近年来，精准医学的发展迅速，我国肺癌罕见靶点的诊疗水平逐步提升，包括ALK、MET、RET、BRAF、NTRK、HER2、EGFR等在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化。中青年医师作为中坚力量，渴望在临床诊疗、科研成果转化等方面获得更多关于肺癌罕见靶点的赋能和高质量交流平台。
基于上述背景，中关村精准医学基金会于2022年11月举行了“中国肺癌罕见靶点诊疗精英荟——青云研讲台项目”，又于2023年启动第二期，项目累计覆盖逾3000人，涉及20余个省份。该项目前两期受到了广大中青年医生的欢迎，为进一步推动平台建设，助力中青年医师提升肺癌罕见靶点的诊疗和学术科研能力，“中国肺癌罕见靶点诊疗精英荟—青云研讲台全球观点项目”于2024年5—12月持续开展，增加国内外科研交流，促进科研转化，搭建国内外中青年医生就罕见靶点诊疗的学术和临床问题交流平台；同时鼓励参与该项目的中青年医生积极开展科研文章的投稿。
第八场活动为中外交流会议，于2024年10月26日成功举办，邀请中国医学科学院肿瘤医院段建春教授、广州医科大学附属第一医院梁文华教授、同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授、浙江省肿瘤医院余新民教授担任大会主席并致辞。本期会议聚焦肺癌罕见靶点诊疗新进展，同时也邀请到来自MD Anderson癌症中心全球知名的张建军教授与大家一起进行学术交流，共同探讨肺癌领域最新研究进展。
第一篇章：观全球，共研新知
关注肺癌领域最新前沿进展，共同探索肺癌最新治疗选择，为患者治疗带来获益。第一篇章“观全球，共研新知”由余新民教授、段建春教授、张建军教授担任会议主持。
首先张建军教授分享了“2024国际肺癌研究进展ALK阳性肺癌的药物选择与局部治疗”。张建军教授首先分享了2024年的重磅临床研究，重点介绍了ADRIATIC研究、HARMONi-A研究、HARMONi-2研究、Kras G12C相关的研究进展。而后重点讲解了ALK阳性NSCLC的研究进展。目前多个ALK-TKIs药物获得批准，但耐药谱不一样，如I1171N对于阿来替尼耐药，但是对于布格替尼和塞瑞替尼不耐药。从临床研究看相比于一代TKI，布格替尼、阿来替尼及洛拉替尼治疗患者的PFS均达30个月以上，布格替尼治疗CR率达到24%。目前临床实践中，对于“2+3”治疗模式或者直接使用三代药物还存在争议，单纯从PFS角度来看，洛拉替尼获益更多，但是从OS角度，目前研究数据并未体现出明显优势；从不良反应角度来看，首先是高脂血症、体重增加，在高血脂、高血糖的美国人群中，处理相对困难，另外就是神经毒性，情绪和认知障碍导致用药存疑，且用药时间越长，不良反应的比例也就越高。最后，张教授重点介绍了BRIGHTSTAR研究，该研究旨在探讨ALK阳性NSCLC患者在接受布格替尼后进行局部巩固治疗的安全性和有效性，纳入的绝大部分患者是多发转移患者，但绝大多数最终都能接受局部巩固治疗，8周的诱导治疗后，79%的患者出现完全或部分缓解。此外，5名患者接受了手术治疗， 其中2 名患者达到完全病理缓解，1名患者原发病灶达到完全病理缓解。整体患者人群3年PFS率达到66%，与CROWN研究中洛拉替尼组相比也不遑多让。没有转移灶、完全LCT、外周血ctDNA是阴性的患者获益更大。放疗后出肺炎的情况很少，未出现新的安全信号，整体安全性良好。
随后进入“先见知明，策点未来”的讨论环节，本环节由段建春教授和张建军教授共同主持，辽宁省人民医院杜振广教授、中南大学湘雅二医院肖奎教授、中国科学技术大学附属第一医院章俊强教授与广州市胸科医院邹建军教授共同围绕BRIGHTSTAR研究中布格替尼诱导后序贯局部巩固治疗的优势获益人群及晚期ALK阳性NSCLC一线ALK-TKI的治疗选择展开讨论。BRIGHTSTAR研究纳入的患者是多发转移患者，患者经8周诱导治疗后，研究结果体现了布格替尼强效缩瘤的作用，获得更长的PFS，部分手术患者可以获得治愈的希望。全身治疗加局部治疗，对于患者具有重要意义，目前有多个局部治疗的选择，但是也需要评估患者能否耐受局部治疗。对于一线ALK的选择，既往有高血脂、抑郁等特征的患者，一般优选二代TKI；二代ALK-TKIs药物的不良反应，考虑二代药物间互换。
第二篇章：聚前沿，靶握未来
关注临床研究热点，紧扣临床热点问题，关注患者长期生存获益。本环节由任胜祥教授、梁文华教授主持。
