病例报告：靶向测序改进了同期多发肺癌的诊断 |《肺癌病例报告》连载

学术 2024-10-19 06:02 北京

编者按：近年来，肺癌的诊疗取得了重大进步，以靶向治疗和免疫检查点抑制剂为代表的新型治疗方法和诊疗策略日新月异。给患者带来获益的同时，也对临床医生提出了更高的要求。

虽然临床研究和循证指南为决策提供了坚实的基础，但真实世界的临床实践往往呈现出更为复杂甚至相悖的情况。临床特殊病例分享和讨论弥合了理论知识和实际应用之间的差距。

基于此，AME出版社挑选了近年来发表的肺癌诊疗领域有挑战的临床病例汇编成书——Case Reports in Lung Cancer（中文译名《肺癌病例报告》）。这些病例既包括肺癌脑膜转移的药物治疗、罕见突变如EGFR-RAD51的药物治疗以及罕见合并症如肿瘤相关脑降解的处理；也包括基于ctDNA监测的新型药物治疗策略，以及药物治疗带来的罕见并发症，如靶向治疗后肺栓塞的处理等。这些病例或在临床中罕见，很难设计针对性临床研究，或是新型治疗的最早期临床经验报道。

为了更好地与国内医生进行分享，我们特邀请国内优秀医学工作者将此书翻译为中文，并在微信平台进行连载，今天分享的是“病例报告：靶向测序改进了同期多发肺癌的诊断”。

病例报告：靶向测序改进了同期多发肺癌的诊断

Yufeng Ba¹, Haomiao Li¹, Jianping Zhu¹, Haoran Wang¹, Hongwei Lv¹, Chongqing Guo¹, Rui Sun², Jiawen Zheng², Lin Meng³, Shanshan Shi³

¹Department of Thoracic Surgery, The Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University, Henan Cancer Hospital, Zhengzhou, China;²Department of Molecular Pathology, The Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University, Henan Cancer Hospital, Zhengzhou, China;³Novogene Co., Ltd., Beijing, China

译者：赵紫晨；审校者：张衍

背景：区分卫星结节、多原发性肺癌（MPLC）和肺内转移瘤（IPM）的能力对于预后和治疗至关重要。MPLC/IPM的传统诊断标准包括马蒂尼和梅拉梅德（MM）标准和综合组织学评估（CHA）标准，主要依赖于多个病灶之间的组织学比较。然而，在临床实践中区分它们仍面临许多挑战。

病例描述：我们在此报告了 3 例有 2 个病灶的肺腺癌病例通过对驱动基因进行靶向测序提高了诊断率。根据组织病理学特征，患者 1（P1）被归类为 MPLC，而患者 2 和 3（P2、P3）被归类为卫星结节。然而，靶向测序揭示了病灶的克隆状态，进一步优化改进了诊断。分子检测结果表明，P1 是 IPM，另外两例患者（P2、P3）应被诊断为 MPLC。

结论：同一病例的不同病灶具有不同的驱动基因突变，这表明这两个病灶是由不同的分子事件驱动的。因此，在诊断多原发性肺癌时应使用含有驱动基因的靶向测序。本报告的局限性在于随访时间较短，病例的长期预后需要进一步随访。

关键词：卫星结节；肺内转移瘤（IPM）；多原发性肺癌（MPLC）；靶向测序；

病例报告

本文重点

主要发现

同一病例中的不同病灶具有不同的驱动基因突变，这表明2个病灶是由不同的分子事件驱动的。因此，在诊断同期多原发性肺癌时应使用含有驱动基因的靶向测序。

什么是已知的，什么是新发现的？

MPLC/IPM的传统诊断标准包括Martini和Melamed（MM）标准和综合组织学评估（CHA）标准，主要依赖于多个病灶之间的组织学比较。

靶向测序揭示了这些病变的克隆状态，优化改进了其诊断。

这意味着什么，现在应该改变什么？

包含驱动基因的靶向测序应用于同期多原发性肺癌的诊断。

引言

由于低剂量计算机断层扫描（LDCT）的应用，多发肺结节的诊断率大大提升^[1,2]。区分卫星结节、多发性原发性肺癌（MPLC）和肺内转移瘤（IPM）对临床工作者非常重要，因为鉴别诊断对预后和治疗都很重要。MPLC/IPM的传统诊断标准，包括Martini和Melamed（MM）标准和综合组织学评估（CHA）标准^[3,4]，主要依赖于多个病灶之间的组织学比较。然而，这些标准在临床实践中仍存在争议。当病灶之前的组织学特征相似时，很难准确区分MPLC 和 IPM^[5]。

