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编者按：近年来，肺癌的诊疗取得了重大进步，以靶向治疗和免疫检查点抑制剂为代表的新型治疗方法和诊疗策略日新月异。给患者带来获益的同时，也对临床医生提出了更高的要求。
虽然临床研究和循证指南为决策提供了坚实的基础，但真实世界的临床实践往往呈现出更为复杂甚至相悖的情况。临床特殊病例分享和讨论弥合了理论知识和实际应用之间的差距。基于此，AME出版社挑选了近年来发表的肺癌诊疗领域有挑战的临床病例汇编成书——Case Reports in Lung Cancer（中文译名《肺癌病例报告》）。这些病例既包括肺癌脑膜转移的药物治疗、罕见突变如EGFR-RAD51的药物治疗以及罕见合并症如肿瘤相关脑降解的处理；也包括基于ctDNA监测的新型药物治疗策略，以及药物治疗带来的罕见并发症，如靶向治疗后肺栓塞的处理等。这些病例或在临床中罕见，很难设计针对性临床研究，或是新型治疗的最早期临床经验报道。为了更好地与国内医生进行分享，我们特邀请国内优秀医学工作者将此书翻译为中文，并在微信平台进行连载，今天分享的是“ALK阳性NSCLC患者使用阿来替尼耐药后转化为SCLC，使用阿替利珠单抗治疗：病例报告”。ALK阳性NSCLC患者使用阿来替尼耐药后转化为SCLC，使用阿替利珠单抗治疗：病例报告
Guohao Xia1, Jiayuan Huang1, Jie Ni1, Meng Song1, Junling Zhang2, Paul Hofman3, Petros Christopoulos4,5, Anna Grenda6, Mengli Huang21Department of Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Jiangsu Institute of Cancer Research, Nanjing Medical University Affiliated Cancer Hospital, Nanjing, China;2Medical Department, 3D Medicines Inc., Shanghai, China;3Laboratory of Clinical and Experimental Pathology, FHU OncoAge, Pasteur Hospital, BB-0033-00025, CHU Nice, University Côte d’Azur, Nice, France;4Department of Thoracic Oncology, Thoraxklinik and National Center for Tumor Diseases at Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany;5Translational Lung Research Center Heidelberg (TLRC-H), Member of the German Center for Lung Research (DZL), Heidelberg, Germany;6Department of Pneumonology, Oncology and Allergology, Medical University of Lublin, Lublin, Poland;译者：张宗昌；审校：甘向峰
背景：非小细胞肺癌(NSCLC)向小细胞肺癌(SCLC)的基因型和组织学演变被视为一种对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)产生获得性耐药的机制。然而，这在间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性NSCLC中极为罕见，并且这种罕见疾病患者的后续诊治和结果尚不清楚。本研究首次报道了ALK阳性NSCLC患者在使用ALK-TKI后转变为SCLC后，化疗联合免疫治疗有效性的病例报告。案例描述：我们描述了一个独特的病例，一例ALK阳性NSCLC患者在转移部位发生了SCLC转化，并且在TKI治疗后仍保持ALK阳性。2019年7月，一名77岁的男性被诊断为ALK阳性ⅣB期NSCLC，接受了阿来替尼治疗并对阿来替尼有反应。直到7个多月后，头颅MRI才显示脑转移，并给予全脑放疗，出现继发性癫痫和转移性进展。1年后，CT显示左下颌下肿块伴多个淋巴结转移、左下肺肿块和右侧胸膜增厚。左下颌下活检显示SCLC。通过NGS测序确定了EML4-ALK融合和低肿瘤突变负荷（2.23 muts/Mb）。