双肺多发细支气管腺瘤/纤毛黏液结节性乳头状肿瘤伴肿瘤芽生及潜在鳞状细胞癌恶性转化：病例报告和文献综述 |《肺癌病例报告》连载

学术 2024-10-23 17:10 北京

编者按：近年来，肺癌的诊疗取得了重大进步，以靶向治疗和免疫检查点抑制剂为代表的新型治疗方法和诊疗策略日新月异。给患者带来获益的同时，也对临床医生提出了更高的要求。

虽然临床研究和循证指南为决策提供了坚实的基础，但真实世界的临床实践往往呈现出更为复杂甚至相悖的情况。临床特殊病例分享和讨论弥合了理论知识和实际应用之间的差距。

基于此，AME出版社挑选了近年来发表的肺癌诊疗领域有挑战的临床病例汇编成书——Case Reports in Lung Cancer（中文译名《肺癌病例报告》）。这些病例既包括肺癌脑膜转移的药物治疗、罕见突变如EGFR-RAD51的药物治疗以及罕见合并症如肿瘤相关脑降解的处理；也包括基于ctDNA监测的新型药物治疗策略，以及药物治疗带来的罕见并发症，如靶向治疗后肺栓塞的处理等。这些病例或在临床中罕见，很难设计针对性临床研究，或是新型治疗的最早期临床经验报道。

为了更好地与国内医生进行分享，我们特邀请国内优秀医学工作者将此书翻译为中文，并在微信平台进行连载，今天分享的是“双肺多发细支气管腺瘤/纤毛黏液结节性乳头状肿瘤伴肿瘤芽生及潜在鳞状细胞癌恶性转化：病例报告和文献综述”。

双肺多发细支气管腺瘤/纤毛黏液结节性乳头状肿瘤伴肿瘤芽生及潜在鳞状细胞癌恶性转化：病例报告和文献综述

Jiaen Sun^1,2, Weidi Zhao^1,2, Chong Zhang^1,2, Enkuo Zheng¹, Xu Jiang¹, Li Wang³, Takuo Hayashi⁴, Eiichi Sasaki^5,6, Mitsuhiro Tachibana⁷, Guofang Zhao¹

¹Department of Thoracic Surgery, Ningbo No. 2 Hospital, Ningbo, China;²Health Science Center, Ningbo University, Ningbo, China;³Department of Pathology, Ningbo Clinical Pathology Diagnosis Center, Ningbo, China;⁴Department of Human Pathology, Graduate School of Medicine, Juntendo University, Tokyo, Japan;⁵Department of Pathology and Molecular Diagnostics, Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan;⁶Clinical Research Center, National Hospital Organization Nagoya Medical Center, Nagoya, Japan;⁷Department of Diagnostic Pathology, Shimada General Medical Center, Shizuoka, Japan

译者：甘向峰；审校者：陈晓桑

背景：细支气管腺瘤（BA）/纤毛黏液结节状乳头状肿瘤（CMPT）是一种罕见的肺部肿瘤，由纤毛细胞、黏液细胞和基底细胞组成。近年来，一些病例报告了驱动基因突变或恶性转化的现象。然而，BA/CMPT的性质仍然存在争议。在此，我们报告了一例双侧肺多发性BA，伴有肿瘤芽生和鳞状化生。

病例描述：一例55岁男性患者，7年前体检时发现双侧肺下叶多发小结节。在过去的3年定期随访中，部分结节略有增大。由于结节多为实性，患者接受了视频辅助胸腔镜左下肺肺段切除术。术后病理诊断为BA。通过二代测序（NGS）检测，所有病变中均未发现主要驱动基因的融合和突变。术后37个月随访未见复发或转移。值得注意的是，所有五个切除的病变均为BA/CMPT，其中一个病变伴有鳞状化生和肿瘤芽生。

结论：我们的报告发现，伴有鳞状化生和肿瘤芽生的BA/CMPT具有转化为肺鳞状细胞癌的潜力，扩展了其与恶性转化的联系。吸烟可能是风险因素之一。我们还发现，BA/CMPT可以是多发性病变而非孤立病变。