最近，美国胸科医师学会（ACCP）和国际肺癌分期研究协会（IASLC）推出了两个标准^[6,7]。这两个标准都强调要考虑所有可提取信息，包括组织学特征、免疫组织化学（IHC）、临床特征和分子特征。根据 ACCP 标准，组织学相同的多原发性肺癌可分为卫星结节（同一肺叶，无全身转移）、MPLC [不同肺叶，无 N2-N3 淋巴结受累或全身转移] 和 IPM（不同肺叶，N2-N3 淋巴结受累）^[7]。一般认为，局部扩散的卫星结节来源于相应的原发肿瘤^[8,9]，但对于多个同步病变的克隆起源仍存在广泛争议^[10]。在病变组织学特征高度相似的情况下，分子检测（如靶向测序）有助于区分MPLC和IPM。二代测序（NGS）是最常用的靶向测序技术，可同时对数百万个DNA 片段（或互补 DNA）进行测序，从而实现更灵敏、经济和高通量的检测。因此，NGS 作为组织病理学诊断的辅助手段受到越来越多的关注，特别是在肺癌领域，分子分型有助于后续治疗方法的选择。目前，它已被纳入常规临床肿瘤学实践，尤其是非小细胞肺癌^[11-16]。

在此，我们报告了3 例出现 2 个病灶的肺腺癌患者通过靶向测序优化改进了诊断。我们根据 CARE 报告清单（可登录 https://tlcr.amegroups.com/article/view/10.21037/tlcr-23- 155/rc）撰写了该文章。

病例展示

本研究的所有程序均符合机构和/或国家研究委员会的伦理标准以及《赫尔辛基宣言》（2013 年修订版）。本病例报告及所附图片的发表已获得患者的书面知情同意。书面同意书的副本可供本刊编辑部审阅。

患者和标本

所有入组患者和标本均来自中国河南省肿瘤医院病理科，时间为 2020 年 5 月至 2020 年 12 月。临床病理信息从病历中提取。所有样本均为福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）切片，并由两名经验丰富的病理学家进行独立阅片。

靶向测序

肿瘤DNA和癌旁DNA的提取采用TIANamp FFPE DNA试剂盒（天根公司，中国北京），按照生产商提供的方案进行。使用 KAPA DNA 文库制备试剂盒（Kapa Biosystems, Wilmington, MA, USA）构建 DNA 文库，并按照生产商的规程捕获 1,238 个基因的靶向面板（天津诺沃金生物信息科技有限公司，中国天津）。使用 HiSeq X-Ten 平台（Illumina，San Diego, CA, USA）进行测序。

去除低质量的测序读数后，使用 Burrows-Wheeler Aligner（BWA，v0.7.8）在默认模式下^[17]将干净的读数与参考人类基因组（hg19）进行比对。使用VarScan（v2.4.3；https://varscan.sourceforge. net/）和GATK（v4.1；https://gatk.broadinstitute.org/ hc/en-us）调用体细胞和胚系单核苷酸变异（SNV）以及小插入或缺失（InDel）突变。对于肿瘤体细胞突变，报告的最小突变等位基因频率（MAF）≥1%。然后使用 SnpEff^[18]+ ANNOVAR (v4.3)^[18,19]VEP + ANNOVAR (ensembl-vep 90.6) 对突变进行注释。CNVkit（v0.9.9）和 Delly（v0.8.7）分别用于调用拷贝数变异和基因融合^[20,21]。ANNOVAR注释的非同义突变被用于系统发生树的构建，其标准方法如前所述^[22]。所有病灶中常见的突变被视为主干突变。

病例 1

患者 1（P1），女性，61岁，于2020年10月入住我院，检查提示有2个肺结节，其中1个位于右肺中叶（RML；P1A），另1个位于右肺上叶（RUL；P1B）。随后，她接受了右肺半叶切除术（中叶和下叶）切除术和系统性淋巴结清扫术。切除的两个结节均被诊断为浸润性腺癌（IA），未见脉管癌栓、神经周围浸润和淋巴结转移。组织病理学显示，P1B为针状亚型，而P1A为针状和乳头状亚型（图1A、1B）。这两个病灶位于不同的肺叶，显示出不同的组织学亚型，因此倾向于归类为多原发性肺癌（表1）。然而，在P1A和P1B病变中发现了表皮生长因子受体（p.L858R）和TET2（p.F352Lfs*16）的共同突变（图1C），表明这两个病灶是肺内转移瘤。在术后14个月的随访中，患者未出现复发。

图 1 患者 1 的组织病理学检查和系统进化树。(病理切片 HE 染色，放大 100 倍）。P1，患者 1；HE，苏木精和伊红。

表 1 多例同期多原发性肺癌的临床病理特征和测序信息

病例 2

患者2（P2），女性，61岁，于2020年12月入住我院，她接受了右肺上叶切除术和淋巴结清扫术，在右肺上叶有两个肺结节（P2A 和 P2B）。切除的两个结节均被诊断为微侵袭性腺癌（MIA），未见淋巴管侵犯、神经周围侵犯、脉管癌栓和淋巴结转移。两个结节均为鳞状亚型（图 2A、2B），且位于同一肺叶，因此倾向于归类为卫星结节（表1）。然而，测序结果显示，两个病灶没有共同的突变（图2C）。此外，在 P2A 和 P2B 中分别检测到了致癌突变 BRAF p.G469A 和 MAP2K1 p.E102_I103del。MAP2K1 p.E102_I103del与其他激活 MAPK 信号转导的突变相互排斥，因此被认为是一种驱动突变^[23,24]，而 BRAF p.G469A 是 BRAF 的致癌热点突变^[25]。因此，这两个病灶被认为是独立的克隆起源。直到最近一次2022年1月的随访，患者恢复良好，未出现复发[无病生存期（DFS）>13个月]。

