医线心声 | 上篇：PCSK9 与冠状动脉斑块——新的机会还是错误的观点？
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2025-02-05 17:21
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冠状动脉疾病 （CAD）每年导致约40万人死亡，是全球第三大死亡原因[1]。事实上，被诊断为CAD的个体面临复发性不良心血管事件 （包括急性冠状动脉综合症[ACS]）的高风险。CAD是一个复杂的过程，冠状动脉内的动脉粥样硬化斑块会破裂、侵蚀、出血、血栓形成或引起管腔狭窄。ACS事件逐渐被认为是两种病理生理学表型的混合物，破裂的纤维帽或具有完整纤维帽的斑块侵蚀均可能导致血栓形成和冠状动脉闭塞[2]。因此，使用成像工具检测和诊断冠状动脉狭窄和动脉粥样硬化负担是已知或疑似CAD患者临床决策的关键。事实上，ACS事件复发的风险部分归因于非罪犯病变中易损或富含脂质的斑块[3]。与仅提供动脉管腔二维轮廓的冠状动脉造影不同，新的有创和无创冠状动脉成像方法可用于检测冠状动脉斑块负荷和冠状动脉管腔尺寸，量化冠状动脉斑块炎症或评估坏死核心[4]。事实上，动脉粥样硬化的自然进程中可能包括复杂的各种不良事件，例如斑块破裂或侵蚀。斑块发展的阶段包括无症状疾病（内膜增厚、内膜黄色瘤和厚帽型心肌梗死瘤）、可能导致斑块形成的不稳定病变（薄帽型动脉粥样硬化和钙化结节），以及随后的稳定性狭窄（纤维钙化斑块）。因此，在优化降脂治疗的同时监测斑块特征对于减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）至关重要[5]。毫无疑问，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在动脉粥样硬化形成中起重要的因果作用，因为它是易损斑块形成的关键因素之一。利用连续定量冠状动脉造影的临床试验已经建立了LDL-C降低程度和减缓疾病进展之间的直接联系。虽然对51项试验的荟萃分析结果表明，高强度他汀类药物是使斑块消退最有效的方法[6]，但不低估前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型 （PCSK9）抑制的影响仍至关重要。为了实现这一点，不仅仅依靠血管造影很重要，因为血管造影有局限性，只能产生动脉腔的二维轮廓，而不能直接观察血管壁（斑块积聚的部位）。许多临床前研究已经明确证实了不依赖LDL受体（LDLR）的PCSK9对动脉粥样硬化形成的影响[7]。在ACS事件的早期阶段给予PCSK9抑制剂存在一个强有力的临床理论依据[8]。因此，本文将探讨PCSK9 抑制对斑块负荷的影响，从临床前研究到利用基于成像的替代终点的介入试验。重点是评估PCSK9抑制剂对特定斑块特征的临床影响，特别是从动脉粥样硬化进展到消退和稳定，考虑到它们与主要不良心血管事件（MACE）风险的关联。动脉粥样硬化斑块的评估包括两种主要的方法：直接（有创）和间接（无创）。侵入性成像方法，包括血管内超声（IVUS），光学相干断层扫描（OCT）和近红外光谱（NIRS）成像，提供了高空间和时间解析度，是临床实践中最常用的方法[9]。血管内成像技术是评估斑块负荷和形态的关键。IVUS主要用于评估斑块负荷，OCT 用于确定血管形态，NIRS用于评估富含脂质的斑块。尽管技术在不断进步，但这些技术的局限性仍未完全解决，单一技术难以全面和详细的评估斑块。最近研究建议采用“混合” 或多模态方法来克服这些局限性，并提供斑块组成的最佳鉴定[10,11]。然而，它们也有风险，例如造影剂引起的肾病和血管并发症。其他侵入性方法可以是IVUS、NIRS、时间分辨荧光光谱成像和荧光寿命成像。非侵入性成像技术，例如冠状动脉 CTA （CCTA），磁共振成像（MRI）和正电子发射计算机断层扫描（PET），可以避免这些风险，但需要更多的时间进行成像处理，不能在侵入性手术中使用[12]。2 侵袭性冠状动脉内手术：IVUS，OCT 和 NIRS