华中科技大学同济医学院附属同济医院张莉教授分享了“ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选”。目前ALK阳性晚期肺癌的ALK-TKIs选择日趋丰富，为临床实践提供了更多思考，为患者带来更长生存及更高生活质量需要基于多维度思考。张莉教授从6个维度介绍ALK阳性晚期肺癌的一线治疗选择。布格替尼获多个临床指南一线首选推荐，Meta分析进一步验证布格替尼是亚裔及脑转移患者的一线优选。首先从PFS与OS的综合决策分析看，多项ALK-TKI药物临床研究中，ALTA-1L研究是唯一允许交叉的研究，布格替尼组4年OS率达到66%，去除交叉因素影响，两组生存曲线分开，HR值为0.54。一项Meta分析显示布格替尼治疗亚裔ALK阳性NSCLC晚期患者，PFS最优位居第一。从缓解深度看，布格替尼完全缓解率高达24%，远高于其他ALK-TKIs；达到高深度缓解（最佳靶病灶缩小75%以上）患者mPFS 44.1个月。从脑转移来看，ALTA-1L研究中，布格替尼治疗颅内转移的患者ORR为克唑替尼的5倍，BIRC评估基线任意脑转移患者疾病进展或死亡风险降低75%。Meta分析显示布格替尼治疗基线任意脑转移患者缩瘤最佳，PFS与洛拉替尼难分伯仲。从安全性角度考虑，对于ALK阳性NSCLC晚期肺癌患者，一线治疗需考虑长期的不良事件潜在影响，神经毒性导致洛拉替尼一线使用存疑。从安全性及生活质量看，布格替尼不良事件主要为实验室血液检查指标升高，大部分患者无症状表现，长期使用可耐受。布格替尼是首个在HRQO上与克唑替尼有显著差异的ALK-TKI。从全程布局看，EML4-ALK V3变体、TP53共突变患者预后较差，对于这两类患者，布格替尼均优于克唑替尼，特别是V3患者，降低疾病进展和死亡风险68%。应对耐药需要考虑后线治疗布局，布格替尼治疗耐药突变71%为ALK突变，后线仍可从其他的ALK-TKI获益。最后无论是一线还是后线治疗，布格替尼适应证均可医保报销。
随后山东大学齐鲁医院刘延国教授带来了“追本溯源，肺癌临床研究主要终点选择及交叉用药的影响分析”主题报告。临床研究终点各有特点，OS和PFS是常用研究终点，但各自有优势和局限性。肺癌靶向治疗临床研究主要终点的选择有三个问题需要考量。第一，OS和PFS孰轻孰重？OS是临床研究的金标准，但是需要更长的随访时间。为加速审批，近年PFS逐渐成为靶向药物主要研究终点。第二，PFS能否转化为OS获益；JO25567研究和NEJ026研究结果显示PFS显著获益未能转化为OS显著获益，可能与药物毒性数据删失、交叉治疗/后线治疗、样本量统计学相关。第三，ALK阳性NSCLC研究终点如何选择和解读。ALK阳性NSCLC晚期患者生存期比较长，PFS为临床研究的替代终点，HR值反应PFS获益程度。在ALK-1L研究中，布格替尼组亚裔人群PFS HR值为0.35，已有研究OS率公布看，布格替尼组整体人群4年OS率达66%。交叉设计更符合临床实际，但是也有局限性，交叉率越高，会降低OS获益概率。ALTA-1L研究，允许克唑替尼进展后进行交叉治疗, 且交叉率高达47%，布格替尼组不仅PFS显著获益，MSM敏感性分析调整交叉用药因素后，则两组生存曲线分开，OS的HR达到0.54，显示出生存获益。
随后进入“先见知明，策点未来”的讨论环节，由梁文华教授主持，上海交通大学医学院附属瑞金医院包志瑶教授、青岛大学附属烟台毓璜顶医院陈剑教授、浙江省台州医院陈美芳教授、四川大学华西医院刘洁薇教授共同就临床研究的终点选择、交叉用药以及罕见靶点的研究探索方向进行主题讨论。OS是临床研究金标准，对于ALK阳性NSCLC临床研究，PFS也是非常好的指标，布格替尼在研究中显示PFS和OS获益。相较于其他ALK-TKIs，对于患者生活质量有改善，提高患者治疗信心，提高治疗依从性。交叉研究对于患者更有利，也更符合伦理，看待临床研究结果需要去除交叉因素进行分析，ALTA-1L研究中去除交叉设计影响因素后，布格替尼降低46%的疾病进展和死亡风险。布格替尼对于亚裔人群获益更多，治疗深度缓解率更高，对于脑部转移的患者、EML4-ALK V3变体、TP53共突变相较于其他ALK-TKI具有更大优势。三代TKI在神经毒性上给患者带来困扰，后续临床研究应考虑患者的生活质量，也需要探索耐药后的治疗选择，实现精准化和个体化用药。
最后，梁文华教授对本次会议进行总结发言，本期会议就ALK阳性NSCLC患者的治疗做了非常深度的解读，对于ALK-TKIs的用药选择也有新的体会，期待不断优化ALK阳性NSCLC的治疗选择，提高患者的生活质量，为患者带来临床获益。
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m.02.2024.11.01.02
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