关键词：细支气管腺瘤（BA）；纤毛黏液结节状乳头状肿瘤（CMPT）；肿瘤芽生；恶性转化；病例报告

本文重点

主要发现

我们的病例首次表明，BA/CMPT可以超过3个病灶，并且可能涉及双侧肺的多个病灶。鳞状化生和肿瘤芽生的非典型性强烈支持其恶性转化的能力。

什么是已知的？什么是新发现的？

绝大多数BA/CMPT病例是孤立且惰性的。已经检测到相关的基因突变，如EGFR、KRAS和BRAF，并报告了典型的病理特征。

我们新的发现是，BA/CMPT可以涉及多个（>3个）病灶，并有可能在双侧肺中形成更多病灶；我们的肿瘤芽生发现也强烈支持其恶性转化的能力。

这意味着什么？现在应该改变什么？

我们认为BA/CMPT具有恶性转化的潜力。术中病理报告的准确性是确定手术方法的关键，我们需要病理学家加强对此的认识。

引言

纤毛黏液结节状乳头状肿瘤（CMPT）是一种罕见的周围型肺肿瘤，首次由Ishikawa在2002年报告并命名^[1]。2018年，Chang等人^[2]对其进行了更详细的描述，并提出了支气管腺瘤（BA）的诊断术语。该肿瘤已被纳入最新的世界卫生组织胸部肿瘤分类（第5版）^[3]。其组织学特征是具有连续基底细胞的双层支气管样增生。随着病例报告的不断补充，这种肿瘤的生物学特性逐渐被认识。在已发表的文献中，BA/CMPT大多孤立生长。此外，BA/CMPT的恶性转化潜力一直存在争议。在此，我们报告了一例极为罕见的BA病例，表现为双侧肺多发性病变，并具有向鳞状细胞癌转化的潜在恶性特征，以提高对该疾病的认识并回顾相关文献。本文遵循CARE报告清单（可在https://tlcr.amegroups.com/article/view/10.21037/tlcr-23-374/rc查看）。

病例报告

一名55岁有30年吸烟史的中国男性因7年前体检发现双下肺多个小结节而入住宁波第二医院。过去三年的定期复查显示结节无明显变化。手术前两周，高分辨率胸部计算机断层扫描（HRCT）显示最大的结节（图1A，1B）位于左肺下叶外基底段，直径约10毫米，边缘不规则，边缘有小毛刺，伴有空泡征。双下肺有多个小结节，直径约3-7毫米，边界清晰，大多数为实性成分（图1C-1E和图2）；有些为磨玻璃成分（图2A），有些有小空腔（图2C）。入院时，患者无咳嗽、咳痰、呼吸困难或其他不适症状。无癌症家族史。体格检查未见明显异常。感染、炎症和肿瘤标志物的血清水平均在正常范围内，只有糖类抗原72-4（CA 72-4）测得为16.37 U/mL（参考值小于10.0 U/mL）。正电子发射断层扫描计算机断层扫描（PET-CT）未见氟脱氧葡萄糖（FDG）摄取，头部磁共振成像（MRI）增强扫描无异常。

图1 展示了左下叶S9段的10 mm × 7 mm不规则结节（箭头），边缘有小脊和空泡（A：冠状面，B：横断面）。在剩余的肺段中，有三个胸膜下的实性结节（C-E，箭头），直径约为5~7 mm。HRCT，高分辨率胸部计算机断层扫描。

图2 展示了右下肺周围多个小结节（箭头），直径约为4~6 mm，具有磨玻璃样不透明度（A），实性（B），有小腔（C），以及靠近胸膜（D）。HRCT，高分辨率胸部计算机断层扫描。

根据影像学表现，高度怀疑肺癌。完成相关检查后，患者接受了视频辅助胸腔镜下左肺S9+10段切除术和S6楔形切除术。大体病理检查发现，S9+10有四个病变，最大的结节直径约10毫米，质地中等，切面呈鱼肉样；S6有一个病变，直径约6毫米，质地柔软，切面呈灰白色。冰冻病理结果显示S9+10病变的支气管上皮呈乳头状增生，其中三个病变富含黏液细胞，类似有不典型表现的单层细胞结构（图3），另一个病变显示双层细胞结构的支气管上皮增生。S6病变显示有双层细胞结构、可见黏液细胞和局灶不典型上皮细胞的的支气管上皮增。初步诊断为黏液性腺癌；因此，我们进行了系统性淋巴结清扫。患者术后3天恢复良好出院。

