2024年11月 肺癌时讯
文摘
科学
2024-11-13 17:01
上海
基于NEJM_Lancet _JCO_ANN ONCOL_JTO，每月更新偶发肺结节的生存预测价值。肺段切除术后局部复发的风险因素。双免一线治疗老年NSCLC。单免联合化疗一线治疗NSCLC，维持阶段联合PARP抑制剂不能改善生存。单免对比化疗并未改善PD-L1 TC ≥25% NSCLC一线治疗的生存。SLFN11阳性ES-SCLC一线免疫联合化疗，维持阶段联合PARP抑制剂。双抗联合化疗一线治疗ES-SCLC。SCLC的分子分型。第三代EGFR-TKI的心脏毒性。种系 WGS PGx 变异与癌症药物毒性风险。THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINENivolumab plus ipilimumab versus carboplatin-based doublet as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer aged ≥70 years or with an ECOG performance status of 2 (GFPC 08–2015 ENERGY): a randomised, open-label, phase 3 studyLancet respir. Published, Oct. 29 2024.抗 PD-1 和抗 CTLA-4 抗体联合治疗已证明在晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中优于化疗，但对于美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0-1 （年龄≥70 岁）或 ECOG 体能状态为 2 的患者的数据很少。研究者旨在验证 PD-1 抗体 nivolumab 和 CTLA-4 抗体 ipilimumab 作为≥ 70 岁或 ECOG 体能状态为 2 的 NSCLC 患者的一线治疗优于含铂双药化疗。这项开放标签、多中心、随机、对照的 3 期试验在法国 30 家医院和癌症中心进行。符合条件的患者患有组织学证实的 IV 期 NSCLC，没有已知的致癌改变，并且年龄为 70 岁或以上（ECOG 体能状态为 0-2）或小于 70 岁（ECOG 体能状态为 2）。患者被集中随机分配（1：1），使用计算机生成的算法，按年龄（<70 岁vs ≥70 岁）、ECOG 体能状态（0-1 vs 2）和组织学（鳞状vs非鳞状）分层，接受 nivolumab 加 ipilimumab 或铂类双药化疗（卡铂 [曲线下面积≤700 mg] 加培美曲塞 [500 mg/m2静脉输注，每 3 周一次] 或卡铂 [第 1 天；曲线下面积≤700 mg] 加紫杉醇 [90 mg/m2静脉输注，第 1、5 和15，每 4 周一次]）。主要终点是总生存期；次要终点包括无进展生存期和安全性。所有疗效分析均在意向治疗人群中进行，其中包括所有随机分配的患者。安全性分析在安全性分析集中进行，其中包括所有随机分配的患者，这些患者至少接受过一剂研究治疗，并且至少进行过一次安全性随访。该试验在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT03351361。在 33% 的预期事件发生后，根据预先计划的中期分析，该试验因无效而提前终止。2018 年 2 月 12 日至 2020 年 12 月 15 日期间，217 名患者被随机分配，其中 216 名患者被纳入最终分析，nivolumab 联合 ipilimumab 组 109 名患者，化疗组 107 名患者；中位年龄为 74 岁（IQR 70–78）。nivolumab 联合 ipilimumab 组的中位总生存期为 14.7 个月（95% CI 8.0–19.7），化疗组为 9.9 个月（7.7–12.3）（风险比 [HR] 0.85 [95% CI 0.62–1.16]）。对于 ECOG 体能状态为 0–1 的 70 岁或以上患者（中位年龄 76 岁 [IQR 73–79]），nivolumab 联合 ipilimumab 组的中位总生存期长于化疗组：22.6 个月（95% CI 18.1–36.0）vs 11.8 个月（8.9–20.5；HR 0.64 [95% CI 0.46–0.96]）。对于 ECOG 体能状态为 2 的患者（中位年龄 69 岁 [IQR 63–75]），nivolumab 联合 ipilimumab 组的中位总生存期为 2.9 个月（95% CI 1.4–4.8），而化疗组为 6.1 个月（3.5–10.4）（HR 1.32 [95% CI 0.82–2.11]）。没有报告新的安全信号。最常见的 3 级或更严重的不良事件是化疗组中性粒细胞减少症（103 名患者中有 28 名 [27%]），以及 nivolumab 加 ipilimumab 组中内分泌疾病（105 名患者中有 5 名 [5%]）、心脏疾病（10 名 [10%]）和胃肠道疾病（11 名 [11%]）。