接二连三，海外药企抢占耳聋基因疗法赛道

文摘 2024-08-21 10:05 江苏

本次以“突破瓶颈打造医健产业新引擎”为主题，设一场主论坛和八场主题论坛，从前沿创新突破、临床应用拓展、工艺技术优化、商业化开发等多个全新视角推动CGT技术开发与应用，成就健康产业未来。

年初再生元（Regeneron）透露，其基因疗法DB-OTO在两名患有严重遗传性耳聋的幼儿身上引发了“戏剧性”的听力改善，在一片曾经贫瘠的土地上引发了人们的兴奋。

再生元并不孤单。礼来旗下子公司Akouos在一项对所有年龄段的儿童（包括新生儿）开放的研究中，测试其AK-OTOF基因疗法。早期结果是积极的，一名11岁的患者从双耳重度耳聋发展为治疗耳朵的轻度至中度听力损失。

与此同时，上海复旦大学和Mass Eye and Ear的研究人员用AAV1-hOTOF疗法治疗了6名3-11岁的遗传性听力损失儿童。据《基因工程与生物技术新闻》报道，五名儿童恢复了双耳听力，能够识别声音并说话，两名儿童能够欣赏音乐。

虽然每种治疗方法都有独特的设计，但都底层逻辑都专注于逆转耳铁蛋白缺陷。耳铁蛋白是一种在耳朵内毛细胞中表达的蛋白质。实验性基因疗法利用刺激耳铁蛋白产生的基因进行功能拷贝，来实现让患者一侧或两侧耳朵听力接近正常。

亚特兰大儿童保健中心的儿童耳鼻喉科医生兼听力损失项目主任Nandini Govil说：“这些治疗方法仍然处于实验阶段，但我认为它们肯定会改变治疗特定基因突变患者的方式。这一过程中，儿童没有直接参与任何临床试验。我认为基因治疗将是改变游戏规则的关键。”

效果积极

Otoferlin负责将声音信息传输到听觉神经，它是一种在内毛细胞突触传递声音信息中起关键作用的蛋白质，由OTOF基因编码。所有遗传性听力损失病例中，1%-8%的基因突变会阻止耳朵产生Otoferlin，即使耳朵的其他部分正常发育。

OTOF基因的致病突变，会引起9号常染色体隐性遗传性耳聋，即听觉神经病的一种类型。患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。我国婴幼儿听觉神经病人群中，因OTOF基因突变致聋的发病率高达41%。

它主要参与耳蜗内毛细胞突触囊泡释放神经递质，从而大脑能感受声音。内毛细胞中耳畸蛋白表达的缺失，会导致声音刺激信号无法正常传递至听觉神经通路而引起耳聋。

“我们认为这是一个机会，如果我们能够开发一种技术，将otoferlin的功能性拷贝传递给细胞，就可能恢复孩子们损失的听力，在我们看来，这几乎是奇迹。”再生元的执行董事兼听觉全球项目负责人Jonathon Whitton对外表示。

迄今为止，治疗otoferlin缺乏症一直是最成功的基因治疗方法之一，Mass Eye and Ear Eaton Peabody实验室的科学家Zheng Yichen指出。“（这些患者）没有任何听力或言语能力，经过治疗后几乎能恢复正常。”

试验中，在治疗几周内孩子们就能够捕捉到一些声音。几个月内，所有接受治疗的患病儿童都显示出正常的听力水平，他们可以听到声音、语音识别，并确定声音来自哪个方向。

在接受再生元DB-OTO治疗六个月后，一名儿童对正常听力范围内的语音有反应。Jonathon Whitton认为“这令人震惊”。

目前正在进行的otoferlin基因治疗试验均在儿科I/II期试验中进行，旨在尽早治疗儿童。但携带这种基因突变的成年人也可以从otoferlin基因治疗中受益。

基因治疗可以使成年人的听力恢复到与儿童相同的水平。但言语能力能恢复到什么程度，仍有待验证。有人怀疑年龄较大的孩子在恢复听力后是否可以说话，以临床试验中一名11岁的孩子为例，该孩子在治疗后获得了一些基本的语言能力，可以说单一词汇。

