一次失眠,比你想象中更可怕(5千字长文深度解析)

健康   2024-10-16 07:59   北京  

科学发现表明,睡眠对健康可能比之前想象的更重要。从体重增加到抑郁症,甚至对老年阿尔茨海默病的影响等等。


我们将会对睡眠研究最新的科学进展做一个系列性介绍。由于篇幅较长,我们将它分成几部分。今天主要介绍“睡眠和阿尔茨海默”


国际睡眠医学学会将睡眠分为五个阶段:

由醒觉进入睡眠状态,依下列次序进行:醒觉状态、第一睡眠期、第二睡眠期、第三睡眠期、第四睡眠期、第三睡眠期、第二睡眠期、快速动眼期、第二睡眠期、第三睡眠期、第四睡眠期、第三睡眠期、第二睡眠期、快速动眼期。

人类睡眠受生物节律影响,同时每次睡眠又有自身的睡眠周期和睡眠阶段。睡眠周期分两个时段:非快速眼动睡眠期(NREM)和快速眼动睡眠期(REM)。NREM与REM交替出现,交替一次称为一个睡眠周期,两种阶段循环往复,每夜通常有 4~5个睡眠周期,每个周期90~110分钟。随着睡眠周期的继续,REM睡眠所占比例逐渐增加。

在快速动眼睡眠(REM)阶段,虽然身体处于麻痹状态,但大脑在某些方面却像是清醒状态。这个睡眠阶段眼球快速移动,身体肌肉放松。大脑的神经元的活动呈现快速、低电压去同步化的脑电波(一般以α脑电波为主)。目前认为控制REM睡眠的电化学活动的大脑组织是脑干,通过释放大量的神经递质乙酰胆碱,同时伴随着单胺类神经递质(包括组胺、血清素和去甲肾上腺素)的消失。

多数在醒来后能够回忆的清晰的梦境都是在REM睡眠发生的。REM睡眠对一个人的创造力有帮助。在这个阶段将各种碎片元素整合成有用的结果。REM睡眠增进创造力的机制是:允许大脑新皮层的结构在层级之间重新组织,使得从海马体发送来的信息可以根据先前的语义叙述或者经验重新得到解释。


睡眠和阿尔茨海默病

华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员针对这个主题做了一系列研究。一组研究人员发现强有力的证据,表明睡眠周期的中断可能是阿尔茨海默病的早期临床症状,该研究于2018年1月29日发表于期刊《JAMA Neurology》。而近期另外一组研究人员发现,睡眠剥夺增加了阿尔茨海默氏症关键蛋白tau的水平。

并且,在对小鼠进行的后续研究中,研究小组发现失眠加速了大脑中tau毒性团块的扩散,而这是脑损伤的先兆,也是痴呆症发展的决定性步骤。该篇研究结果于2019年1月24日在线发表于《科学》杂志(《科学》是美国科学促进会出版的一份学术期刊,为全世界最权威的学术期刊之一)。


阿尔茨海默病人的睡眠周期是紊乱的,晚上失眠,白天嗜睡,半夜起夜等等。而睡眠/觉醒周期的紊乱,可能也增加了患上这种疾病的风险。

圣路易斯华盛顿大学医学院的一项研究表明,这种昼夜节律中断也发生在记忆力完好但脑部扫描显示阿尔茨海默症早期表现的人身上。这些发现可能有助于医生更早地识别出患有阿尔茨海默症风险的人。这一点很重要,因为阿尔茨海默症的损害可以在临床症状出现前15到20年就已经扎根于大脑中。

“这并不是说研究中的人是睡眠不足的,”该研究的第一作者,神经学助理教授、医学博士Erik S. Musiek说。“但他们的睡眠往往是片段式的。晚上睡八个小时和白天一个小时一个小时的小睡是不同的。”

“在这项新的研究中,我们发现患有临床症状前阿尔茨海默病的人昼夜节律活动模式更加分散,白天有更多的睡眠时间,夜间有更多的活动时间,”该研究的资深作者,神经学助理教授、医学博士Yo-EL Ju说。 

研究人员追踪了189名平均年龄为66岁的认知功能正常的老年人的昼夜节律。这些人中一部分进行了正电子发射断层扫描(PET),以判断大脑中是否有阿尔茨海默症相关的淀粉样斑块沉积。另一部分人采取脑脊液检测阿尔茨海默氏症相关的淀粉样蛋白含量。而还有一部分人同时进行了扫描和脊髓液检查。

在上述参与者中,其中139人没有证据显示存在有淀粉样蛋白为特征的阿尔茨海默症临床前表现。他们大多数人有正常的睡眠/觉醒周期,尽管有些人的昼夜节律紊乱,而这通常与高龄、睡眠呼吸暂停或其他原因有关。

