被点评研究：Yap DWT, Leone AG, Wong NZH, et al. Effectiveness of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Meta-analysis Including Low PD-L1 Subgroups. JAMA Oncol 2023;9:215-24.
Suhaib El Khatib1, Anwaar Saeed1,2
1Division of Hematology & Oncology, Department of Medicine, University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pittsburgh, PA, USA; 2UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, PA, USA
关键词：程序性死亡配体1抑制剂有效性（PD-L1抑制剂有效性）；PD-L1低表达；食管鳞状细胞癌（ESCC）
在与恶性肿瘤的斗争中，食管癌是一个可怕的敌人，2020年全球确诊的食管癌病例超过60万例[1]。虽然手术和化疗一直是局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的传统主要治疗手段，转移性ESCC患者通常接受化疗，但他们预后不佳，而那些接受化疗后进展的患者，选择就更少了[2]。在这种具有挑战性的背景下，程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂的应用带来了希望。这些抑制剂在一系列癌症中显示出了实质上的有效性[3-5]。癌细胞上PD-L1的表达水平对免疫治疗的有效性起着至关重要的作用。大多数探索这些抑制剂对晚期ESCC疗效的随机对照试验（RCT）集中于更广泛、随机选择的参与者，特别是PD-L1阳性[联合阳性评分（CPS）≥10或肿瘤比例评分（TPS）≥1%]亚群。然而，一个亟待解决的问题是：PD-L1抑制剂是否真的可以有效治疗PD-L1低表达的ESCC患者？这篇评论深入探讨了这一关键问题的复杂性和局限性，揭示了PD-L1抑制剂在ESCC治疗中的复杂应用前景。
为了解决这个问题，我们首先回顾了目前基于已发表临床试验的PD-L1抑制剂使用指南和建议，注意到监管部门批准标准不一和不同临床试验在结果上的差异。这表明，免疫疗法单独或联合其他疗法可能并不普遍适用于所有患者。在这里，我们还简要强调了CPS和TPS的概念，这是用来确定PD-L1表达水平的测量方法。
（1）帕博利珠单抗：美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已经批准帕博利珠单抗用于不能切除的局部晚期或转移性ESCC成人患者的治疗，这些患者的肿瘤表达PD-L1 CPS≥10，且此前接受过全身治疗。此外，美国FDA也批准了帕博利珠单抗用于治疗晚期或转移性ESCC，无论肿瘤的PD-L1表达状态如何[6]。
（2）纳武利尤单抗：美国FDA已批准纳武利尤单抗用于治疗无法切除的晚期或转移性ESCC患者在含氟嘧啶和铂化疗后进展，而不考虑肿瘤的PD-L1状态。EMA已经批准纳武利尤单抗用于不能切除的晚期或转移性ESCC成人患者的治疗，这些患者的肿瘤表达PD-L1 CPS≥10，且先前接受过全身治疗[7]。
（3）联合治疗：美国FDA已批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合化疗作为不可切除的晚期或转移性ESCC患者的一线治疗，无论PD-L1表达如何。EMA也已批准纳武利尤单抗和化疗联合作为一线治疗，用于无法切除的晚期或转移性ESCC的成人患者，这些患者的肿瘤表达PD-L1 CPS≥10[7]。
为了更深入地了解PD-L1抑制剂在PD-L1低表达个体中的疗效，有一项综合荟萃分析包括9个不同的随机临床试验。这些研究评估了在晚期ESCC背景下抗PD-1治疗的表现，重点关注指标如总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和缓解期（DoR）。整个参与者群体、高PD-L1亚组和低PD-L1亚组（可用时）的生存曲线均取自各自发表的研究。此外，从这些曲线中计算出时间-事件结果。对于没有披露的低PD-L1队列的特定曲线的研究，采用KMSubtraction技术来估计生存数据。随后，执行了汇总患者个体数据（IPD）的详细分析，主要侧重于评估OS，其次侧重于评估PFS和DoR[8]。
OS
CheckMate-648和ESCORT两项研究使用TPS来确定PD-L1评分[7,9]。ESCORT评估了卡瑞利珠单抗作为二线药物的使用情况，而CheckMate-648评估了纳武利尤单抗+化疗和纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗作为一线药物的使用情况。两项研究均显示，免疫治疗组的OS与化疗组没有差异[危险比（HR），0.98；95%可信区间（CI），0.75～1.28；P=0.89，HR = 0.78；95%CI，0.59～1.02；P =0.07]。
在使用CPS确定PD-L1评分的研究中，OS存在差异。
例如，KEYNOTE-181(帕博利珠单抗与化疗)和KEYNOTE-590(帕博利珠单抗+化疗与化疗)试验均显示，免疫治疗与单独化疗的OS无显著差异(HR，0.90；95% CI，0.68～1.18；P=0.44，HR = 0.91；95% CI，0.69～1.20；P=0.50)[6,10]。