苏木精和伊红染色的石蜡切片显示S9+10结节中黏液细胞增生，某些区域发现纤毛结构，支气管上皮显示双层细胞结构（图3A）。S6病变区域的黏膜显示腺样增生，具有双层细胞结构（图3B），其中腔面细胞由黏液细胞和纤毛细胞组成（图3C）。基底细胞呈珠状排列；基底细胞的某些区域发生鳞状化生；在病灶区域观察到鳞状上皮的不规则排列，核增多，核膜不规则，核质比增加（图3D）。鳞状化生与纤毛柱状上皮之间有连续和过渡（图3E）。免疫组化分析显示，基底细胞对p40（图3G）和CK5/6（图3H）呈阳性，但基底细胞对p53呈不同程度的阳性（图3I）。腔面细胞对TTF-1呈阳性（图4A）。此外，在S6观察到肿瘤芽生（图3F），表达p40（图4B）和CK5/6。正常鳞状化生细胞出现异型（图4C）。最终诊断为近端型支气管腺瘤伴基底细胞鳞状化生，重度上皮异型增生和肿瘤芽生。未在任何一组淋巴结中发现肿瘤组织转移。所有肿瘤组织的二代测序（NGS）（包括ALK、ROS-1、RET、EGFR-18/19/20/21、K-RAS-2、N-RAS-3、BRAF-15、PIK3CA-9/20和HER2/neu-20）显示所有基因的目标区域或突变热点均无基因融合或突变。患者每6个月进行一次胸部CT扫描。截至37个月的随访，未见复发或转移，右下肺多个结节无明显变化。

图3 H&E和IHC染色结果。左下肺S9+10结节的冷冻切片。(A) 支气管上皮呈乳头状增生，富含黏液细胞并具有单层样结构（黄色箭头）（H&E, 200×）。(B) 左下肺S6结节的冷冻切片，支气管上皮由基底细胞和腔面细胞组成的双层结构，基底细胞呈连续的串珠状排列（黄色箭头）（H&E, 400×）。(C) 腔面细胞显示丰富的黏液细胞（黑色箭头）和纤毛细胞（白色箭头）（H&E, 400×）。(D) 结节显示鳞状上皮的严重和异常增生（H&E, 400×）。(E) 支气管内可见鳞状上皮和纤毛柱状上皮的连续性和过渡（黄色箭头）（H&E, 10×）。(F) 在结节边缘发现肿瘤芽生，细胞呈芽状排列，向肺泡间质突起，伴有核增大和核膜不规则（H&E, 400×）。(G,H) 基底细胞对CK5/6和p40表现出强阳性（IHC, 100×）。(I) 基底细胞对p53呈现不同程度的阳性（IHC, 10×）。H&E，苏木精-伊红染色；IHC，免疫组织化学染色。

图4 H&E和IHC染色结果。(A) 支气管双层上皮细胞均显示TTF-1阳性（IHC, 100×）。(B) 具有严重异型增生和肿瘤芽生的鳞状上皮显示p40阳性（IHC, 100×）。(C) 异型鳞状化生上皮排列不规则，核增大，核浆比增加（黄色箭头）（H&E, 10×）。TTF-1，甲状腺转录因子-1；H&E，苏木精-伊红染色；IHC，免疫组织化学染色。

伦理声明

本研究中进行的所有程序均符合机构和国家研究委员会的伦理标准，以及2013年修订的《赫尔辛基宣言》。患者已书面同意发表此病例报告及附带图像。书面同意书的副本可供本杂志编辑部审查。

讨论

BA/CMPT的发病隐匿，患者通常没有明显的临床症状，主要是在体检或其他疾病的诊断和治疗过程中被发现。通过将我们的病例与40项研究中的94例患者进行比较，我们总结了BA/CMPT的一些临床特征（表1）。

其中44例（46.3%）为男性，51例（53.7%）为女性。排除未知信息后，中位年龄为68岁（范围19~84岁）。几乎所有患者都在50岁以上，只有三例患者在40岁以下，最年轻的是19岁^[9]。39例患者有吸烟史，但尚未证实BA/CMPT与吸烟之间的关联^[24]。