图 2 患者 2 的组织病理学检查和系统进化树（病理切片 HE 染色，放大：100×，*代表终止密码：* 代表终止密码子）。P2，患者 2；HE，苏木精和伊红。

病例 3

患者3（P3），男性，51岁，于我院接受体检时计算机断层扫描（CT）显示右肺上叶有2个肺结节，于2020年5月接受了右肺上叶肺叶切除术和系统性淋巴结清扫术。组织病理学显示，2个结节均为IA期，未见神经周围侵犯、脉管癌栓和淋巴结转移。这两个病灶位于同一肺叶，且组织学亚型相似（图 3A、3B），因此被认为是卫星结节（表 1）。然而，分子检测表明，没有观察到共同的体细胞突变。此外，表皮生长因子受体L858R的驱动突变出现在 1 个病灶中，而表皮生长因子受体p.L74R 的驱动突变同时出现在2个病灶中（图3C）。鉴于这两种突变在肺腺癌中通常是互斥性的，我们认为它们是多原发性肺癌。患者未出现复发（DFS>19个月），病情保持稳定。

图 3 患者 3 的组织病理学检查和系统进化树（病理切片 HE 染色，放大：100×）。P3，患者 3；HE，苏木精和伊红。

讨论

同期多原发性肺癌占肺癌的 0.2%~15%^[26,27]。然而，如何区分多原发性肺癌和肺内转移瘤和卫星结节仍存在争议。在临床上，多原发性肺癌需要与肺内转移瘤区分开来，两者的治疗方法也截然不同。一项研究^[28]发现，多原发性肺癌和肺内转移瘤的预后有显著差异。因此，准确鉴别多原发性肺癌和肺内转移瘤尤为重要。越来越多的证据表明，体细胞突变分析已成为提高多原发性肺癌和肺内转移瘤鉴别可靠性的补充手段^{[11-16,29,30]}。以往的研究主要集中于热点和常见驱动基因的检测，以协助多原发性肺癌和肺内转移瘤的鉴别诊断。NGS 检测有助于鉴别诊断^[31-34]。在本研究中，我们通过靶向测序改进了3例患者的多原发性肺癌或肺内转移瘤诊断。其中，P1根据ACCP标准被归类为多原发性肺癌，尽管分子检测显示她是肺内转移瘤。另外两例患者（P2 和 P3）根据ACCP标准被归类为卫星结节，但分子检测显示这两名患者应被诊断为多原发性肺癌。在这两个病例中，同一病例的不同病变具有不同的驱动突变^[35]，这表明这两个病变是由不同的分子事件驱动的。本报告的局限性在于随访时间较短，患者的长期预后需要进一步随访。

之前的一份报告显示，与分子检测相比，高达32%的组织学确诊的多原发性肺癌被误诊为肺内转移瘤^[36]。在这里，靶向测序提供的额外分子信息使我们能够正确识别这些亚型。靶向测序可同时检测多个基因，包括驱动基因。与传统的肺癌诊断技术相比，靶向基因测序能进一步明确分子遗传图谱，协助鉴别肺癌亚型，区分多发结节患者中肺内转移瘤和多原发性肺癌的诊断。目前，单基因检测主要是检测表皮生长因子受体，用于指导治疗。而大多数肺腺癌并不含有表皮生长因子受体突变，因此对肺内转移瘤和多原发性肺癌的鉴别诊断是有限的，不能完全反映患者的分子特征。因此，涵盖了更全面驱动基因的靶向测序在此领域更具优势。

结论

未来可通过靶向测序建立分子遗传图谱，以更好地帮助多发性肺结节患者进行肺内转移瘤和多原发性肺癌的鉴别诊断。本报告可丰富有关多原发性肺癌和肺内转移瘤/卫星结节之间鉴别的知识。含有驱动基因的靶向测序应被用于多原发性肺癌的诊断，为患者的诊断和治疗提供更全面的依据。

参考文献

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（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准）

译者：赵紫晨

赵紫晨，四川大学华西临床医学院。

审校者：张衍

张衍，医学博士，副教授，博士毕业后于华西医院胸部肿瘤科留院工作至今。四川医学促进会肿瘤MDT专委会常委，青委副主委；四川省抗癌协会靶向治疗专委会青委副主委；中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员；四川医学促进会生物免疫治疗专委会委员；美国Mayo Clinic访问学者。从事肺癌等常见胸部肿瘤的诊治，主要擅长靶向治疗，免疫治疗及化疗的内科治疗，并结合临床致力于转化型基础研究。在国际杂志上发表SCI收录学术论文19篇。

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