另一方面，ORIENT-15试验评估了信迪利单抗+化疗与单独化疗的疗效差异。在CPS<10的患者中，与单独化疗相比，免疫治疗联合化疗组的OS有显著差异(HR，0.62；95%CI，0.45～0.85；P=0.003)[11]。
观察到的研究之间的差异可以归因于研究设计的差异、患者群体或其他需要进一步调查的因素。
PFS和DoR
CheckMate-648和ORIENT-15两项研究提供了PD-L1低表达患者的PFS和DoR数据[7,11]。CheckMate-648显示纳武利尤单抗+化疗与单独化疗之间，PFS无显著差异（HR，0.98；95% CI，0.75～1.28；P=0.88），而双重免疫疗法表现出较差的PFS。然而，ORIENT-15显示CPS<10亚组中免疫化疗的PFS得到改善（HR，0.52；95% CI，0.39～0.70；P<0.001）。在TPS <1%的亚组中，CheckMate-648中位DoR差异无统计学意义(P>0.05)，而在ORIENT-15中，以信迪利单抗为基础的免疫治疗联合化疗与单独化疗之间的差异有统计学意义（HR，0.64；95% CI，0.43～0.96；P=0.03）。
IPD汇总分析
荟萃分析中进行了两个IPD汇总分析，一个基于治疗路线，另一个基于评分系统。基于治疗线的分析分为两类：一线研究显示，在总体人群中，免疫联合化疗与单独化疗相比，OS和PFS有显著差异（HR，0.70；95% CI，0.63～0.77；P<0.001，HR = 0.64；95% CI，0.58～0.70；P<0.001）[7,10-12]；二线研究显示，在总体人群中，免疫治疗和化疗在OS和PFS方面有统计学差异 （HR，0.72；95% CI，0.65～0.80；P<0.001 和HR，0.89；95%CI，0.81～0.99；P=0.03） [6,9,13,14]。
然而，当基于评分系统进行IPD汇总分析时，使用TPS为1%临界值的研究显示，免疫治疗联合化疗与单纯化疗在OS上存在显著差异，而TPS <1%亚组中未见此差异[7,12]。这表明，在TPS大于1%的个体中观察到的有利结果可能会影响整个患者群体的结果。
有趣的是，IPD汇总了以CPS 10%为临界值的试验分析，结果显示在所有亚组中，免疫治疗联合化疗和化疗的OS存在显著差异[10,11]。ORIENT-15的积极结果可能是由于该研究仅在亚洲人群中进行，而KEYNOTE-590是全球性的。
在目前关于PD-L1抑制剂在不同表达水平下的有效性的争论和研究中，JUPITER-06试验提供了一个相关的例子。该试验表明，与单独化疗相比，PD-1抗体特瑞普利单抗联合化疗(顺铂+5-氟尿嘧啶)可显著改善未治疗、局部晚期或转移性ESCC患者的PFS和OS。随后的一项分析表明，PFS和OS的疗效阈值均达到，在预先确定的PD-L1亚组（CPS≥1，CPS≥10）中，加入特瑞普利单抗+化疗证明具有优势。这表明在高表达和低表达PD-L1的亚组中，临床获益都很明显。但PD-L1 CPS <10组的生存率及其意义未见报道，若为阴性，则可能反映PD-L1 CPS≥1组的总体阳性结果可能是由于PD-L1 CPS≥10组患者良好的结果所致[15]。
综上所述，免疫检查点抑制剂（ICIs）在PD-L1低表达患者中的有效性明显降低。然而，重要的是要认识到，这一人群中的一部分患者仍然从ICIs中获得了实质性的临床益处。这一观察结果强调了对其他因素进行持续研究的必要性，如地理变异、补充预测性生物标志物和PD-L1表达的活力，这些因素可以与PD-L1一起使用，以更好地识别应答者。此外，临床医生应牢记TPS和CPS评分系统在评估重点和使用PD-L1分析方面的差异。
随着免疫治疗领域的不断发展，研究者需要进一步的研究来识别新的生物标志物和完善患者选择标准。最终将出现一种更加个性化的癌症治疗方法，临床医生能够更好地针对个体患者量身定制免疫疗法，从而最大限度地提高治疗的成功率，并将不必要的不良反应降至最低。
总之，尽管在PD-L1低表达的ESCC患者中使用PD-L1抑制剂仍然是一个复杂和具有挑战性的问题，但对控制治疗反应的因素的持续研究和更有针对性的治疗方法的开发有望改善患者的结局。随着对肿瘤生物学和免疫反应了解的不断深入，未来免疫疗法的突破将为ESCC的治疗作出重大贡献。
（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准）
译者：张正
张正，烟台毓璜顶医院胸外科，外科学博士。擅长肺结节、肺癌、气胸等胸外科疾病的诊断和手术治疗。2012年于华中科技大学同济医学院附属同济医院攻读硕士，2015获得同济医院外科学唯一专业型临床转博资格，并于2018年取得外科学临床型博士学位。曾获得华中科技大学优秀毕业研究生、国家研究生奖学金、研究生十佳论文等称号。2018年被烟台市作为高层次短缺人才引进，现就职于青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院胸外科。在临床和科研上均得到系统规范锻炼，以第一作者/共同第一作者的胸外科研究论著发表在Annals of Thoracic Surgery、Diseases of the Esophagus、Journal of Experimental & Clinical Cancer Research、Journal of Thoracic Disease、Translational Lung Cancer Research、《中华胸心血管外科杂志》《中国胸心血管外科临床杂志》等国内外权威专业期刊上。
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排版编辑：袁 舒 AME Publishing Company
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