这表明大脑具有可塑性，也许我们可以进一步突破这一界限，让成年病人可以从中受益。

填补治疗空白

目前，听力损失领域缺乏药物或生物疗法，将基因疗法推向临床试验也需要多年的工作，因为没有先例。

目前，先天性耳聋患者数量全球高达2600万。我国每年新生约3万聋儿，其中60%与遗传因素也就是基因缺陷相关，他们的言语、认知以及智力发育严重受阻。尽管目前已有150多种耳聋基因得到鉴定，但临床上尚无任何治疗药物。

人工耳蜗技术是先天性耳聋患者唯一有效的治疗方法，也是60多年前科学家的一项创举，其替代了人体自身耳蜗的功能，很多聋哑患者因此而改善了日常生活，但是其也有不足的地方。

佩戴人工耳蜗的患者无法和正常人一样体会到音乐旋律的美感。另外，对于他们，一对一的单人讲话效果比较好，多个人讲话或者背景嘈杂中的讲话，其声音的分辨率欠佳，然而在过去我们无法找到感音神经性耳聋其他的治疗方法。

如今，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力的策略之一。基因治疗能够通过递送载体将具有正常功能的基因直接递送到内耳，表达功能正常的蛋白，恢复正常功能，从而在根本上恢复或改善耳聋患者听力。

再生元认为，此项研究的积极信号将打开儿童先天性耳聋的治疗空白。

如上文所示，目前全球有3款AAV双载体在研疗法包括再生元收购Decibel Therapeutics公司时所获得的DB-OTO、礼来收购Akouos公司获得的AK-OTOF和Sensorion的SENS-501，目前也都处于早期临床阶段。

其中，DB-OTO的临床进展更快，先天性听力障碍这一领域三足鼎立的同时，各家都希望自己能够更快速的抢占先机。

国内，鼎新基因和星奥维妥走在前列。鼎新基因是国内率先采用AAV双载体递送技术的基因治疗公司，其与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院合作推进的RRG-003是一款靶向OTOF基因的双AAV内耳基因疗法，采用了基因补偿的方式，通过局部微创给药将RRG-003递送到耳蜗内，补偿缺陷的耳畸蛋白。

在2023年第30届欧洲基因与细胞治疗学会（ESGCT）年会上，RRG-003的IIT研究结果显示,首批接受治疗的患者中有4例患者在治疗后得到了明显的听力改善，已可以日常对话，并且耐受性和安全性良好。

星奥拓维已经搭建了AAV递送系统智能开发平台、跨物种内耳基因治疗实验平台、高通量类器官与再生筛选平台、基因编辑平台和超容量基因递送平台，正开发AAV的双载体、三载体系统。其已经布局了超过5条产品管线，进展最快的是用于治疗OTOF基因突变引起的感音神经性耳聋的AAV基因疗法OTOV-101，其IIT研究已经初步展现出良好的疗效和安全性。

虽然目前国内外针对耳聋的基因疗法才刚刚迈入临床，但是已经在该领域积累了不错的科研成果，并且已经开始向临床转化。

从国内外研究与应用的方向，我们大体可以总结出，在耳聋领域的基因疗法未来将围绕载体和基因编辑工具不断进行优化，或通过基因导入、基因修复、毛细胞再生等途径实现治疗，甚至mRNA疗法、细胞疗法也会诞生。先天性耳聋是医学界最大的未满足需求的领域之一，影响着全世界数以万计的儿童，相信未来必将有更多企业投身于此。

参考资料：

https://www.biospace.com/drug-development/gene-therapies-break-through-against-genetic-hearing-loss-in-children

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