患者接受阿替利珠单抗（1 200 mg，d1）联合依托泊苷（0.13 g，d1~d3）和卡铂（350 mg，d1）治疗。左颈部肿块明显缩小，提示部分缓解。血清 NSE（从106 ng/mL降至15 ng/mL）、CA19-9（从49.4 U/mL降至34.6 U/mL）、CEA（从4.18 ng/mL降至3.09 ng/mL）恢复正常。仅出现轻度骨髓抑制（1级）、乏力（1级）和厌食（1级）。患者总生存期为21个月。结论：该病例强调了再次活检对于揭示ALK-TKI耐药后SCLC病理转化的重要性，并提示阿替利珠单抗联合依托泊苷和卡铂治疗可能有助于治疗这种表型。关键词：非小细胞肺癌（NSCLC）；小细胞肺癌转化；ALK融合；阿替利珠单抗；病例报告间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，在神经系统发育和功能中起重要作用，但在正常淋巴组织和肺组织中不表达。ALK重排可导致酪氨酸激酶活性增强，导致肿瘤细胞不受控制地增殖和肿瘤形成。约5%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者发生“钻石突变”，以棘皮动物微管相关蛋白样4-ALK(EML4-ALK)融合基因最多见[1]。ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)在治疗ALK阳性NSCLC方面已被证实具有显著且持久的临床疗效，这使得ALK阳性患者有望成为第一个实现“慢性疾病”的NSCLC亚型[2,3]。然而，绝大多数初次应答者仍然产生了耐药性。对ALK-TKI的耐药性是由于继发性ALK基因突变（例如，ALK G1202R和ALK扩增）和脱靶机制[4,5]引起的。
表皮生长因子受体（EGFR）突变型NSCLC中，NSCLC向小细胞肺癌（SCLC）的组织学转化是TKI耐药的常见机制，约4%~14%的患者发生该转化[6]。然而，SCLC转化是ALK-TKI的罕见耐药表现。迄今为止，关于SCLC转化的相关病例报告仅有5例。然而，这些患者在组织学转化后，靶向治疗或化疗均失败，病情进展迅速（表1）[7-11]。
我们报道了一例ALK-TKI诱发的ALK+SCLC转化病例，该病例显示神经元特异性烯醇化酶(NSE)、碳水化合物抗原19-9(CA19-9)和癌胚抗原(CEA)水平异常，提示这些可能是TKI耐药性发展过程中SCLC转化的预测因子。此外，本报告还表明化学联合免疫疗法可能有助于治疗ALK阳性转化型SCLC患者。我们根据CARE报告清单（可访问https://tlcr.amegroups.com/article/view/10.21037/tlcr-23-154/rc）撰写了以下文章。
病例介绍
2020年7月，一名77岁男性因左颌下及颈部淋巴结肿大入院。一年前患者出现左下肢无力，随即在当地医院诊断为ⅣB期（cT4N3M1c）NSCLC，伴淋巴结及脑多发转移（图1A、1B）。同时，肺穿刺标本经免疫组化证实为ALK（D5F3）阳性（图1C）。图1 患者初诊。（A）左肺苏木精和伊红染色（×100）。（B）2019年7月20日初诊时的磁共振成像(MRI)显示脑转移。（C）免疫组织化学显示肺穿刺标本对间变性淋巴瘤激酶(ALK)呈阳性（ALK，×20）。血清NSE、CA19-9及CEA水平高于参考值，分别为49.64 ng/mL、615.5 U/mL及164.6 ng/mL。根据诊断给予阿来替尼（600 mg，每日两次），最佳反应为部分缓解（图2A）。治疗11个月后，脑磁共振成像显示脑转移瘤进展（图2B）。给予全脑放射治疗（30 Gy/10次），但1个月后因癫痫发作和转移瘤进展而停止（图2C）。继续使用阿来替尼。图2 阿来替尼治疗期间的病变变化。（A）阿来替尼治疗的最佳结果评估。（B）阿来替尼治疗后脑病变进展。（C）磁共振成像（MRI）显示转移灶周围水肿和疾病进展。2020年7月27日体检时患者左颌下淋巴结肿大，质硬、固定、有压痛、活动度差；胸部CT示左下肺肿块（3.87 cm × 3.42 cm），左肺门及锁骨上淋巴结肿大，右侧胸尖胸膜增厚，有斑片状阴影（图3A）。颌骨CT示左下颌骨肿块，8.52 cm × 5.95 cm，多发淋巴结转移（图3B）。此外，左下颌下组织活检显示SCLC（图3C），对CD56、突触素（Syp）、嗜铬粒蛋白A（CgA）、TTF-1和Ki-67呈免疫反应（约80％阳性），对细胞角蛋白7（CK7）、p40和PD-L1染色呈阴性。实验室检查显示血清NSE（106 ng/mL）、CA19-9（49.4 U/mL）和CEA（4.18 ng/mL）水平升高。