IVUS自90年代以来一直被积极应用于冠状动脉领域[13]。它依赖于超声波并利用下面结构的独特声波阻抗特性调查。IVUS和OCT都能得到正在研究的动脉的横断面图像。与OCT相比，IVUS在血管壁内提供了更大的穿透能力，使得从深层（中层）到最内层（内膜）的综合评估成为可能。根据换能器的类型和电容式微机械超声换能器，基本上有三种类型的 IVUS。其中，压电超声换能器，进一步分为单元与旋转元件（机械 IVUS）或电子与固定的“相控阵”元件，使用最广泛[14]。虽然结构更简单的第二种类型更加适合临床，但第一种允许非常高清晰度的图像采集。IVUS能详细评估斑块的复杂性和成分[9]，主要用于估计斑块负荷，定义为总动脉面积中动脉粥样硬化体积（PAV）的百分比。IVUS还可通过后向散射射频（RF）信号的处理，即虚拟组织学（VH）技术，获得有关斑块组成的信息。这有助于鉴别钙、纤维组分和脂质或脂质核心内的动脉粥样硬化斑块[14]。通过鉴别斑块成分，IVUS间接检测到薄帽状纤维肉瘤（FCT），如果厚度小于60 μm，有破裂 （易损）的风险[15]。尽管IVUS的分辨率为100 μm，但当它鉴别出没有内皮层将其与管腔分离的脂质核时，可能≤100 μm，大约≤60 μm。总之，IVUS可精确评估动脉粥样硬化斑块的总体积，但它没有清晰可视化个体成分的分辨率，因此无法测量斑块负荷以外的全面表型角色塑造所需的精确度。采用多模态成像方法可能是解决这些局限性的可行选择[16,17]。OCT是研究临床动脉粥样硬化斑块的第二种最广泛使用的方法。与 IVUS 一样，OCT提供了一系列冠状动脉和斑块的横断面图像，但采样频率要高得多。OCT依赖于光波的折射，使得OCT能获得高达10~20μm 的高分辨率图像[13]。然而，与IVUS不同的是，OCT降低了冠状动脉壁内的穿透能力。虽然可以识别健康冠状动脉节段中血管的各种组成层（外膜，中膜和内膜），但在内膜增厚的情况下识别所有层次变得罕见[18]。然而，高分辨率的OCT能清楚地识别动脉粥样硬化斑块内的钙结构和脂质元素。它还准确地测量纤维帽厚度，允许直接和精确的FCT识别。此外，OCT的高空间分辨率和每个研究部分的切片数量允许随时间推移识别特定的斑块和重新评估[19]。高空间分辨率和每个研究部分切片的数量允许OCT随时间推移识别和重新评估特定的斑块。这种能力通过监测个体斑块特征，包括表型和帽厚度，促进斑块消退研究[20]。NIRS是专门为评估斑块的脂质核心而开发的方法[21]，该系统包括近红外激光和对受影响的冠状动脉段进行IVUS的光学导管。它使用分析算法对图像进行再处理，以计算每个分析点处脂质核存在的概率[21]。该系统生成一个脂质核心斑块概率的空间图，并量化脂质核心斑块的数量作为脂质核心负荷指数 （LCBI）。4 mm的LCBI已被确定为一个参数，可用于鉴别易损斑块并预测患者未来的心血管事件[22]。综上所述，IVUS、OCT和NIRS可从不同和互补的角度评价斑块。IVUS评估斑块体积，OCT评估纤维帽的最小厚度，NIRS 确定脂质核心的范围（maxLCBI）。3 非侵入性冠状动脉成像：CCTA，MRI，PET