研究表明，nivolumab 联合 ipilimumab 治疗对总体研究人群没有益处。由于提前终止，该试验在主要和次要终点方面缺乏说服力；然而，在 ECOG 体能状态为 0-1 的老年 NSCLC 患者亚组中，nivolumab 联合 ipilimumab 治疗比铂类双药治疗具有更好的生存，这一发现值得进一步研究。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYLarge-Scale Pharmacogenomics Analysis of Patients With Cancer Within the 100,000 Genomes Project Combining Whole-Genome Sequencing and Medical Records to Inform Clinical PracticeJCO. Published, Oct. 31 2024.作为十万人基因组计划的一部分，研究者着手评估对于作为基因组医学服务的一部分招募的进行全基因组测序 (WGS) 的癌症患者报告与药物诱导毒性相关的遗传变异的潜在可行性和临床影响。对 76,805 名参与者的种系 WGS 进行了分析，以确定与五种癌症治疗药物（卡培他滨、氟尿嘧啶、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、伊立替康）引起的毒性相关的四种基因（DPYD、NUDT15、TPMT、UGT1A1）的药物遗传学 (PGx) 变异。将基因组数据与处方和医院发病率记录联系起来，进行了一项表型全组关联研究 (PheWAS)，以确定在具有相关 PGx 变异的药物暴露个体中，指示药物不良反应 (ADR) 的表型是否富集。在 7,081 名癌症患者的子集中，DPYD变异被报告给临床医生并收集结果。研究者在队列中 62.7% 的参与者中发现了四种基因中临床相关的 PGx 变异。将此扩展到英格兰受这些 PGx 变异影响的药物的年度处方数量，每年约有 14,540 名患者可能受益于减少剂量或替代药物以降低 ADR 风险。通过在真实世界数据集中验证 PGx 关联，研究者发现DPYD中的 PGx 变异与接受卡培他滨或氟尿嘧啶治疗的患者的毒性相关表型之间存在显著关联。在大多数情况下，报告的DPYD变异被认为对临床决策有帮助。报告与癌症患者相关的种系 WGS PGx 变异以及与其癌症相关的主要发现，可以提供临床信息，指导处方以降低 ADR 风险。将可操作变异的范围扩大到非欧洲血统患者中发现的变异非常重要，并将扩大潜在的临床影响。JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGYRisk Factors for Locoregional Relapse After Segmentectomy: Supplementary Analysis of the JCOG0802/WJOG4607L TrialJTO. Published, Oct 10 2024.JCOG0802/WJOG4607L 试验表明，对于小周围型 NSCLC，肺段切除术的总生存优于肺叶切除术。然而，局部区域复发 (LR) 是肺段切除术的主要问题。一项临时补充分析旨在根据原发肿瘤部位确定 LR 的风险因素和肺段切除术的优势程度。2009 年 8 月 10 日至 2014 年 10 月 21 日，在日本招募了多机构、跨组、开放标签、 3 期随机对照试验的参与者。研究了节段切除术后 LR 的危险因素和原发肿瘤部位的临床特征。在 1105 名患者中，分别有 576 名和 529 名接受了肺叶切除术和肺段切除术。肺段切除术的原发肿瘤部位是左上叶、左舌段、左 S6、左基底段、右上叶、右 S6 或右基底段。肺段切除术组的多变量分析显示，薄层 CT 上的纯实体外观（OR = 3.230；95% 置信区间 [CI]：1.559–6.690；p = 0.0016）、边缘距离小于肿瘤大小（OR = 2.682；95% CI：1.350–5.331；p = 0.0049）和男性（OR = 2.089；95% CI：1.047–4.169；p = 0.0366）与 LR 显着相关。患有左舌节肿瘤的患者 (OR = 4.815; 95% CI: 1.580–14.672) 比患有左上节肿瘤的患者更容易出现 LR，尽管原发肿瘤部位并不具有统计学意义。薄层 CT 表现和边缘距离是避免肺段切除术中 LR 的重要因素。Predicted effect of incidental pulmonary nodule findings on Non-Small Cell Lung Cancer mortalityJTO. Published, Nov 12 2024.尽管低剂量计算机断层扫描 (LDCT) 肺癌筛查降低了死亡率，但采用率仍然很低。