对活检组织进行二代测序（NGS）（使用733个基因的组套），结果显示存在EML4-ALK融合变体1（v1，即EML4外显子1-13与ALK外显子20-29融合）融合、V-Crk禽肉瘤病毒CT10致癌基因同源物样（CRKL）扩增、血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）扩增和RB1缺失（图3D）。同时发现肿瘤突变负荷（TMB-L，2.23muts/Mb）和微卫星稳定性（MSS）较低，TP53为野生型。根据IMpower133研究，患者接受阿替利珠单抗(1 200 mg，d1)加依托泊苷(130 mg，d1~d3)和卡铂(350 mg，d1)治疗。经过2个周期的治疗后，右侧胸部附近增厚的胸膜斑块明显消退，左下肺病灶大小与治疗前相似。更重要的是，左侧颈部肿块也明显缩小（图3E），颈部压迫症状明显改善（图3F）。NSE（15 ng/mL）、CA19-9（34.6 U/mL）和CEA（3.09 ng/mL）水平均降至正常水平。治疗期间未发生与治疗相关的不良事件（例如呕吐和腹泻）。仅出现轻度骨髓抑制（1级）、疲劳（1级）和厌食（1级）。常规血和生化检查均未见异常。2020年12月17日完成最后一次治疗后，患者拒绝继续治疗，在当地医院随访。2021年2月，患者再次出现左下肢无力，继续口服阿来替尼（600 mg，每日两次）后症状缓解。最后因个人原因患者停止服药，于2021年4月30日去世，总生存期为21个月（图3G）。图3 阿替利珠单抗联合治疗期间脑部病变变化。(A)阿替利珠单抗联合治疗前CT结果。蓝色箭头表示肿瘤。(B)颌骨CT结果和体格检查。(C)左颌下组织HE染色（×100）。(D)二代测序结果显示棘皮动物微管相关蛋白样4-ALK（EML4-ALK）融合的断裂点。(E)阿替利珠单抗联合治疗后CT结果。蓝色箭头表示肿瘤。(F)阿替利珠单抗联合治疗后体格检查。(G)该患者临床病程时间线。CT，计算机断层扫描；NSCLC，非小细胞肺癌；IHC，免疫组织化学；SCLC，小细胞肺癌。
本研究中的所有程序均按照机构和/或国家研究委员会的道德标准以及《赫尔辛基宣言》（2013年修订）进行。已获得患者书面知情同意，同意发表本病例报告和随附图片。本期刊编辑部可提供书面同意书副本以供审阅。
讨论
本研究可能是首例关于NSCLC在ALK-TKI治疗后转变为SCLC后，化疗联合免疫治疗有效的报告。我们的病例描述了从NSCLC转变为SCLC的基本情况，以及重复活检对控制疾病进展的重要性。特别是，我们发现了继发性SCLC保留了原始ALK融合，同时也显示出神经内分泌分化的典型组织学特征，如CD56、Syp、CgA的表达，以及血清NSE水平的升高。另一方面，NGS检测未显示TP53突变以及2.23 mut/Mb的低TMB[12]，然而，这并不妨碍化疗联合免疫治疗的获益。
SCLC转化一直是一个有争议的话题，有研究认为初诊活检标本不足以诊断肿瘤的混合组织学，而由于NSCLC成分被ALK-TKI抑制，后续SCLC成分占主导地位。但该患者最初对阿来替尼有反应，且第二次活检提示NSCLC转化为SCLC时ALK融合仍然存在，而初诊活检显示NSCLC存在而无SCLC征象。这些发现不支持2种肿瘤亚型共存理论。另一种理论认为ALK-TKI治疗后肿瘤病理类型由NSCLC转变为SCLC。一般认为NSCLC和SCLC细胞来源于同一种肿瘤干细胞，具有“共同起源”。Tatematsu等人也报道携带EGFR敏感突变的肿瘤细胞的起源细胞有向神经内分泌肿瘤细胞分化的潜能[13]。在靶向治疗的暴露压力下，NSCLC更容易转化为SCLC[14]。
有报道称，接受第二代ALK-TKI治疗后，NSCLC似乎更容易转化为SCLC。这可能是因为在第二代TKI治疗期间，肿瘤细胞承受了更大的暴露压力。为了克服这种暴露压力，细胞可能会发生生物学变化或组织学转化[15]。在我们的病例中，接受第二代阿来替尼治疗的患者发生了SCLC转化。尽管如此，与前期克唑替尼相比，更有效的第二代ALK抑制剂或洛拉替尼在Ⅲ期试验中具有更长的患者生存期，因此是当今首选的一线治疗方案[16]。
有待进一步讨论和考虑的问题
问题1：如何区分NSCLC合并SCLC和NSCLC耐药后转变为SCLC？