在非侵入性成像技术中，CCTA 因其能提供具有高空间分辨率的冠状动脉的详细解剖信息而引起了相当大关注[23]。新一代CCTA使用低剂量辐射 （3~5 mSv）方案，可准确检测冠状动脉狭窄程度，并在单次心跳内表征斑块[24]。CCTA是测量狭窄，特别是非圆形狭窄的最小管腔直径和最小管腔面积的优秀诊断工具。对于斑块形态，CCTA可描述冠状动脉病变为钙化、非钙化或混合。阿加斯顿评分可量化钙斑块负荷[25]，并作为心血管事件的有力预测因子，这在患者风险分层指南中得到推荐。钙化评分值> 400单位表示存在重度冠状动脉钙化和斑块负荷升高。CCTA检测到的其他斑块特征，例如阳性重塑、餐巾环征、斑点状钙化和低斑块衰减，与不良心血管事件的风险增加有关[26]。尽管这种非侵入性技术的分辨率较低，但不同的研究显示CCTA衍生的和IVUS衍生的斑块负荷之间存在合理的相关性，虽然潜在的成像伪影可能导致斑块组分的错误分类[27]。CCTA相对于IVUS的优势在于其无创性和能显示多支冠状动脉。CCTA在现实世界中的局限性之一是在未建立专业知识的低容量中心进行的低阳性预测值，这在日常实践中最为广泛[28]。未来的深度学习重建技术有望减少这方面的局限性[29,30]。此外，显著的冠状动脉钙化[31]、心律失常、肥胖、肾小球滤过率低或在检查期间不能合作可能影响正确评估CAD的能力[26]。心脏MRI提供了一个非侵入性检查的选择，且不暴露于电离辐射。在专家中心，心脏MRI可评估冠状动脉壁厚度、狭窄和斑块特征[32]。MRI扫描可评估狭窄段、斑块损伤和急性血栓，而不会出现CCTA期间高密度钙造成的伪影。黑血序列用于评估管腔和血管壁，检测壁增厚作为阳性重塑的标志。暗血T1加权成像确定斑块出血和腔内血栓的标志为高信号，表明高铁血红蛋白在出血事件发生12~72 小时后形成[24]。磁共振增强T1加权成像以钆为基础的造影剂靶向与血管生成相关的斑块内信息和细胞外扩张。动态和晚期信号增强与动脉粥样硬化的严重程度之间存在相关性。非对比 MRI显示冠状动脉斑块的信号强度较高，这与不稳定斑块的可能性较高有关。这种强度可以在T1加权反演恢复图像上进行量化。稳定型CAD主要表现为斑块内出血而不是脂质，这与近红外光谱的结果一致。MRI有助于治疗指导监测，但其不常规用于冠状动脉评估，因为需要更高的专业技术知识和增加执行时间。心脏MRI分辨率可接受较大的血管，但不适合评估较小的血管。此外，幽闭恐惧症限制了患者进行MRI检查。PET是一种混合型非侵入性成像方式，能直接进行冠状动脉成像，并利用放射配体检测钙化和斑块损伤。然而，用于评估斑块特征的PET的空间分辨率受到传统使用的PET配体的限制（如富氧脱氧葡萄糖的心肌摄取）。选择性放射性示踪剂，例如18F-氟脱氧葡萄糖 （用于信息） ，18F-氟化钠 （19F-NaF，用于微钙化）和 18F- 氟米硝唑（用于缺氧）提供了特定斑块组分的潜在鉴定[33]。大多数用于定量动脉粥样硬化评估的PET研究使用18F-NaF放射性示踪剂，以组织学作为参考标准验证其作为钙化和疾病活动的标志物。18F-NaF摄取与疾病进展和冠状动脉钙 （CAC）评分变化密切相关，使其有助于监测冠状动脉粥样硬化斑块中的信息调节，并确定可能受益于强化药物治疗的患者。虽然PET被认为适合评估冠状动脉斑块信息[34]，但其常规使用尚不清楚，主要作为一种研究工具。4 动脉粥样硬化形成的 PCSK9: 来自临床前模型的证据
Giunzioni等[35]提供了初步证据，研究了PCSK9对动脉粥样硬化病变发展的影响，结果显示与血液胆固醇变化无关，表明局部产生的PCSK9通过促进斑块单核细胞浸润和巨噬细胞通过胆固醇非依赖性机制以LDLR依赖性方式影响病变组成。作者仅从巨噬细胞中产生了表达人PCSK9的嵌合小鼠，从而得出这一结论。这些小鼠是通过将人PCSK9转基因小鼠的骨髓移植到apoE-/-和LDLR-/-小鼠 （易发生动脉粥样硬化的模型）中创建。尽管在高脂饮食8周后，脂质水平或病变大小（在主动脉窦）没有变化，但病变组成分析显示病变内促炎性单核细胞LDLR依赖性增加。具体而言，与对照受体相比，人PCSK9转基因小鼠骨髓apoE-/-受体小鼠中的动脉粥样硬化病变含有炎性Ly6Chi阳性细胞的显著增加32% ，而当 LDLR-/- 小鼠是受体时，这种效应丧失[35]。