AME临床研究评论|PD-1在肿瘤细胞上的表达:肿瘤治疗的新靶点

学术   健康   2024-10-18 17:38   北京  
医学评论英文版原文:Tone M, Iwahori K. PD-1 expression on tumor cells: a new target for cancer therapy. Transl Lung Cancer Res 2024;13(1):186-189. doi: 10.21037/tlcr-23-683

被点评研究:Rotolo R, Leuci V, Donini C, et al. Novel Lymphocyte-Independent Antitumor Activity by PD-1 Blocking Antibody against PD-1+ Chemoresistant Lung Cancer Cells. Clin Cancer Res 2023;29:621-34.


PD-1在肿瘤细胞上的表达:肿瘤治疗的新靶点

Mari Tone1,2, Kota Iwahori1,2

1Department of Respiratory Medicine and Clinical Immunology, Graduate School of Medicine, Osaka University, Osaka, Japan; 2Department of Clinical Research in Tumor Immunology, Graduate School of Medicine, Osaka University, Osaka, Japan

翻译:魏琪舒;审校:虞桂平

关键词:抗程序性死亡受体配体-1抗体(抗PD-1抗体);肿瘤干细胞特性;非小细胞肺癌(NSCLC);化疗耐药性
在这篇社论中,我们主要基于Rotolo等人的研究结果[1],探讨了程序性死亡受体-1(PD-1)在肿瘤细胞上的表达作为治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者新靶点的潜力。我们着重讨论了将肿瘤细胞上的PD-1表达作为抗PD-1抗体和细胞毒性药物联合化疗的生物标志物,以及PD-1靶向癌症治疗的未来展望(图1)。

图1 示意图概述如图所示
表达PD-1的化学耐药NSCLC细胞具有干细胞特征。NSCLC细胞上的PD-1表达可能被用作抗PD-1治疗与细胞毒性药物联合治疗的预测生物标志物。抗PD-1抗体通过靶向肿瘤干细胞上的PD-1抑制癌症干细胞性,对NSCLC具有新颖的淋巴细胞独立的抗肿瘤疗效。此图使用BioRender.com创建。NSCLC,非小细胞肺癌;PD-1,程序性死亡受体-1。

抗PD-1单抗是NSCLC患者最常用的免疫检查点抑制剂之一,可用于多种治疗,包括单药治疗、与细胞毒药物联合治疗[2]、新辅助治疗[3]和放化疗后治疗[4]。虽然抗PD-1单抗的抗肿瘤作用最常见的机制是增加肿瘤微环境中T细胞的活性[5-7],但最近报道了在黑色素瘤中具有一种淋巴细胞非依赖的功能[8-10]。Kleffel等人报道人类黑色素瘤肿瘤组织中常含有表达PD-1的肿瘤细胞亚群。此外,抗PD-1抗体通过mTOR途径抑制小鼠模型中的淋巴细胞非依赖性肿瘤生长[8]。Sanlorenzo等人证明BRAF和MEK抑制剂可增加PD-1阳性黑色素瘤细胞的数量,提示其与抗PD-1抗体可能存在非淋巴细胞依赖的协同作用的潜力[9]。在这篇社论的重点研究中,Rotolo等人报道了抗PD-1抗体在人和小鼠NSCLC细胞系中的新的淋巴细胞非依赖性抗肿瘤作用[1]。在NSCLC细胞系中,PD-1的基线表达水平较低;在使用顺铂后,PD-1的基线表达水平升高。在特定的无血清培养基中培养的NSCLC细胞系,形成的具有干细胞特性NSCLC细胞球中的PD-1表达增强,表现出类似于干细胞的特征。抗PD-1抗体在体内外均表现出淋巴细胞非依赖性的抗肿瘤作用,其与顺铂联用具有协同抗肿瘤作用。一个问题是涉及的PD-1下游信号在T细胞和肿瘤细胞之间的差异。抗PD-1抗体可以阻断PD-1阳性肿瘤细胞的生长,但不能阻断表达PD-1的T细胞的生长。比较T细胞和肿瘤细胞中PD-1的下游信号通路,将有助于阐明抗PD-1治疗的合理性。

Rotolo等人的研究重点是PD-1在NSCLC细胞中的表达,而非程序性死亡受体配体1(PD-L1)。PD-L1目前被用作预测NSCLC患者抗PD-1抗体治疗疗效的生物标志物[11-12],而在临床上,尚未报道PD-1表达为抗PD-1治疗结局的预测生物标志物。对于没有驱动突变的NSCLC患者而言,一个关键问题是目前缺乏有效的生物标志物用于抗PD-1抗体和细胞毒性药物的联合治疗。PD-L1表达不被用作抗PD-1抗体联合治疗的生物标志物。Rotolo等人的研究结果表明,PD-1阳性的NSCLC细胞对细胞毒性化疗具有耐药性。高表达PD-1的NSCLC患者在使用细胞毒药物治疗后复发时,使用抗PD-1可能更有效。Rotolo等人的研究表明,抗PD-1抗体与顺铂同时联合在体内对NSCLC具有协同的淋巴细胞非依赖性作用。抗PD-1抗体与细胞毒性药物联合应用的协同作用可归因于细胞毒性药物诱导的免疫原性细胞死亡[13]。另一方面,Rotolo等人进行的淋巴细胞非依赖实验的结果提供了一个新的观点,即抗PD-1可通过靶向PD-1阳性NSCLC细胞为细胞毒性药物提供额外疗效。因此,NSCLC细胞上PD-1的表达具有作为细胞毒性药物抗PD-1治疗疗效的预测生物标志物的潜力(图1)。尽管Rotolo等人的研究主要集中在细胞系中PD-1 mRNA的检测,但要将PD-1作为一种新的生物标志物,还需要通过人类肿瘤组织的免疫组织化学染色(IHC)来进一步研究PD-1的表达。此外,蛋白质分析平台如数字空间表达谱(DSP)也可以深入了解肿瘤微环境中PD-1/PD-L1信号通路。