Anna Grenda：为了区分NSCLC合并SCLC和NSCLC因耐药而转变为SCLC，需要在病程中的适当时间（初诊和耐药发生时）对病灶进行活检。此外，更重要的是组织病理学染色，比较初诊和耐药时的差异。此外，NGS（特别是分析广泛的基因范围研究）可以提供有关NSCLC合并SCLC和NSCLC转变为SCLC的分子图谱的宝贵信息。正如两种癌症亚型之间的免疫组织化学反应会有所不同一样，其基因图谱也可能不同。另外，免疫组织化学反应并不总能明确给出组织学类型的答案，如果出现此类情况，NGS可以辅助诊断。最好能在初诊时就进行NGS检验，但实际却比较困难，主要是因为在初诊时往往使用的单基因检测方案。然而在病程中及时收集肿瘤样本、组织病理学染色和基因检测，都是帮助我们确定是伴有SCLC的NSCLC，还是药物耐药后NSCLC转化为SCLC非常重要的因素。
Paul Hofman：特定的ALK突变（与ALK重排的持续性相关或不相关）。
Petros Christopoulos：根据WHO的定义，混合型小细胞肺癌(c-SCLC)是指在小细胞肺癌的基础上还存在形态学上明确的非小细胞肺癌成分，对于大细胞神经内分泌癌(LCNEC)或未另作规定的肺癌(NSCLC-NOS)，该成分应占肿瘤的10%以上，但对于其他NSCLC组织型，该成分可以是任意大小[17]。相反，为了记录“NSCLC转化后的小细胞肺癌”，必须先前诊断为纯NSCLC。对于转移性肺癌患者，这种区分可能很困难，由于肿瘤空间异质性，初始小活检可能会遗漏小细胞肺癌成分。值得注意的是，肺腺癌中存在如同时发生TP53/Rb1突变等分子特征不能作为未确诊的伴随SCLC的替代指标，因为仅18%的EGFR/TP53/Rb1三重突变肿瘤在治疗下会发生SCLC转化[18]；此外，肺腺癌中缺乏TP53/Rb1突变也不能排除同时存在隐匿性SCLC，因为比较研究表明c-SCLC的腺癌和SCLC成分存在不同的突变[19]。临床上，可根据初诊为NSCLC的患者早期（数周内）出现SCLC来回顾性地推断出可能的初始存在c-SCLC，因为“转化后SCLC”的发展时间中位数要长得多，中位数>1年[18]。仅在非SCLC形态的NSCLC中通过免疫组化检测神经内分泌标志物不足以诊断c-SCLC，因为这些“伴有神经内分泌分化的NSCLC”与其他NSCLC具有相似的临床病程[17]。相比之下，c-SCLC是一种非常具有侵袭性的肿瘤，其生存期短于NSCLC，与SCLC相当[20，21]。
作者回应：对于初诊患者，临床上相对容易区分c-SCLC或单纯SCLC，重点在于组织标本的病理诊断和细胞形态及成分的观察。因为根据WHO定义，c-SCLC有明确的定义（胸部肿瘤，WHO肿瘤分类第5版第5卷）。当然，也可以回顾性地推测初诊是否为c-SCLC。因为“转化后SCLC”的发展需要时间，预后差异很大。对于有转移的患者，这种区分可能很困难，因为由于肿瘤的空间异质性，最初的小活检可能会漏掉SCLC成分。为了区分NSCLC合并SCLC及耐药后转化为SCLC的NSCLC，需要根据疾病的临床过程（诊断时间和耐药发生时间点）在适当时间取样，通过组织病理学染色和基因检测、临床特征及治疗结果等综合评估来区分两者。
问题2：基因变异是否是NSCLC并发SCLC及NSCLC耐药后转化为SCLC生物学功能差异的重要原因之一？
Anna Grenda：NSCLC向SCLC转化的分子时刻以及其原因确实值得令人关注。文献中描述的NSCLC和SCLC的共同细胞起源（如Ⅱ型肺泡细胞或多能干细胞）可能是导致这种转化的原因之一吗？体内的每个细胞都具有相同的基因组，癌细胞利用这些基因通过激活或停用某些关键的细胞转化基因使自身恶性化。据报道，NSCLC EGFR(+)向SCLC的转化是TKI抑制剂治疗耐药的机制之一。肿瘤组织的遗传特征可能会因采集样本进行检测的时间点不同而有所变化，这包括在初次诊断时、在监测疾病进程和治疗效果期间，或在疾病进展时采集的样本。TP53和RB1失活是原发性SCLC的特征，但在NSCLC向SCLC转化中也观察到了这些基因的失活，无论是在TKI治疗耐药中还是在EGFR[-]NSCLC向SCLC转化中。这两个肿瘤抑制因子（TP35和RB1）被认为是小细胞肺癌的标志物，这种癌症的恶性程度很高。由于它们的蛋白产物缺失，导致受损DNA的细胞分裂无法被有效阻断，这可能其恶性程度较高的一个重要原因。
此外，SCLC诊断时已处于晚期，因此目前的问题是，有多少比例的SCLC患者是晚期NSCLC转化来的？这很难验证，因为SCLC通常在非常晚期才被发现，具有特异性遗传特征：TP53和RB1功能丧失、MYC扩增或PIK3CA突变，或PI3K/AKT/mTOR通路分子破坏。基因分析可能有助于选择以分子靶点为重点的治疗策略，或在未来使用常规免疫疗法，增加新抗原的供应，这是高度恶性细胞中观察到的大量基因变化积累的结果。NSCLC并发SCLC和NSCLC转化为SCLC可能在遗传特征上有所不同，这取决于肿瘤所在的NSCLC转化为SCLC的分子时刻。NSCLC转化为SCLC可能保留了NSCLC的遗传模式（例如，保留EGFR激活突变或如本文所述保留ALK重排），但是还可能出现致癌基因的过度表达或肿瘤抑制基因的失活。因此，遗传变异信息一方面可以区分NSCLC合并SCLC和NSCLC转化为SCLC（如果患者之前被诊断为NDRP），另一方面可以在现有条件下选择最佳的治疗方案。