患者因其他多种医疗原因接受胸部影像学检查，这是检测肺结节的独特机会。在来自“监测、流行病学和最终结果 (SEER)-Medicare”链接数据的一组 NSCLC 患者中，先前成像时的肿瘤大小计算如下：VDT = [(T 2 -T 1 )·ln2]/ln(V 2 /V 1 )，求解 V 1的直径。V 1和 V 2是根据三种不同的生长模型计算出的 T 1时间（先前成像）和 T 2时间（诊断程序）的肿瘤体积。10 年肺癌特异性死亡率计算如下：肺癌生存率 = (−0.0098 × 最大肿瘤直径) + 1。1,007 名患者在肺癌诊断前一年内进行了胸部影像学检查。诊断时肿瘤的中位大小为 25 毫米，在快速、中速和慢速生长模型下，先前影像学检查时的预测中位肿瘤大小分别为 12.16 毫米、17.3 毫米和 20.42 毫米。在快速生长模型下，先前影像学检查中发现结节可使死亡率降低 7.79%；在中速生长模型下相应值为 4.5%，在慢速生长模型下相应值为 2.45%。在因其他临床原因进行的影像检查中识别恶性肺结节有助于减轻 NSCLC 负担，尤其是对于不适合 LDCT 的患者和身体虚弱的患者。研究在此表明，临床益处可能相当可观，尤其是对于患有侵袭性疾病的患者。The Phase 3 KEYLYNK-006 Study of Pembrolizumab plus Olaparib versus Pembrolizumab plus Pemetrexed as Maintenance Therapy for Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung CancerJTO. Published, Nov 7 2024.聚（ADP-核糖）抑制剂（包括olaparib）可上调程序性细胞死亡配体 1（PD-L1），这可能会提高抗 PD-(L)1 疗法的疗效。在 3 期 KEYLYNK-006 试验 (NCT03976323) 中，符合条件的成人患者，患有既往未接受过治疗的转移性非鳞状 NSCLC，无可靶向的基因改变，在接受 4 个周期的pembrolizumab 200 mg Q3W、培美曲塞 500 mg/m 2和卡铂 AUC5 或顺铂 75 mg/m 2诱导治疗后，达到完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 或病情稳定 (SD)，按 1:1 的比例随机分配接受olaparib 300 mg 口服，每日两次或培美曲塞 Q3W 治疗，两者均与 ≤31 个周期的pembrolizumab Q3W 一起给药。两个主要终点是无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。在中期分析 2（IA2；即最终 PFS 分析）时检测PFS，在最终分析 (FA) 时检测OS。在接受诱导治疗的 1003 名患者中，672 名（67.0%）在意向治疗人群中随机接受pembrolizumab联合olaparib（n=337）或pembrolizumab联合培美曲塞（n=335）。FA 时的中位随访时间为 39.9（范围，28.1–51.5）个月。在 IA2 时，olaparib组和培美曲塞组的中位（95% CI）PFS 分别为 7.1（5.6–8.7）个月和 8.3（6.9–11.5）个月（HR，1.12；95% CI，0.92–1.36；P =0.87）。在 FA 时，中位 (95% CI) OS 为 20.7 (18.0–24.8) 个月 vs 23.0 (19.0–26.4) 个月 (HR, 1.04; 95% CI, 0.87–1.25; P =0.6649)。26.1% vs 30.1% 的患者发生 3-5 级维持治疗相关不良反应。对于未接受过治疗且无可针对性基因改变的转移性非鳞状 NSCLC，与pembrolizumab联合培美曲塞维持治疗相比，pembrolizumab联合olaparib并未改善 PFS 或 OS。Durvalumab Versus Chemotherapy as First-line Treatment for Metastatic NSCLC With Tumor PD-L1 Expression ≥25%: Results from the Randomized Phase 3 PEARL StudyJTO. Published, Nov 7 2024.PEARL (NCT03003962) 是一项开放标签 3 期研究，比较一线 durvalumab 单药治疗与化疗对转移性非小细胞肺癌 (mNSCLC [ EGFR/ALK野生型]) 患者（PD-L1 肿瘤细胞 (TC) 膜表达状态≥25%）的效果。研究者报告了 PEARL 的最终分析结果。未经治疗的 IV 期 mNSCLC 成人患者 (N=669) 被随机分配 (1:1) 每 4 周接受一次 20mg/kg durvalumab 治疗或每 3 周接受一次化疗，共 4 至 6 个周期。