此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。
8月以来，嘉和生物、同润生物、岸迈生物、恩沐生物、维立志博、康诺亚等Biotech相继以NewCo、BD等形式实现出海，交易标的绝大部分均为TCE。其中，同润生物授权默沙东的CD3/CD19双抗，以7亿美元首付款被调侃为“抵一个IPO”。
频繁的“美元攻势”下，TCE再次火了。至于这将是短暂热点，还是长期热潮，业内说法不一。
纽扣资本合伙人朱杰伦和乐普生物副总裁方磊，都是态度乐观的那一派。两人认为，TCE后力绵长，将成为创新药领域的又一研发趋势。
方磊甚至直言：“我认为TCE的奇点已经到来。”成功TCE范式的涌现、抗体工程技术的成熟、临床管理体系的完备、新一代TCE设计方向的露出，是他做出这一判断的基点。
在写意君采访的专家里，乐观派指出，TCE的火热有其必然性，它所代表的范式升级，也会在肿瘤、自免等更多领域大放异彩。那么，Biotech怎么把握这波红利，无论是产品上市，还是卖身MNC？
“新一代TCE方向不会是重复‘卷’CD3的靶点组合，而是引入共刺激信号，以较高的可及性和依从性实现类似CAR-T这样的疗效。”朱杰伦补充说。“聪明”的买家已经看到这一点，新一代TCE方向的交易会越来越多、越来越大。
逐渐扩展的适应症：血液瘤、实体瘤到自免
与近年来备受关注的CAR-T一样，TCE也是通过激活T细胞来达到疾病治疗目的。
不同之处在于，CAR-T是对患者自身的T细胞进行基因工程改造，使其表达能够识别特定抗原的嵌合抗原受体（CAR），后将改造后的T细胞回输患者体内，以直接攻击靶细胞。
而TCE通过抗体工程技术构建，其核心功能在于重塑免疫突触。
“免疫突触是T细胞和靶细胞之间的接触部位，在T细胞识别、杀伤靶细胞的过程中起着重要作用，”方磊解释道，“TCE能够帮助T细胞和靶细胞之间形成人工的免疫突触，进而激活T细胞、杀伤靶细胞。由TCE形成的免疫突触越接近天然免疫突触，其活性和安全性的平衡就越好。”
历史上，第一款TCE药物上市于2009年，由Trion Pharma开发，可同时靶向T细胞表面抗原受体CD3和癌细胞标志物EpCAM，用于治疗EpCAM阳性肿瘤引起的恶性腹水。但因为适应症选取、毒副作用、商业化运作等方面的问题，该药物销售情况不佳，2017年黯然退市。
在方磊看来，让TCE真正在临床概念上得到验证的，是上市于2014年的Blinatumomab。该药由安进开发，同时靶向CD19和CD3，用于治疗急性淋巴细胞白血病，2023年销售额达到8.61亿美元，有望在今年成为“十亿美元大药”。
不过，TCE真正迎来爆发是在2022年前后。一大批针对淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液瘤疾病的TCE上市，像是强生推出的BCMA/CD3双抗，罗氏开发了CD20/CD3双抗。
方磊介绍，这一波涌现的TCE“已经发展到包含抗体Fc段并具有较长半衰期的阶段，在控制CD3抗体的亲和力、寻找肿瘤杀伤性和细胞因子释放之间的平衡方面，也取得了显著进步”，意味着TCE在血液瘤治疗中的范式、对剂量等临床管理相关的认知已经初步建立。
TCE治疗血液瘤的疗效略逊于CAR-T，但在可及性、依从性等方面占有显著优势。未来，TCE在血液瘤治疗中的可能性还有待于进一步开发。一些正在推进的临床试验显示，将CAR-T和TCE以序贯治疗的方式整合到同一方案中，也能够看到不错的ORR。
血液瘤治疗应用臻于成熟的同时，方磊认为，TCE在实体瘤的治疗潜力同样值得期待：“实体瘤的应用方面，TCE分子设计中肿瘤抗原的选择需要tumor selective的表达，肿瘤抗原的特异性越好，在实体瘤上就更容易看到信号。而目前来看，在DLL3、MUC16、STEAP1等上面，都可以看到非常好的临床信号。”
一些临床数据也显示，TCE在实体瘤领域的爆发是大概率事件。
5月，安进开发的DLL3/CD3双抗Tarlatama被FDA加速批准治疗三线小细胞肺癌；另一项安进与Xencor联合开展的临床I期试验中，STEAP1/CD3的TCE双抗在前列腺癌的治疗中也展现出相当潜力。
新大陆在自免。近几年，CAR-T针对SLE等多种疾病展现出革命性的治愈性效果，在临床上首次证明，深度清除B细胞能为许多自身免疫疾病带来治愈或者革命性的疗效。TCE开发者们开始设想，TCE能否重复在血液肿瘤中的成功、实现对B细胞的深度清除，让自免患者从中获益？
