奥希替尼治疗晚期肺癌患者横纹肌溶解1例 |《肺癌病例报告》连载

学术   2024-10-14 16:42   北京  

编者按:近年来,肺癌的诊疗取得了重大进步,以靶向治疗和免疫检查点抑制剂为代表的新型治疗方法和诊疗策略日新月异。给患者带来获益的同时,也对临床医生提出了更高的要求。


虽然临床研究和循证指南为决策提供了坚实的基础,但真实世界的临床实践往往呈现出更为复杂甚至相悖的情况。临床特殊病例分享和讨论弥合了理论知识和实际应用之间的差距。

基于此,AME出版社挑选了近年来发表的肺癌诊疗领域有挑战的临床病例汇编成书——Case Reports in Lung Cancer(中文译名《肺癌病例报告》)。这些病例既包括肺癌脑膜转移的药物治疗、罕见突变如EGFR-RAD51的药物治疗以及罕见合并症如肿瘤相关脑降解的处理;也包括基于ctDNA监测的新型药物治疗策略,以及药物治疗带来的罕见并发症,如靶向治疗后肺栓塞的处理等。这些病例或在临床中罕见,很难设计针对性临床研究,或是新型治疗的最早期临床经验报道。

为了更好地与国内医生进行分享,我们特邀请国内优秀医学工作者将此书翻译为中文,并在微信平台进行连载,今天分享的是奥希替尼治疗晚期肺癌患者横纹肌溶解1例”。

奥希替尼治疗晚期肺癌患者横纹肌溶解1例


You Li1,3, Yu Liu1,2, Zichen Zhao1, Yan Zhang1,2

1Lung Cancer Center, West China Hospital, West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu, China;2Department of Thoracic Oncology, Cancer Center, West China Hospital, West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu, China;3Department of Respiratory, Dazhou Southern Hospital, Dazhou, China

译者:张正;审校者:陈建乐

背景:奥希替尼作为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),是EGFR突变患者的标准治疗方案。腹泻和皮疹是最常见的副作用,随着临床应用的增加,开始出现一些罕见的不良反应。与以前的研究相比,奥希替尼相关肌炎报道更加多见。然而,奥希替尼相关横纹肌溶解(rhabdomyolysis,RM)尚未报道。这是首次报道在EGFR 19外显子缺失和T790M突变的肺腺癌患者治疗期间出现奥希替尼相关RM。与肌炎相比,RM可导致更严重的后果,如急性肾功能衰竭(ARF)、弥散性血管内凝血(DIC)和电解质紊乱。我们的病例为奥希替尼相关性RM的症状、诊断和治疗提供例证,并对其可能的机制和相关的治疗选择进行了充分的探讨。

病情介绍:本文我们报告了一名70岁的无吸烟史女性,诊断为转移性肺腺癌,存在EGFR 19外显子缺失,曾接受阿法替尼联合贝伐珠单抗作为一线治疗,阿美替尼联合贝伐珠单抗作为二线治疗。然后患者接受奥希替尼和贝伐珠单抗作为三线治疗。治疗5个月后,患者出现肌痛、肌无力、尿呈茶色。上肢、下肢肌力等级均为Ⅲ级,未见其他异常。血清肌酸激酶(CK)和肌红蛋白(Mb)水平分别提高到1470 IU/L和616.5 ng/mL。患者还出现急性肾功能不全、高尿酸血症、代谢性酸中毒和电解质紊乱。停用奥希替尼后,所有症状均得到改善。最终,患者被诊断为奥希替尼相关横纹肌溶解症。

结论:这是在肺腺癌患者治疗期间出现与奥希替尼相关的RM的首次报道。虽然奥希替尼相关性RM很少见,但在临床实践中值得临床关注,特别是在奥希替尼加贝伐单抗的患者中。一旦出现肌痛、肌无力和茶色尿,必须进行实验室检测,包括血清肌酸激酶(CK)和肌红蛋白(Mb)水平,并应及时停用奥希替尼以确定原因。

关键词:横纹肌溶解,副作用,肺癌,病例报告

本文重点

主要发现

这是在治疗EGFR外显子19缺失和T790M突变的肺腺癌患者期间,出现奥希替尼相关横纹肌溶解(RM)的首次报道。

什么是已知的,什么是新发现的?

与之前的研究相比,奥希替尼相关的肌炎更常见。

在临床实践中,高度推荐定期检测血清肌酸激酶(CK)和肌红蛋白(Mb)水平和监测相关症状。

这意味着什么,现在应该改变什么?