两个主要终点是 PD-L1 TC ≥25% 和 PD-L1 TC ≥25% 早期死亡低风险 (LREM) 人群的总生存 (OS)。在 PD-L1 TC ≥25% 人群中，与化疗相比，Durvalumab 与死亡风险的数值降低相关（OS 风险比 [HR] 0.84，95% 置信区间 [CI] 0.71, 0.99，p = 0.037；中位 OS 分别为 14.6 个月 [95% CI: 12.2, 16.9] 和 12.8 个月 [95% CI: 10.1, 14.7]）。在 PD-L1 TC ≥25% LREM 人群中，durvalumab 与化疗相比的 OS HR 为 0.96（95% CI: 0.79, 1.15，p = 0.628）；中位 OS 分别为 14.6 个月（95% CI：12.6, 17.2）和 15.0 个月（95% CI：13.1, 16.8）。在安全性人群中，3/4 级治疗相关不良事件的发生率分别为 15.5%（durvalumab）和 45.9%（化疗）。作为 mNSCLC 患者（PD-L1 TC ≥25%）的一线治疗，Durvalumab 并未显著改善 OS（与化疗相比）。OS 的数值改善与先前对 mNSCLC 患者一线免疫检查点抑制剂单药治疗的研究结果一致。Phase II randomized study of maintenance atezolizumab (A) versus atezolizumab + talazoparib (AT) in patients with SLFN11 positive extensive stage small cell lung cancer. S1929JTO. Published, Nov 3 2024.评估在前线化学免疫疗法后，将聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi) talazoparib 添加到维持性免疫检查点抑制剂 (ICI) atezolizumab 中是否能改善 Schlafen 11 (SLFN11) 阳性广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者的预后。新诊断的 SLFN11 表达（H 评分 ≥ 1，集中评估）ES-SCLC 患者在一线化疗加atezolizumab 后随机接受维持治疗 (A) 或atezolizumab 加talazoparib (AT)。主要目标是使用单侧 10% 水平分层对数秩检验比较无进展生存期 (PFS)。次要终点包括客观缓解率 (ORR)、总生存期 (OS) 和毒性。目标样本量为 84 名符合条件的患者。从 2020 年 6 月 15 日到 2022 年 12 月 15 日，106 名符合条件的患者被随机分配（54 名接受 AT 治疗，52 名接受 A 治疗）。与 A 组相比，AT 组的 PFS 有所改善（风险比 [HR]，0.66；80% 置信区间 [CI]：0.50-0.86；单侧P = 0.019），中位 PFS 分别为 2.9 个月和 2.4 个月；两组之间的 OS 无差异（HR，0.98；80% CI：0.71-1.36；单侧P = 0.47）。17% 的 AT 患者和 14% 的 A 患者发生 ≥ 3 级非血液学治疗相关不良事件 (TRAE)。AT（50%）中 ≥ 3 级血液学 TRAE 的发生率高于 A（4%）（P < 0.001）。维持性 AT 改善了 SLFN11 阳性 ES-SCLC 患者的 PFS，这些患者在初始化学免疫治疗后没有进展。正如预期的那样，AT 增加了血液学毒性（主要是 3 级贫血）。证明了前瞻性生物标志物选择，为未来评估分子定义的 SCLC 人群中的新疗法铺平了道路。Brief report: Ivonescimab combined with etoposide plus carboplatin as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer: results of a phase Ib clinical trialJTO. Published, Oct. 26 2024.Ivonescimab是一种人源化IgG1双特异性抗PD-1/VEGF抗体，本研究旨在评估Ivonescimab联合依托泊苷和卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的安全性和耐受性，并探讨该方案的初步疗效。方法
符合条件的患者每 3 周接受静脉注射 ivonescimab 3 mg/kg、10 mg/kg 或 20 mg/kg，联合依托泊苷和卡铂，最多 4 个周期，之后接受 ivonescimab 维持治疗。主要终点是安全性和客观缓解率 (ORR)。结果