方磊就此介绍，理论上这完全行得通，而且由于自免疾病中B细胞的抗原负荷相对较低，病人面临的CRS风险也会更可控。可以说，TCE在自免中会有一个持续的新发展、新机遇、新大陆。
TCE在自免领域的临床验证已在陆续推进：4月，Nature Medicine发表的一篇论文显示，安进的CD3/CD19双抗Blinatumomab在6名难治性类风湿关节炎患者的初步数据中，显示出积极疗效；9月初，NEJM发表两项研究结果：多名难治性自免患者接受强生CD3/BCMA双抗Teclistamab治疗后病情显著缓解。
罗氏、安进、诺华、默沙东等MNC的纷纷下场，也为TCE自免赛道“加码”。文首列出的“扫货”中，绝大多数TCE交易标的亦都主要用于自免适应症疗法的开发。
新一代TCE方向：引入共刺激信号
TCE的核心就是建立人工的免疫突触。天然的免疫突触在T细胞部分包含两个信号：第一信号来自于MHC/抗原肽-TCR（T细胞受体）的结合激活CD3信号通路，而第二信号则由共刺激分子提供。
就作用而论，第一信号CD3启动T细胞活化信号；第二信号就像一个“放大器”，能够放大由CD3启动的激活信号、刺激T细胞完全活化。T细胞的全面活化需要第一信号和第二信号的共同作用。
方磊认为，按照T细胞活化的“第一性原理”，下一代TCE开发的方向之一，将是T细胞在engage层面的迭代，主要体现为T细胞在信号维度的升级。
引入共刺激信号后，理论上，TCE的疗效将会迎来横向、纵向两个维度的拓展。
以免疫参与的程度而论，可以将肿瘤分为三类：热肿瘤、冷肿瘤以及介于二者之间的中度肿瘤（moderate tumor）。就目前的临床情况，PD-1和PD-L1主要针对热肿瘤起效，但“在PD-1/L1药物的后线，以及PD-1/L1疗效微弱的中度肿瘤的治疗方面，CD3 base的TCE展现出了优异的T细胞扩增效率，疗效突出”。
方磊指出，在CD3 base的TCE基础上叠加第二信号，能够帮助实现更全面的T细胞活化、增殖、记忆形成，“不但能够帮助CD3 TCE在已有的适应症上发挥更好的疗效潜能，也有助于将其适用范围扩展到一些更‘冷’的冷肿瘤。”
他提出了一种关于未来的畅想：“是不是就可以实现像CAR-T这样的疗效的同时，又具备TCE在可及性、依从性等方面的优势？”
朱杰伦将引入共刺激信号的TCE，视作下一个交易风口。而现实中，已经有人嗅到技术先机，先行一步。
10月31日，艾伯维与EvolveImmune Therapeutics达成合作，针对多个靶点开发用于癌症的新型多特异性治疗性抗体。据悉，EvolveImmune的EVOLVE平台聚焦于实现强效、选择性、集成的T细胞共刺激，进而增强及维持T细胞的肿瘤杀伤能力。
罗氏、再生元等制药公司也有所动作。例如，罗氏目前正在开展一项I期临床试验，将RG6076与glofitamab联用，用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者。RG6076正是由靶向CD19的蛋白域和靶向T细胞共刺激受体的4-1BB配体融合形成的双抗，通过与CD20/CD3双抗联用，能进一步增强T细胞功能。
第二个TCE技术的迭代方向，则很大可能在抗体前药技术上。
这对应着TCE在肿瘤抗原靶标维度的递增，方磊就此解释道：“通过利用肿瘤微环境中特有的酶或pH值等条件，使药物在肿瘤部位特异性激活，抗体前药技术能够提高TCE的肿瘤特异性，让一些不那么‘干净’的抗原也变成TCE可用的靶标，甚至是像EGFR这么经典、但不那么干净的靶点，也能够被纳入进来。”
所有Biotech都不断在风险和确定性之间求衡。站在科研的角度，方磊觉得，最好的求衡之道就是“在确定性的赛道上，沿着第一性原理的方向，做工程化的进化”。
科学技术的探索从未止步。然而，从发现规律到临床验证，是一个再漫长不过的过程。无论是适应症的扩展，还是T细胞威力的增强，都需要更多临床数据作为支撑。在这之前，我们需要更多耐心。
对于真正在“TCE牌桌”上的Biotech来讲，在科研之外，所面临的课题还更多：如何在追求创新的同时打出属于自己的差异化，如何选取适宜的发展策略、自“融资寒冬”中突围，也至关重要。
毕竟，Biotech很多，但能够成为“同润生物”的，只是极个别者。
11月30日，第十五届中国（泰州）国际医药博览会上，围绕TCE现阶段的特点和未来趋势，方磊和朱杰伦还将展开更多分享，一起聊聊即将开启的TCE“黄金时代”。
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