在奥希替尼治疗期间,应谨慎考虑与肌肉损伤相关的表现,特别是在接受奥希替尼联合贝伐单抗的患者中。贝伐单抗联合用药也可能增加横纹肌溶解的风险。

引言


目前,肺癌仍是癌症死亡的主要原因,占所有癌症相关死亡的18%[1]。在15%~50%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中观察到表皮生长因子受体(EGFR)的激活突变[2]。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准奥希替尼作为转移性NSCLC和EGFR突变患者的一线治疗,以及那些先前接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗的T790M阳性NSCLC患者的一线治疗[3]。据报道,奥希替尼在局部晚期和转移性EGFR阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中比第一代和第二代EGFR-TKI具有更好的耐受性。最常见的奥希替尼相关不良事件为皮疹、腹泻、恶心、皮肤干燥、甲沟炎和口腔炎[4-6]。以往的临床研究报道中,与奥希替尼相关的肌炎发生率低于1%,但有一项回顾性研究显示,在使用奥希替尼的患者中,出现症状性肌炎或无症状血清肌酸激酶(CK)升高的患者超过10%(4/38)[3]

横纹肌溶解(RM)涉及骨骼肌的急性破坏和溶解,导致大量的肌细胞成分释放到循环中。RM除肌痛、乏力外,还可出现尿色深、全身不适、发热、腹痛、恶心、呕吐等临床表现。这些症状可伴有血管内容量耗竭、代谢性酸中毒和各种电解质异常,重症患者还可发生急性肾功能衰竭(ARF)和弥散性血管内凝血(DIC)[4,5]

迄今为止,尚未报道与奥希替尼相关的RM。在此,我们报告了一例EGFR 19外显子缺失和T790M突变的患者,在奥希替尼治疗后发生了RM,这是一种罕见的不良事件。在本例中,贝伐单抗与奥希替尼联合使用,这可能会增加奥希替尼相关RM的风险。我们展示这个病例来为奥希替尼相关RM的症状、诊断和治疗提供例证,同时对奥希替尼联合羟考酮和贝伐单抗的相关治疗选择进行了充分的讨论。CARE报告清单可在https://tlcr.amegroups.com/article/view/10.21037/tlcr-22-916/rc下载。

病例介绍

一位70岁的中国女性,表现为全身疼痛伴肌无力2周,尿呈茶色。2年前患者被诊断为EGFR 19外显子缺失和程序性细胞死亡配体(PD-L1)表达5%的转移性腺癌(图1)。影像学检查显示原发癌位于左肺下叶,并转移至双肺门、纵隔淋巴结、右肺和胸膜。自2019年9月起,患者接受了阿法替尼联合贝伐单抗(每三周7.5 mg/kg)的一线联合治疗。最佳疗效评价为部分缓解(PR)。然而2020年7月检测到疾病进展(PD),肺门、纵隔淋巴结、胸膜病变的生长和新的脑转移。血液检测发现了T790M突变,2020年9月接受了阿美替尼(每日110 mg)联合贝伐珠单抗作为二线治疗。患者对该治疗耐受良好,最佳疗效评价为PR。然而,2021年6月,治疗5个月后,随访影像学显示疾病进展。患者拒绝化疗,并给予奥希替尼(每日80 mg)联合贝伐单抗作为三线治疗。患者最初耐受良好,影像学显示原发和转移性病变稳定。


图1 患者肿瘤组织病理及免疫组化。(A)显微镜下苏木精-伊红染色(H&E染色)(100×);(B,C) TTF1和NapsinA免疫组化染色(100×)。H&E,苏木精-伊红。

然而,治疗5个月后,患者出现全身疼痛并肌肉无力,主要发生在四肢。然后给药羟考酮,联合用药无变化(图2)。约2周后出现茶色尿液。上肢、下肢肌力均为Ⅲ级,未见其他异常。血清肌酸激酶(CK)和肌红蛋白(Mb)水平分别升高至1470 IU/L和616.5 ng/mL,并伴有急性肾功能不全、高尿酸血症、代谢性酸中毒和电解质紊乱(如高钾血症和低钙血症)(表1)。辅助检查排除了其他可能导致CK水平升高的原因,如心肌梗死、脑卒中和联合用药。

图2 胸部CT显示肺部病变及纵隔淋巴结的改变。给药80 mg/d 3个月后病情稳定,5个月后病情进展。(A1,B1)给药前;(A2,B2)给药后3个月;(A3,B3)给药后5个月。CT,计算机断层扫描。

2021年11月中断使用奥希替尼。由于表现状态评分较低,患者没有进行肌肉活检等进一步的检查。在与肾脏科医生和药理学家进行多学科讨论后考虑奥希替尼相关横纹肌溶解症。随后停用奥希替尼,经尿碱化、补液等对症治疗后,患者肌痛缓解,血清CK、Mb水平下降(图3),肌红蛋白尿恢复正常,肾功能也有所改善(表1、图4)。

图3 奥希替尼治疗过程中血清CK和Mb水平的变化。2021年6月开始使用奥希替尼。2021年11月出现肌痛和肌无力,2周后出现肌红蛋白尿。奥希替尼治疗于2021年11月30日停止。停用奥希替尼后,血清CK和Mb水平均显著降低。CK,肌酸激酶;Mb,肌红蛋白。

图4 时间轴图描述了病例的整个发病过程。EGFR,表皮生长因子受体;CK,肌酸激酶;Mb,肌红蛋白。

本研究中执行的所有程序均符合机构和/或国家研究委员会的伦理标准,并符合《赫尔辛基宣言》(2013年修订)。获得患者的书面知情同意书,以发表本病例报告及相关图像。该书面同意书的副本可供本刊编辑部审阅。