2021 年 4 月 23 日至 2021 年 12 月 2 日期间，共入组 35 名患者。在数据截止时（2023 年 10 月 25 日），中位随访时间为 13.3 个月（范围，0.3-28.5）。对于所有患者，确认的 ORR 和疾病控制率分别为 80% 和 91.4%。剂量为 3 mg/kg、10 mg/kg 和 20 mg/kg 时，ORR 分别为 66.7%、90.9% 和 76.2%。21 名患者（60%）出现 ≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE)，最常见的毒性反应为中性粒细胞计数减少（n=8，22.9%）、白细胞计数减少（n=5，14.3%）和贫血（n=5，14.3%）。3、10 和 20 mg/kg 组患者中 3 级及以上 TRAE 发生率分别为 66.7%、54.5% 和 61.9%。2 例患者 (5.7%) 报告了导致死亡的 TRAE。14 例患者 (40.0%) 发生了可能由免疫学原因引起的不良事件，其中大部分为 1 级或 2 级。结论
Ivonescimab 与依托泊苷和卡铂联合使用耐受性良好，并在 ES-SCLC 中表现出良好的抗肿瘤活性。Clinical Significance of a Prospective Large Genomic Screening for SCLC: The Genetic Classification and a Biomarker-Driven Phase 2 Trial of GedatolisibJTO. Published, Oct. 10 2024.SCLC 一直被视为单一实体进行治疗，导致生存改善有限。开发有效的工具来指导适当的治疗策略至关重要。共1035例SCLC患者通过基因组筛查平台LC-SCRUM-Asia进行前瞻性分析，新鲜冷冻肿瘤样本通过新一代测序系统进行癌症相关基因的综合分析，在此基础上开展了gedatolisib治疗PI3K/AKT/mTOR通路突变SCLC的Ⅱ期临床试验。根据治疗结果和治疗靶点，SCLC 可分为以下 5 个不同的基因亚组：NSCLC 亚组（与 NSCLC 相关的基因改变，8.5%）；热点亚组（肿瘤中常见的可靶向热点突变，3.0%）；PI3K 亚组（PI3K/AKT/mTOR 通路突变，7.4%）；MYC 亚组（MYC 家族扩增，13.0%）；和 HME 亚组（组蛋白修饰酶突变，17.6%）。NSCLC 亚组（风险比 = 1.57；95% 置信区间：1.22-2.03）和 MYC 亚组（风险比 = 1.56；95% 置信区间：1.26-1.93）在一线铂类治疗后无进展生存期明显较短。Hotspot 亚组和 MYC 亚组是新型靶向治疗的候选对象。HME 亚组在接受程序性细胞死亡（配体）1 抑制剂治疗的患者中具有良好的生存率（p = 0.005，对数秩检验），尽管与其他亚组存在一些重叠。在 gedatolisib 的 2 期试验中，PI3K 亚组共招募了 15 名患者，总有效率和疾病控制率分别为 6.7% 和 20%。MYC 亚组或 NSCLC 亚组在本次试验中与不良临床结果相关。通过基因方法对SCLC进行分子分型有利于预测治疗结果并有效指导临床选择。The Risk and Reversibility of Osimertinib-Related Cardiotoxicity in a Real-World PopulationJTO. Published, Oct. 10 2024.尽管 osimertinib （第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂）作为转移性 NSCLC 的一线治疗药物被发现具有显著的生存益处，但人们担心其潜在的心脏毒性，尤其是在现实临床环境中。本分析旨在研究 osimertinib 相关心脏毒性的发生率、风险因素和可逆性。研究者分析了 2016 年 5 月至 2023 年 4 月期间在两家癌症中心接受 osimertinib 治疗的 1126 名 NSCLC 患者。 osimertinib 相关心脏毒性定义为 osimertinib 相关心脏功能障碍 (ORCD)、新发心律失常和心源性死亡的综合表现。总随访时间为 20.6（10.8–35.2）个月。osimertinib 的中位用药时间为 12.4 个月。 osimertinib 相关心脏毒性的发生率为 4.7%。高龄（校正风险比和 95% 置信区间：1.07 [1.04–1.09]，p < 0.001）、心衰病史（3.35 [1.67–9.64]，p = 0.025）、心房颤动（3.42 [1.27–9.22]，p = 0.015）和基线左心室应变较低（0.87 [0.79–0.96]，p = 0.005）与心脏毒性的发生独立相关。ORCD 的恢复率为 82.4%，停药患者和未停药患者之间没有差异。在现实世界中， osimertinib 相关心脏毒性的发生率为 4.7%，其中需要心脏干预的 ORCD 发生率为 3.4%，高于之前报告的发生率。鉴于 osimertinib 的长期用药和与心脏毒性相关的死亡率增加，密切监测至关重要，尤其是对于高龄、有心力衰竭病史、心房颤动或基线左心室应变降低的患者。
