易接近的地方。如果你将人脑想象成推拳状态的折叠拳击手套，那么BA25就位于掌心深处，也就是中指可能所在的位置（大脑的两侧各有一片区域）。正如一位记者所描述的那样：“在被称为扣带回下区的一对淡粉色的迂曲状神经组织中，每一条扣带回的大小与形状都和新生儿弯曲的手指十分相似，而［布罗德曼］25区则占据了指尖位置。”2003年，梅伯格与多伦多的神经外科医生合作发起了一项试验，他们在患有难治性抑郁症患者的大脑两侧插入电极以刺激BA25。这似乎是一项无法完成的精细任务：就像轻挠新生儿的指尖以逗其发笑。

这项研究涉及6位患者：3位男性与3位女性，年龄介于37岁与48岁之间。“我记得这些患者中的每一个人。”梅伯格告诉我。“第一位是一名有身体残疾的护士。她形容自己完全麻木了”，就像被永久麻醉了一样。“与我在她前后见过的许多患者一样，她用绝望的隐喻来形容自己的疾病。她身陷空洞与虚无。她已经跌入其中。还有些人会提到洞穴，谈论那些将他们推向某个状态的力场。我当时还没有意识到这一点，但倾听这些隐喻绝对至关重要。正是这些隐喻让我能够追踪患者是否做出应答。”

为了将电极准确地定位到BA25区域，与梅伯格合作的神经外科医生安德烈斯·洛萨诺必须在患者头部周围安装一个框架（这个框架就像一个三维全球定位系统，在外科医生将电极植入大脑时跟踪电极的位置）。当梅伯格旋紧立体定向框架的卡箍时，患者面无表情地看着她，既没有表现出恐惧，也没有表现出忧虑。“这位女性即将接受头部钻孔，开始一项完全未经测试的大脑手术，而她所能感受到的只是麻木。除此之外一无所有。那时我才意识到她的状况有多糟糕。”

梅伯格带她来到手术室。“天知道我们当时有多么担忧。我们不知道这种刺激会产生什么效果。”它会使血压下降吗？会启动神经科学家们一无所知的细胞回路吗？会引发一些人们意想不到的精神病吗？外科医生在患者颅骨上钻孔并插入电极。位置看起来没错，梅伯格接通了电流，慢慢提高了频率。

“然后它发生了。”梅伯格说，“当我们刺激到正确的位置时，她（患者）突然说：‘你们做了什么？’”

“你是什么意思？”梅伯格问道。

“我的意思是你们做了什么，然后那种空虚感消失了。”

空虚感消失了。梅伯格关闭了刺激器。

“哦，或许我只是觉得有些奇怪。别在意。”

梅伯格又打开了刺激器。空虚感再次消失。

“描述一下。”梅伯格敦促她。

“我不确定自己能描述出来。就像微笑与大笑之间的区别。”

“这就是为什么你必须倾听隐喻。”梅伯格告诉我。这类似于微笑与大笑之间的区别。她的办公室里有一张图片，画面展示了一条小溪，中间有一处深坑，而水从四面八方涌入。“一位患者给我寄来这张图片来描述她的抑郁症。”另一种虚无，或空洞。绝望且无法逃脱的陷阱。当梅伯格打开刺激器时，这位女性说，她看到自己被从深坑中抬出，坐在水面上的一块岩石上。她可以看到自己以前在洞里的样子，但她如今坐在一块高于洞口的岩石上。“这些图片、这些描述告诉你的远比抑郁症量表上的复选框更多。”在发布其数据之前，梅伯格又用脑深部电刺激技术治疗了5位患者。以下是刺激器启动后发生的情况：“［所有患者都］自发地报告出现急性效应，包括‘突然平静或轻松’、‘空虚消失’、意识提高、兴趣增加、‘连接恢复’与房间突然变亮，包括对电刺激的应答中视觉细节的锐化与颜色感知的增强。”

这些患者带着他们的电极与电池被送回家。6个月后，6人中有4 人继续做出应答，他们的情绪有了显著与客观的改善。梅伯格后来告诉一位采访者：“全部症状都得到缓解。在一些患者中，这种变化可能非常引人注目，而在另一些患者中，它需要时间才能显现出来，甚至可能长达一年或两年。还有一些患者似乎没有［从脑深部电刺激中］获益，其原因目前尚不清楚。”