但在其他50名受试者中,他们的脑部扫描异常或脑脊液异常,同时他们的体内生物钟(如他们晚上休息时间以及白天活动时间的多少)也经历了严重的紊乱。即使研究人员在进行了睡眠呼吸暂停、年龄和其他因素统计学意义上的控制后,睡眠/觉醒周期的紊乱现象仍然具有统计意义。

通过跟踪白天和夜晚的活动,研究人员可以分辨出被研究对象24小时内的休息和活动规律。从而判断受试者的大脑中是否有淀粉样蛋白积聚的证据。虽然睡眠/觉醒周期紊乱和阿尔茨海默早期表现之间,目前仍然还是先有鸡或先有蛋的问题,但是“至少,这些昼夜节律的中断可能成为临床前疾病的生物标志物,”医学博士Yo-EL Ju说。

由于该疾病在临床上可检测到症状出现之前的10至20年,就已经开始了淀粉样蛋白积累,因此任何早期的具有诊断意义的生物标志物的发现都是意义重大的,都可以帮助医生在发生过多的不可逆的神经退行性损伤之前治疗该疾病。

再说说另外一个发表于《科学》杂志上的研究成果。


华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员进行的另一项新研究中,揭示了睡眠剥夺促使有毒的阿尔茨海默病tau蛋白在整个大脑中传播的进一步证据。该研究支持一个假设,睡眠中断在神经退行性疾病的进展中起着重要作用。

提到这次研究又不得不介绍一下该研究团队之前的研究发现。


这次研究人员将注意力转向另一种主要的毒性蛋白,这种蛋白同样与阿尔茨海默病的病理学有关,称之为Tau蛋白。除了淀粉样蛋白团块外,tau蛋白也被认为具有破坏性,经常被假设为阿尔茨海默氏症引起的脑损伤的重要因素。而这些异常的tau蛋白可以聚集在一起形成团块,称为神经纤维缠结,通常会在神经退行性疾病中被发现,造成附近组织的损伤并预示着认知能力下降。

在睡眠模式中断的受试者中发现了更高水平的tau蛋白。他们发现,慢波睡眠(非快速动眼睡眠的三、四阶段,以Delta波为主)较少的老年人会具有更高水平的脑蛋白质tau,而巩固记忆和唤醒记忆都需要深度睡眠。“有趣的是,我们在认知正常或非常轻微的认知受损的人群中看到减少的慢波睡眠和更多的tau蛋白,这意味着减少的慢波睡眠可能是正常认知功能和受损认知之间的过渡的标志。“该研究的第一作者、医学博士、华盛顿大学睡眠医学中心神经病学助理教授兼主任Brendan Lucey说。“测量人们的睡眠可能是一种有效的非侵入性的方法,可以在人们开始出现记忆和思维问题之前筛查阿尔茨海默病。”

该研究成果于2019年1月9日发表于《医学转化科学》杂志(Science Translational Medicine)。

在出现记忆丧失和其他行为异常的特征性症状之前的二十年,β淀粉样蛋白开始聚集,大脑中逐渐出现淀粉样斑块。随后出现tau蛋白的缠结,再往后是关键脑区的萎缩。这个时候,人们才会开始表现出明显的认知衰退迹象。

“关键在于和认知障碍相关的不是与tau蛋白有关的睡眠总量,而是慢波睡眠,它反映了睡眠质量,”Lucey说。“tau蛋白增加的人实际上晚上睡得更多,白天睡得更多,但他们的睡眠质量并不高。”

我不希望睡眠监测取代脑部扫描或脑脊液分析来识别阿尔茨海默病的早期症状,但它可以作为有效补充,”Lucey说。“随着时间推移,这可以很容易实施,如果有人的睡眠习惯开始改变,这可能是一个重要标志提示医生应该仔细研究他们大脑中可能发生的变化。”


不过,从上面的研究中尚不清楚睡眠中断是在这些病理性大脑变化(Tau蛋白沉积)之前还是之后。随后来自同一团队的一项新研究提供了更有力的证据表明,睡眠中断确实会直接导致tau蛋白水平上升并更快地通过大脑传播。

这些研究结果于2019的1月24日在线发表于在《科学》杂志上,研究表明单独一次的睡眠不足有助于疾病的发展,并表示良好的睡眠习惯有助于保持大脑健康。
 

这项新研究同时进行了小鼠和人体实验,实验清楚地表明,由于睡眠剥夺,tau蛋白水平上升。在人体测试中显示,单个不眠之夜可以使得脑脊液中tau蛋白的水平增加了约50%。在经历大量睡眠剥夺的小鼠模型中也观察到这些结果。