Paul Hofman：不太确定，这需要更多的案例来验证。
Petros Christopoulos：在原发性NSCLC基础上“转化来的SCLC（transSCLC）”的预后和治疗反应通常比混合型小细胞肺癌(c-SCLC)更差，EGFR阳性疾病的中位OS约为10个月[22]。某些分子特征可以部分解释这些差异。例如，尽管c-SCLC中的SCLC成分和“transSCLC”有许多共同的特征，例如TP53/RB1伴随突变的频率很高，但“transSCLC”通常会失去重要的NSCLC相关治疗敏感性，例如对EGFR或ALK抑制剂的敏感性，即使在保留了原始EGFR或ALK突变的情况下也是如此；这部分归因于转化肿瘤中相应癌蛋白的下调[23]。此外，相同驱动突变对治疗的敏感性可能因组织学亚型而异，例如ALK突变的肺神经内分泌肿瘤对ALK抑制剂的敏感性低于腺癌[24]。
作者回应：基因分析可能有助于选择治疗策略，尤其是分子靶点或免疫疗法。这就是为什么近年来人们不仅关注NSCLC的基因分析，也关注SCLC或c-SCLC患者。c-SCLC和“transSCLC”具有许多共同的分子特征，例如伴随TP53/RB1突变的频率很高。虽然“transSCLC”可能具有持续的NSCLC基因模式（例如，在这种情况下为EGFR激活突变或ALK融合），包括癌基因的过度表达或肿瘤抑制基因的失活也可能发生，但transSCLC通常会失去重要的NSCLC相关治疗敏感性。例如对EGFR或ALK抑制剂的敏感性，即使保留了原始的EGFR或ALK突变。
问题3：NSCLC合并SCLC的治疗与NSCLC合并耐药SCLC的治疗相同吗？
Anna Grenda：这个问题与治疗方案密切相关。作为一名不直接参与患者治疗的分子遗传学家，我将治疗策略的讨论留给了该领域合格的临床医生。
Paul Hofman：可能不会。
Petros Christopoulos：一个重要的区别是，对于具有有治疗方案驱动改变（如EGFR突变）的c-SCLC，可以使用相应的TKI，并且可能在某些患者中引发SCLC和NSCLC成分的短暂反应[13]。另一方面，“transSCLC”总是对TKI有耐药性，致癌基因突变的c-SCLC中的SCLC成分或罕见的致癌基因突变的纯SCLC也可能如此[25]。对于TKI耐药病例，包括“transSCLC”和大多数c-SCLC，合理的经验性选择是化疗联合免疫治疗，这是目前SCLC和不适合TKI的NSCLC的首选治疗方式。除了依托泊苷，紫杉醇也是一个合理的铂类合作伙伴，因为它对SCLC和NSCLC都有活性。值得注意的是，正如当前的病例报告所示，“transSCLC”即使在肿瘤突变负担较低的情况下也可以对化疗联合免疫治疗有反应。
作者回应：“transSCLC”和大多数c-SCLC的合理选择是化疗联合免疫治疗，这是目前对无驱动基因的SCLC和NSCLC的首选治疗方式。然而，TKI可能对有驱动基因（如EGFR/ALK突变）的c-SCLC有益。然而，transSCLC总是对TKI有耐药性，因此这些患者可能无法从TKI中获益。
结论
这似乎是第一例报道的免疫联合化疗对ALK+NSCLC患者在接受ALK-TKI治疗后转变为SCLC的病例。晚期重复活检的治疗策略可能对发生SCLC转化的ALK阳性NSCLC患者有用。
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1. Wu J, Savooji J, Liu D. Second- and third-generation ALK inhibitors for non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol 2016;9:19.2. Solomon BJ, Kim DW, Wu YL, et al. Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib Versus Chemotherapy in ALK-Mutation Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2018;36:2251-8.3. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017;377:829-38.4. Shaw AT, Solomon BJ, Besse B, et al. ALK Resistance Mutations and Efficacy of Lorlatinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2019;37:1370-9.5. Pinto JA, Raez LE, Domingo G. Clinical consequences of resistance to ALK inhibitors in non-small cell lung cancer.Expert Rev Respir Med 2020;14:385-90.6. Calabrese F, Pezzuto F, Lunardi F, et al. Morphologic-Molecular Transformation of Oncogene Addicted NonSmall Cell Lung Cancer. Int J Mol Sci 2022;23:4164.7. Ou SI, Lee TK, Young L, et al. Dual occurrence of ALK G1202R solvent front mutation and small cell lung cancer transformation as resistance mechanisms to second generation ALK inhibitors without prior exposure to crizotinib. Pitfall of solely relying on liquid re-biopsy? Lung Cancer 2017;106:110-4.8. Balla A, Khan F, Hampel KJ, et al. Small-cell transformation of ALK-rearranged non-small-cell adenocarcinoma of the lung. Cold Spring Harb Mol Case Stud 2018;4:a002394.9. Yamagata A, Yokoyama T, Fukuda Y, et al. Alectinib rechallenge in small cell lung cancer transformation after chemotherapy failure in a patient with ALK-positive lung cancer: A case report. Respir Med Case Rep 2021;33:101440.10. Oya Y, Yoshida T, Uemura T, et al. Serum ProGRP and NSE levels predicting small cell lung cancer transformation in a patient with ALK rearrangementpositive non-small cell lung cancer: A case report. Oncol Lett 2018;16:4219-22.11. Fujita S, Masago K, Katakami N, Yatabe Y. Transformation to SCLC after Treatment with the ALK Inhibitor Alectinib. J Thorac Oncol. 2016;11(6):e67-72.12. Budczies J, Kazdal D, Allgäuer M, et al. Quantifying potential confounders of panel-based tumor mutational burden (TMB) measurement. Lung Cancer 2020;142:114-9.13. Tatematsu A, Shimizu J, Murakami Y, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2008;14:6092-6.14. Rosen JM, Jordan CT. The increasing complexity of the cancer stem cell paradigm. Science 2009;324:1670-3.15. Hobeika C, Rached G, Eid R, et al. ALK-rearranged