梅伯格已经治疗了近百位患者。她告诉我：“并非每个人都有应答，我们也不知道为什么。”但是在一些患者身上，效果几乎是立竿见影。一位女性患者，也是一位护士，将她的病情描述为完全丧失了体会情感甚至是感官联系的能力。“她告诉我，当她抱着自己的孩子时，她什么感觉都没有。没有感觉，没有安慰，没有快乐。”当梅伯格启动脑深部电刺激器时，这位患者转过头对她说：“你知道奇怪的是什么吗？我感觉与你建立了联系。”另一位患者记得她发病的确切时刻。“她正在湖边遛狗，感觉所有的颜色都消失了。它们变成了黑色与白色。或者只是灰色。”当梅伯格启动脑深部电刺激器时，患者看起来吃了一惊：“颜色突然冒了出来。”还有一位女性描述她的反应就像换季。虽然现在还不是春季，但她感觉到了春天的气息，“鸢尾花刚刚绽放了”。

梅伯格继续说道：“还有许多我不理解的谜团。你知道抑郁症与心理运动有关，患者通常无法活动。他们卧床不起，浑身变得僵硬。当我们启动脑深部电刺激器时，患者希望重新恢复日常活动，他们想从事的活动包括打扫房间、倒厨房垃圾以及洗碗。有一位患者在身陷抑郁之前，曾经是一个寻求刺激的人。他过去尝试过跳伞。当我们启动脑深部电刺激器时，他说他想重新动起来。”

“你想做什么？”梅伯格问他。

“我想打扫我的车库。”

目前随机、对照、多机构试验等更为严格的研究正在进行，重点关注脑深部电刺激用于治疗难治性抑郁症。值得注意的是，2008年启动的一项关键研究（BROADEN，即布罗德曼25区脑深部神经调节）被叫停了，因为早期数据没有显示出接近梅伯格在其首次研究中所看到的疗效。2013年，大约90名至少进行了6个月脑深部电刺激治疗的患者的数据显示，他们的抑郁症评分并不比接受手术但未“启动”刺激器的对照组更好（更糟糕的是，有些接受植入手术的患者出现了多重并发症。有些人出现感染，有些人头痛难忍，有些人报告抑郁与焦虑加重）。这项试验的发起人，一家名为圣裘德的公司（后来被雅培公司收购）停止了试验。正如一位记者所写的那样：“这次痛苦的经历使［梅伯格］回到了她最初的研究原则：仔细审查选择［脑深部电刺激］潜在候选者的标准；确定改进植入手术的方法以适应经验不足的外科团队；改进植入患者体内装置的调整方法；最重要的是，研究确定脑深部电刺激为何对某些患者可能无效，以及如何在手术前识别这些患者。此外，针对相反的方面的研究也在进行：在进行手术之前，需要确定哪些患者可能会获益，并且哪些患者可能会最快获益。”

梅伯格认为BROADEN研究出现问题的原因有很多。“我们必须找到合适的患者、合适的区域，以及合适的方法来监测应答。我们在这方面仍有许多东西需要学习。”她的一些最严厉的批评者依然未被说服。（一位博主写道：“电子疗法业已出现，药物治疗已经过时。”读者们都能感受到其中的尖酸讽刺。）

但耐人寻味的是，那些在研究被叫停后选择保持脑深部电刺激设备“启动”的患者，在几个月后开始体验到了明显与客观的应答。2017年发表于《柳叶刀·精神病学》上的一篇论文称，当对患者的追踪时间从初步分析时的6个月延长至两年时，31%的缓解率已经接近梅伯格在初步研究中记录的数据。因此，人们重新燃起了对使用脑深部电刺激治疗慢性严重抑郁症的热情。梅伯格说：“我们只是必须以正确的方式进行研究。”这个领域经历了自己的周期性情绪波动：首先是绝望，接着是极度（或许过早）乐观，然后是重新陷入绝望，最终，再次升起谨慎的希望。在我看来，梅伯格于那个11月的下午已经开始感受到换季的预兆。西奈山医学中心外的花园里没有鸢尾花（毕竟现在是11月），但是我知道它们会在来年的2月绽放。

与此同时，脑深部电刺激，我喜欢称之为“细胞回路”疗法，正在被尝试用于治疗各种神经精神与神经系统疾病，包括强迫症与成瘾症等等。关键在于：电刺激细胞回路正在努力成为一种新型药物。有些尝试可能成功，有些尝试可能失败。但即便这些尝试只有一小部分获得成功，它们也会产生一种新型人类（和人格），即植入“脑起搏器”以调节其细胞回路的人。他们可能会随身携带可充电电池周游世界，并且在接受机场安检时说：“我的体内有一块电极穿过自己颅骨的电池，它向我的脑细胞发送脉冲以调节我的情绪。”或许我也将成为他们中的一员。

END

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5NDkxNDg0NQ==&mid=2665326132&idx=1&sn=1afb6ed49584850f977e8be615ec51eb

科学的历程

“科学的历程”由田松等联合主编，通过科学史、技术史来传播科学文化、技术文化与人文精神。