Rotolo等人的研究表明,PD-1阳性的NSCLC细胞具有干细胞样特征,表明其对化疗具有耐药性(图1)。肿瘤细胞的干细胞特性是一个需要克服的重要问题,因为人们已经明确,根治恶性肿瘤需要靶向破坏肿瘤干细胞(CSC)[14-15]。CSC是各种癌症类型中的一小部分肿瘤细胞,具有内在的自我更新和致瘤特性,从而导致化疗耐药性[14]。CSC通过信号通路(包括Notch、WNT、Hedgehog和Hippo)[14]具有这些特性。虽然目前在临床上尚无针对包括肺癌在内的所有癌症类型的靶向CSC药物,但之前的研究报道了针对在NSCLC中CSC药物的开发[14,16-19]。例如,参与Notch信号通路的delta样配体3和4的抑制性抗体已被开发为靶向CSC新型药物,并正在用于NSCLC和小细胞肺癌(SCLC)患者[16-17]的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。napabucasin的抗肿瘤疗效也通过靶向STAT3抑制CSC来证明,STAT3是NSCLC中维持致癌特性的关键介质[18]。根据ClinicalTrials.gov的数据,关于napabucasin治疗NSCLC、结直肠癌和胃癌疗效的Ⅲ期临床试验目前正在进行,但在常规细胞毒性化疗中加入napabucasin并没有提高未经治疗的转移性胰腺腺癌患者的治疗效果[20]。除了开发靶向CSC的药物外,抗PD-1抗体也被认为可以破坏CSC与免疫细胞之间的相互作用。CSC与免疫细胞之间的各种相互作用阻止了免疫细胞对CSC的侦查[14]。因此,在肿瘤干细胞靶向治疗中,抗PD-1抗体不仅可以靶向肿瘤干细胞,还可以干扰与免疫细胞的相互作用,从而阻止CSC的免疫逃逸。

Rotolo等人的研究表明,尤其是在顺铂给药之前,PD-1在NSCLC细胞系中的表达有限。然而,一项先前的研究报道,人黑色素瘤细胞中常常包含高表达PD-1的癌细胞亚群,而无需事先使用细胞毒性药物[8]。此外,在PD-1表达的黑色素瘤中,抗PD-1抗体抑制淋巴细胞非依赖性肿瘤生长,而与是否使用细胞毒性药物无关。还需要对代表各种肿瘤类型的大量人类样本中肿瘤细胞的PD-1表达进行分析。下一个问题涉及肿瘤细胞中PD-1和PD-L1的共同表达对肿瘤微环境的影响。肿瘤细胞内PD-1与PD-L1的相互作用可能影响抗PD-1治疗的效果。对于抗PD-1治疗后的过度增殖性疾病,需要评估肿瘤细胞中PD-1的表达对这些疾病发病机制的影响。将肿瘤细胞PD-1表达作为治疗靶点在不同癌症类型中的治疗有待进一步研究。

综上所述,Rotolo等人报道了PD-1在化疗耐药的NSCLC细胞中表达增加,以及抗PD-1抗体通过抑制肿瘤干细胞特性而产生的新的淋巴细胞非依赖的抗NSCLC作用。未来还需进一步的研究增加肿瘤患者抗PD-1治疗的可能性。

参考文献

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  1. Rotolo R, Leuci V, Donini C, et al. Novel Lymphocyte-Independent Antitumor Activity by PD-1 Blocking Antibody against PD-1+ Chemoresistant Lung Cancer Cells. Clin Cancer Res 2023;29:621-34. [Crossref] [PubMed]

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(本译文仅供学术交流,实际内容请以英文原文为准)


译者:琪舒




 

魏琪舒,共青团员,就读于徐州医科大学,毕业于河南大学民生学院。拥有英语四六级证书,《肺结节那些事》编委;熟练应用统计分析工具SPSS等软件,具有较强的互联网检索能力、计算机操作能力,能简单应用Photoshop等应用,具有处理简单的图文及表格;具有较为扎实的外科临床基础理论和外科基本操作。


审校者:虞桂平



 

虞桂平,江阴市人民医院胸心外科副主任,主任医师,医学博士,硕士生导师,美国胸心外科国际会员,江苏省医学会胸外科分会青年委员,无锡市医学会心脏外科分会副主委,无锡市医学会胸外科学分会秘书,无锡市医学会胸外科分会创伤学组组长,中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员,无锡市欧美同学会医药与卫生分会副会长,江苏省第四、五期“333工程”第三层次培养对象(第五期考核优秀),江苏省卫生厅第一批卫生拔尖人才,长三角县域医院胸外科联盟秘书长;J Thorac Dis、Chinese J Cancer Res《中国医药导报》《中华实验外科杂志》《中国胸心血管外科临床杂志》等杂志审稿专家。2010年9月至上海肺科医院进修,2012年9月江苏省卫生厅公派至日本国立癌症中心研修学习,2014年公派至美国梅奥医学中心及麻省总院学习。主持省市级课题多项,发表SCI论文二十余篇,发表中文核心期刊多篇,申请专利多项,荣获江苏省引进新技术二等奖两项,无锡市科技进步三等奖一项,江阴市科技进步奖二等奖和三等奖各一项;荣获无锡市优秀医师,江阴市十大最美志愿者,江阴市十大杰出青年等多项荣誉。




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