讨论

通常认为,当患者表现为肌痛或肌无力,并伴有血清CK水平≥1000 U/L或≥5倍上限时,RM的诊断才成立[4,5]。血清CK水平在肌炎中略有升高,而在RM中显著升高。较低的血清CK水平可能更适合定义为奥希替尼相关的肌炎,伴有肌痛或肌无力,通常没有肌红蛋白血症或肌红蛋白尿[3]。在主要临床研究中,肌炎和RM都没有被正式报道为奥希替尼的副作用。然而,在AURA2、AURA3和FLAURA研究中观察到肌肉损伤的表现,包括疲劳、乏力和肝酶升高[3,6-8]。在本例中,患者在接受奥希替尼联合贝伐单抗治疗后,最初表现出令人满意的治疗效果。所有实验室检查结果均显示正常。然而,5个月后,患者开始出现肌肉疼痛。然后给药羟考酮,其他联合用药没有变化。此外,患者从一线治疗开始就接受贝伐单抗治疗,未出现任何RM相关症状。因此,这些症状被认为主要与奥希替尼有关,而与羟考酮无关。与以前的研究相比,奥希替尼相关肌炎更常见。然而,奥希替尼相关的RM尚未有过报道[3,9,10](表2)。


作为一种罕见的副作用,奥希替尼相关的肌炎发生率报道小于1%,在AURA2研究中,血清CK升高仅报道一例[7]。然而,在实际临床实践中,有症状的肌炎或无症状的CK升高的发生率显著更高[3,10]。虽然EGFR-TKI与贝伐单抗联合治疗的患者未发生RM,但与单药治疗相比,联合治疗产生的不良反应增加,包括CK升高、肌痛、肌无力和蛋白尿,这可能表明联合治疗更容易引发潜在的肌肉损伤[11-19](表3)。因此,在奥希替尼治疗时应谨慎考虑与肌肉损伤相关的表现,特别是在接受奥希替尼联合贝伐单抗的患者中。


奥希替尼诱发肌病的机制尚不清楚。一项体外研究报道表皮生长因子受体在成肌细胞分化过程中起关键作用。因此,奥希替尼可能通过阻断EGFR途径影响成肌细胞分化并引起骨骼肌损伤[20]。考虑到奥希替尼几乎不受强CYP3A4抑制剂的影响,不认为羟考酮会改变奥希替尼的浓度[21,22]。此外,贝伐单抗既是一种重组人源化单克隆抗体,又是一种抗血管生成药物。贝伐单抗报道的不良反应之一仅为肌无力,未见CK升高或RM的报道[23]。目前仅有一例82岁男性因贝伐单抗引起RM的报道,且在使用单克隆抗体和抗血管生成药物治疗后报道了RM,其机制可能与补体激活和肿瘤坏死因子-α升高有关[24-27]。因此,贝伐单抗联合给药也可能增加RM的风险。


结论

据我们所知,这是在EGFR 19外显子缺失和T790M突变的肺腺癌患者治疗期间出现奥希替尼相关RM的首例报道。在临床实践中,强烈建议定期检测血清CK和Mb水平,并监测相关症状,特别是对接受奥希替尼联合贝伐单抗的患者。


参考文献

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(本译文仅供学术交流,实际内容请以英文原文为准)

译者:张正

 


张正,烟台毓璜顶医院胸外科,外科学博士。擅长肺结节、肺癌、气胸等胸外科疾病的诊断和手术治疗。2012年于华中科技大学同济医学院附属同济医院攻读硕士,2015获得同济医院外科学唯一专业型临床转博资格,并于2018年取得外科学临床型博士学位。曾获得华中科技大学优秀毕业研究生、国家研究生奖学金、研究生十佳论文等称号。2018年被烟台市作为高层次短缺人才引进,现就职于青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院胸外科。在临床和科研上均得到系统规范锻炼,以第一作者/共同第一作者的胸外科研究论著发表在Annals of Thoracic Surgery、Diseases of the Esophagus、Journal of Experimental & Clinical Cancer Research、Journal of Thoracic Disease、Translational Lung Cancer Research、《中华胸心血管外科杂志》《中国胸心血管外科临床杂志》等国内外权威专业期刊上。


审校者:陈建乐


 


陈建乐,南通大学附属医院胸外科副主任(主持工作),主任医师,医学博士,硕士研究生导师,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会青年委员、江苏省医师协会胸外科分会委员、江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员、江苏省“333 工程”培养对象、江苏省“六大人才高峰”高层次人才、江苏省“科教强卫工程青年医学人才”。主持省部级及市厅级课题五项,发表SCI论文十余篇,主编专著两部。擅长胸外科肺、食管、纵隔及胸壁疾病的诊治。




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责任编辑:董   杰  AME Publishing Company
排版编辑:袁   舒  AME Publishing Company

b.02.2024.10.14.01

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