计算机断层扫描（CT）显示几乎所有病变都是周围型的，主要表现为不规则结节，可以是实性的、部分实性的或磨玻璃阴影。一些病变伴有分叶、中央空洞或胸膜凹陷。也有罕见的病例表现为双侧肺间质炎症而无实性肿块^[35]。肿瘤直径从4 mm到65 mm不等，大多数小于15 mm。绝大多数是孤立生长的，少数可以涉及多个肺段^[24,27,36]。CT影像通常对诊断帮助不大，仅凭影像学表现很容易被误诊为恶性肿瘤。23例患者在术前进行了3~144个月的影像学随访，其中一半显示肿瘤生长，生长速率从0.29 mm/y到5.33 mm/y不等，中位生长速率为1.61 mm/y。除了肿瘤大小的变化外，还有新出现的磨玻璃影（GGO）^[5,30]、中央空洞^[5,31,41]或磨玻璃结节转变为实性结节^[31]的病例。

在我们的病例中，右肺的一些结节显示出与左肺BA相符的影像学特征，如不规则边界、小空腔和实性成分，特别是图2C中的结节。结合肿瘤的生长特性，我们怀疑右肺的多个结节也是BA，这可能是双侧肺多发BA的首例。考虑到肿瘤的惰性生长，我们没有对右下肺的多个结节进行手术切除。我们将继续监测右肺结节的变化，并验证这一推测。由于术前影像学随访的病例数量较少，BA/CMPT的生长特性和影像学变化需要进一步探索。

在病理学上，连续的基底细胞层、黏液细胞和纤毛层是诊断的关键。免疫组化染色p40或p63可以突出显示连续的基底细胞层^[42]。在我们收集的文献报告中，有43例描述了术中病理结果，其中8例被诊断为BA/CMPT，包括我们的患者在内共有15例被诊断为腺癌，9例被诊断为其他恶性病变，10例被诊断为良性病变，1例无法识别。此外，由于病变范围较大或基础疾病严重，三例^[27,35,40]通过针刺活检诊断而未进行手术。BA/CMPT可以表现出类似癌症的病理特征，这使得术中病理学对BA/CMPT的诊断具有挑战性^[15]，主要是因为BA的一些形态学特征在冷冻切片中难以识别。一方面，由于冷冻的影响，一些细胞的细微结构（如纤毛）在切片中难以显示，需要注意的是，一些不典型/远端类型没有典型的纤毛。另一方面，有时基底细胞被压扁，或者某个切片没有切到基底细胞，这导致在显微镜下仅能看到单层细胞结构而误诊。经典/近端类型具有显著的黏液特征，通常需要与浸润性黏液腺癌（IMA）区分^[2]。一项研究发现，通过阐明黏蛋白核心表达谱，BA和IMA在黏蛋白表达模式上存在差异^[43]。HNF4a也是一个有价值的标志物，用于区分BA和IMA：对BA呈阴性，对IMA呈阳性^[44]。此外，混合鳞状细胞和乳头状腺瘤是一种罕见的良性肿瘤，其形态和细胞组成与BA/CMPT相似，可以通过病变部位^[42]或AKT1突变的存在与否来区分^[45]。最近，Teng等人^[46]报告了5例伴有鳞状化生的BA。有趣的是，这些病例都没有黏液细胞，片状梭形-椭圆形细胞伴有鳞状化生更容易被误诊为肺硬化性肺泡细胞瘤（PSP），TTF-1的表达水平是区分它们的关键。

在我们的病例中，S6结节显示出明显的基底层增生，而一些基底细胞发生了鳞状化生，伴有严重的鳞状上皮增生和肿瘤芽生。肿瘤芽生是一种相对较新认识的肿瘤侵袭病理模式，定义为肿瘤侵袭前沿的离散肿瘤细胞簇，每个簇由1~4个肿瘤细胞组成^[47]，这与肿瘤侵袭性高度相关。一些研究表明，它是乳腺癌^[48]、胰腺癌^[49]和直肠癌^[50]等实体瘤患者的重要预后因素。此外，肿瘤芽生也被确认为肺鳞状细胞癌^[51]和肺腺癌^[52]的不良预后指标；然而，尚未建立有效的分级系统用于肺癌的临床诊断。P53免疫组化有助于鳞状细胞癌的诊断，但我们的结果并未提供强有力的证据。由于肿瘤的恶性程度较低，我们加强了术后随访作为主要措施。吸烟似乎是恶性转化的主要风险因素；因此，我们认为临床医生应关注有吸烟史的这组患者。