炎症、PCSK9和动脉粥样硬化之间关系的另一个方面与氧化低密度脂蛋白（oxLDL）有关。脆性颈动脉斑块的树突状细胞在 oxLDL作用下诱导PCSK9的表达。在前馈回路中，PCSK9刺激树突状细胞成熟、促炎细胞因子产生和T细胞增殖[36]。Denis等[37]进一步探讨了PCSK9在动脉粥样硬化形成中的作用，他们发现在喂食富含胆固醇、糖和脂肪的西方饮食小鼠中，与表达 PCSK9无效或正常水平的小鼠相比，过度表达PCSK9的小鼠在主动脉弓中表现出明显的胆固醇积累。值得注意的是，当在apoE-/-小鼠中过表达 PCSK9时，也观察到斑块大小的积累，但是在LDLR-/-小鼠中没有。这表明 PCSK9主要通过LDLR发挥其对动脉粥样硬化的作用。Tavori等[38]得出了类似结论，表明人类PCSK9在动脉壁中积累，并直接影响动脉粥样硬化病变的大小和组成，不管血浆脂质和脂蛋白的变化如何。然而，这些效应取决于LDLR的存在。通过喂食西方饮食的小鼠，Kühnast等[39]发现，阿利西尤单抗（alirocumab）剂量依赖性地减少动脉粥样硬化病变的大小和严重程度。本研究认为病变巨噬细胞区和病变坏死核心区（包括胆固醇裂隙）为促炎因子，而纤维帽和胶原区的平滑肌细胞为强化因子。此外，粘附在内皮上的单核细胞数量和主动脉根部区域的T细胞数量减少。这一证据后来在接受AT04A疫苗抗PCSK9的同一小鼠模型中得到证实。与对照组相比，AT04A治疗除降低血浆总胆固醇外，还减少了动脉粥样硬化病变面积和主动脉炎症，导致更多的无病变主动脉节段。根据美国心脏协会的指导方针，AT04A处理的小鼠更严重的病变（IV-V 型）减少。包括胆固醇裂隙和损伤巨噬细胞在内的坏死核心区域在治疗小鼠中减少77% ，而斑块稳定性指数没有变化[40]。关于PSCK9与动脉粥样硬化形成之间的关系[7]，Ferri等[41]证明PCSK9通过调节平滑肌细胞的细胞分化、增殖和迁移能力在动脉壁中起促动脉粥样硬化作用。为了得出这一结论，他们在PCSK9-/-和野生型小鼠的右总颈动脉周围放置了一个塑料袖带。形态计量学分析表明，后一基因型表现出较少的新内膜形成，在中膜面积或重塑能力方面没有变化。进一步研究PCSK9在新生内膜增生中的作用显示，与从野生型小鼠分离的那些相比，从PCSK9-/-小鼠分离的主动脉平滑肌细胞具有较低的增殖指数和降低的迁移能力。还发现PCSK9通过TLR4/NF-κB 途径促进内皮细胞中组织因子的表达，从而加重 ApoE-/- 小鼠的颈动脉狭窄[42]。血流动力学剪切应力是导致斑块形成的另一因素，它在动脉粥样硬化形成中起关键作用。稳定的层流剪切应力（范围从10 ~ 20达因/cm2）被认为是动脉保护性的，因为它支持内皮细胞存活、抑制凝血、防止白细胞渗出并抑制平滑肌细胞增殖。相反，低剪应力（1~5达因/cm2）或干扰剪应力导致内皮细胞功能障碍。Ding等[43]观察到，与胸主动脉和髂动脉相比，低剪切应力（3~6达因/cm2）上调了主动脉弓分支点和主动脉-髂分叉区域中PCSK9的表达，这些区域相对保护动脉粥样硬化的发展。此外，同一作者发现PCSK9-/-小鼠在内皮细胞中表现出粘附分子的表达降低[44]。最后，PCSK9对血小板活化的影响不容忽视。在这一领域中最突出的是 Camera等[45]的研究，该研究表明PCSK9的缺失降低了小鼠动脉血栓和血小板功能的形成和稳定性。另一项研究显示，PCSK9以CD36依赖性方式直接增强激动剂诱导的血小板聚集，致密颗粒ATP释放，整合素αIIbβ3活化，α颗粒释放P-选择素，扩散和凝块回缩[46]。
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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