在正常的思考和行动中,tau经常在清醒的时间释放,然后在睡眠期间这种释放减少,从而可以清除tau。睡眠剥夺会中断这个循环,使得tau积聚并使蛋白质更有可能开始累积成有害的缠结。


研究人员同时还研究了睡眠剥夺是否加速了毒性tau蛋白神经纤维缠结的扩散。tau缠结倾向于出现在对记忆重要的大脑部分——海马和内嗅皮质,然后扩散到其他大脑区域。随着tau缠结的增多和更多脑区受到影响,人们越来越难以清晰地思考。实验人员将两组小鼠的大脑海马中接种了神经纤维缠结,其中一组允许按照正常模式睡眠,而另一组则每天长时间保持清醒。四周后,与休息良好的动物相比,遭受睡眠剥夺的小鼠显示出更显著的神经纤维缠结的扩散和更大的tau蛋白缠结。这些增加的神经纤维缠结也在类似于患有阿尔茨海默病的人类受试者的相关脑区域中发现。

“这项研究的有趣之处在于,它表明睡眠等生活习惯可能会影响相关疾病在大脑中传播的速度,”这项新研究的资深作者、医学博士David Holtzman说。“我们已经知道,睡眠问题与阿尔茨海默氏症通过不同的毒性蛋白(如淀粉样蛋白β)产生关联,但最新的这项研究表明,睡眠中断导致了破坏性蛋白质tau迅速增加并随着时间的推移而快速扩散。”

虽然最新的研究结果给予了强有力的支撑,但对于如何解释结论仍存在一些局限性。例如,目前尚不清楚这些tau蛋白的峰值实际上有多久。睡个好觉可以清除前一天睡眠不好增加的淀粉样蛋白吗?睡眠的这些改变在阿尔茨海默氏症长期发展中有重要作用吗?越来越多的争论在于,tau蛋白和淀粉样蛋白是否是了解阿尔茨海默氏症真正的治病根源。

Holtzman对于他研究的局限性持开放态度,同时他表示如果结果可以让人们更多地关注睡眠周期,那么这无疑将是有益的。他说:“我们的大脑需要时间从当天的压力中恢复过来。” “我们还不知道随着年龄的增长获得充足的睡眠是否可以预防老年痴呆症。但良好的睡眠无疑是对身体有益的,而且大量数据表明如果疾病已经开始,它甚至可能有助于延迟或减缓疾病的进程。”

研究人员还发现,睡眠中断会增加突触核蛋白的释放,这是帕金森病的一个标志。患有帕金森氏症的人就像患有阿尔茨海默氏症的人一样,经常会有睡眠问题。

最后我们再梳理一下之前的研究结果,让大家对这些复杂的科学研究有更加清晰的思路和理解:

  • 2018年的研究主要集中在生物钟(睡眠/觉醒周期)的紊乱和阿尔兹海默症极早期(临床症状前期)的淀粉样蛋白沉积之间的高相关性,这可能成为阿尔兹海默症早期诊断的生物标志物。

  • 2019的研究发现主要的关注点是慢波睡眠和阿尔茨海默氏症的大脑中毒性蛋白tau之间的相关性,两者成明显的负相关,也就是说慢波睡眠减少的受试者脑内发现了更多的tau蛋白沉积。之后的研究再次提供了强有力的证据表明,一次的睡眠剥夺就可以显著提高tau的水平,同时还会增加毒性tau纤维缠结的扩散。另外的相关发现就是,睡眠问题同样和帕金森病有密切关联。


最后,正如科学家所倡导的,所有的这些有关睡眠的科学研究,如果能让人们更加关注睡眠,提高睡眠质量,无疑是有积极意义的。就如我们一直以来倡导的,关注阿尔茨海默,关注脑健康,关注更好的生活质量。

参考链接(滑动浏览):

Musiek, ES, Bhimasani M, Zangrilli MA, Morris JC Holtzman DM, Ju, YE. Circadian rest-activity pattern changes in aging and preclinical Alzheimer disease. JAMA Neurology, Jan. 29, 2018. Doi:10.1001/jamaneurol.2017.4719

Lucey BP, McCullough A, Landsness EC, Toedebusch CD, McLeland JS, Zaza AM, Fagan AM, McCue L, Xiong C, Morris JC, Benzinger TLS, Holtzman DM. Reduced non-rapid eye movement sleep is associated with tau pathology in early Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine. Jan. 9, 2018. DOI: 10.1126/scitranslmed.aau6550

Holth JK, Fritschi SK, Wang C, Pedersen NP, Cirrito JR, Mahan TE, Finn MB, Manis M, Geerling JC, Fuller PM, Lucey BP, Holtzman DM. The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans. Science. Jan. 24, 2019. DOI: 10.1126/science.aav2546


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