在遗传学方面，一些常见的肺癌驱动基因突变，如EGFR、KRAS、BRAF、ALK和AKT1突变，已在CMPT/BA中发现，其中BRAF V600E最为常见。这些基因改变表明CMPT是一种肿瘤性疾病而非反应性或化生性病变^[8]；然而，其与恶性肿瘤的关联仍不清楚^[2]。我们检查了多个常见位点，但在所有病变中均未发现融合或突变。

迄今为止，关于CMPT/BA的良性与恶性特征尚未达成共识，但近年来报告的恶性转化病例越来越多，揭示了其特征。Miyai等人^[20]报告了一例CMPT伴有基底肿瘤细胞的恶性转化。Li等人^[36]报告了一例局部区域腺癌化的多发性BA。Zhao等人^[35]报告了一例伴有原位腺癌的CMPT。其他研究人员认为CMPT是黏液腺癌的癌前病变。Lau等人^[9]基于肺腺癌的多阶段发病机制提出CMPT是黏液腺癌的前驱病变。Udo等人^[17]发现两例CMPT伴有弥漫性和强阳性HNF-4α染色，这与黏液腺癌相似。Chen等人^[33]报告了一例由于CMPT某些区域基底细胞不连续或缺失导致的黏液腺癌。Han等人^[32]报告了一例从BA到浸润性黏液腺癌（IMA）的恶性转化，两者具有相同的KRAS突变，并且在连接区基底细胞层中断。我们的病例报告了BA/CMPT向肺鳞状细胞癌恶性转化的潜在能力，这加深了对BA/CMPT性质的理解。由于关于BA/CMPT的报告有限，BA/CMPT与恶性转化之间的潜在关系需要进一步研究。

鉴于BA/CMPT的低恶性度，大多数发生在肺外周，通常认为楔形切除已足够，而不需要过度切除和系统性淋巴结采样。结节的数量和位置也影响手术方式的选择，这也是我们进行S9+10段切除的原因。当无法通过冷冻病理明确诊断BA/CMPT时，仍需进行标准的肺癌手术^[6,8,10]。对于不能耐受手术的患者，据报道可以选择立体定向体部放射治疗（SBRT）^[40]。然而，正如研究所示，这种治疗策略不能仅通过核心针刺活检排除共存的黏液腺癌的可能性。无论采用何种手术方法，迄今为止报告的病例在治疗后均未出现复发或转移（4~120个月）。目前尚无推荐的随访时长，但5年对于完全切除的患者看上去是足够安全的。此外，对于双侧多发结节中一侧已明确诊断为BA的病例，临床医生应意识到双肺多发BA的可能性，并选择适当的治疗方法。

结论

综上所述，我们报告了一例罕见的多个BA/CMPT伴有肿瘤芽生的病例，并可能是首例双肺多发BA/CMPT的病例。同时，发现BA/CMPT具有潜在的恶性转化为鳞状细胞癌的能力。吸烟看上去是主要的风险因素，需要进一步的研究来阐明两者之间的关联。

进一步讨论和考虑的问题

(1) 在许多BA/CMPT病例中发现了突变。发现新的突变位点似乎是一个重要的发现。然而，考虑到疾病本身的风险以及基因检测在治疗中并未显示出帮助，对于BA/CMPT是否通常需要进行额外的遗传检测？

(2) 对于我们的病例，右肺的多个结节能否被认为是BA/CMPT，推荐的随访间隔是多少？

(3) 目前BA/CMPT的治疗选项有哪些，最推荐的是哪一种？

参考文献

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（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准）

译者：甘向峰

甘向峰，中山大学附属第五医院胸外科主治医师。毕业于中山大学中山医学院，中山大学孙逸仙纪念医院。现任广东省临床医学学会食管肿瘤专业委员会青年委员。以第一作者/通讯作者发表SCI论文10篇，胸外科著名期刊ATS收录1篇。

审校者：陈晓桑

陈晓桑，上海市老年医学中心、复旦大学附属中山医院梅陇院区胸外科主治医师，医学博士，毕业于复旦大学上海医学院临床医学专业，致力于肺癌、食管癌等胸外科疾病的临床诊断及综合治疗，参与多项食管癌、肺癌的临床研究，多次在中华医学会全国胸心血管外科年会、OESO、AATS、STS等国际大会发言，以第一作者、共同第一作者发表SCI论文多篇。

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