adenocarcinoma transformed to small-cell lung cancer: a new entity with specific prognosis and treatment? Per Med 2018;15:111-5.16. Elsayed M, Christopoulos P. Therapeutic Sequencing in ALK(+) NSCLC. Pharmaceuticals (Basel) 2021;14:80.17. WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO classification of tumours. Thoracic Tumours. 5th ed. Lyon: IARC Press, 2019.18. Offin M, Chan JM, Tenet M, et al. Concurrent RB1 and TP53 Alterations Define a Subset of EGFR-Mutant Lung Cancers at risk for Histologic Transformation and Inferior Clinical Outcomes. J Thorac Oncol 2019;14:1784-93.19. Murase T, Takino H, Shimizu S, et al. Clonality analysis of different histological components in combined small cell and non-small cell carcinoma of the lung. Hum Pathol 2003;34:1178-84.20. Qin J, Lu H. Combined small-cell lung carcinoma. Onco Targets Ther 2018;11:3505-11.21. Fisch D, Christopoulos P. Double trouble: combined large-cell neuroendocrine and small-cell lung carcinoma. Transl Cancer Res 2022;11:3006-11.22. Wang W, Xu C, Chen H, et al. Genomic alterations and clinical outcomes in patients with lung adenocarcinoma with transformation to small cell lung cancer after treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors: A multicenter retrospective study. Lung Cancer 2021;155:20-7.23. Yin X, Li Y, Wang H, et al. Small cell lung cancer transformation: From pathogenesis to treatment. Semin Cancer Biol 2022;86:595-606.24. Wiedemann C, Kazdal D, Cvetkovic J, et al. Lorlatinib and compound mutations in ALK+ large-cell neuroendocrine lung carcinoma: a case report. Cold Spring Harb Mol Case Stud 2022;8:a006234.25. Wang L, Dong F, Su J, et al. Resistance to Both Chemotherapy and EGFR-TKI in Small Cell Lung Cancer With EGFR 19-Del Mutation: A Case Report.Front Oncol 2020;10:1048.
张宗昌，西安交通大学医学院医学硕士，《肺癌融合基因小宝书》主编。
甘向峰，中山大学附属第五医院胸外科主治医师。毕业于中山大学中山医学院，中山大学孙逸仙纪念医院。现任广东省临床医学学会食管肿瘤专业委员会青年委员。以第一作者/通讯作者发表SCI论文10篇，胸外科著名期刊ATS收录1篇。
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