基于NEJM_Lancet _JCO_ANN ONCOL_JTO，每月更新
ALK阳性NSCLC的辅助靶向治疗。ePRO于肺癌术后症状管理。系统内镜纵隔分期于局晚期NSCLC放疗前。HER2过表达NSCLC的ADC疗法。PD-L1/-1抑制剂和化疗进展后NSCLC和SCLC的治疗。联合IHC和WTS进行SCLC分子分型。NFIC作为SCLC新靶点。通过全基因组测序和机器学习识别烟草相关肺腺癌的风险。对CMMRD的特征描述。
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEAlectinib in Resected ALK-Positive Non–Small-Cell Lung CancerNEJM. Published, April 11 2024.
背景
含铂双药化疗是切除的ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)推荐的辅助治疗。缺乏辅助Alectinib对比化疗应用切除的 ALK 阳性 NSCLC的疗效和安全性证据。
方法
研究者进行了一项全球性 3 期、开放标签、随机试验，完全切除的 IB 期（肿瘤≥4 cm）、II 期或 IIIA 期 ALK 阳性 NSCLC（根据美国癌症联合委员会和国际癌症控制联盟癌症分期手册第七版）以 1:1 的比例随机分配接受口服Alectinib（600 毫克，每日两次）治疗 24 个月或四个每 21 天为一周期的静脉含铂化疗。首要终点是无病生存，在 II 期或IIIA 疾病，然后是意向治疗人群进行垂直检验。其他终点包括中枢神经系统（CNS）无病生存、总生存和安全性。
结果
总共 257 名患者被随机分配接受Alectinib治疗（130 名患者）或化疗（127 名患者）。2年时存活且无病患者的百分比，在II 期或 IIIA 期疾病患者中， Alectinib组为 93.8%，化疗组为 63.0%，（疾病复发或死亡风险比，0.24；95% 置信区间 [CI]，0.13 至 0.45；P<0.001) ，在意向治疗人群中，分别为93.6%和63.7%（风险比，0.24；95%置信区间，0.13至0.43；P<0.001）。Alectinib与化疗相比，具有临床意义的中枢神经系统无病生存期获益（中枢神经系统疾病复发或死亡的风险比，0.22；95% CI，0.08至0.58）。总生存数据还不成熟。没有观察到意外的安全发现。
结论
对于已切除的 IB、II 或 IIIA 期 ALK 阳性 NSCLC 患者，辅助Alectinib治疗
与含铂化疗相比，显着提高了无病生存。（ALINA ClinicalTrials.gov编号，NCT03456076。）
![]()
![]()
![]()
Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trialLancet oncol. Published, Mar. 25 2024.
背景
DESTINY-Lung01 是一项多中心、开放标签、2 期研究，评估 trastuzumab deruxtecan（一种靶向HER2 抗体药物偶联物）在 HER2 过表达或HER2 ( ERBB2 ) 突变的不可切除或转移性非手术患者中的抗肿瘤活性和安全性。非小细胞肺癌（NSCLC）、HER2突变队列（队列 2）的结果已在其他地方报道。在此，研究者报告队列 1 和 1A 的初步分析，旨在评估trastuzumab deruxtecan 5·4 mg/kg 和 6·4 mg/kg 在 HER2 过表达 NSCLC 患者中的活性和安全性。方法
年龄 18 岁或以上的不可切除或转移性非鳞状 NSCLC 患者，标准治疗后复发或难治或没有标准治疗可用，且 HER2 免疫组织化学评分为 3+ 或 2 +（没有已知的HER2突变）且东部肿瘤合作组表现状态评分为 0 或 1，在法国、日本、荷兰、西班牙和美国的 20 家专科医院入组。患者按顺序分配到队列，首先分配到队列 1，接受trastuzumab deruxtecan 6·4 mg/kg（队列 1），然后分配到队列 1A，接受trastuzumab deruxtecan 5·4 mg/kg，均每 3 周静脉注射一次。主要终点是通过独立中央审查确认的客观缓解率，并在完整分析集中进行评估，包括签署知情同意书并参加研究的所有患者。对接受至少一剂trastuzumab deruxtecan 的所有入组患者进行安全性评估。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（ NCT03505710），并且正在进行中（已停止招募）。发现
2018年8月27日至2020年1月28日期间，队列1入组了49名患者（中位年龄63·0岁[IQR 58·0–68·0]，其中30名[61%]男性，19名[39%]女性，和 31 [63%] 白人），从 2020 年 6 月 16 日到 12 月 9 日，队列 1A 入组了 41 名患者（中位年龄 62·0 岁 [IQR 56·0–66·0]，22 [54%]男性，19 名 [46%] 女性，以及 31 名 [76%] 白人）。数据截止日期为2021 年 12 月 3 日，队列 1 的中位治疗持续时间为 4·1 个月（IQR 1·4–7·1），队列 1A 的中位治疗持续时间为 5·5 个月（1·4–8·7） ，队列 1 的中位随访时间为 12·0 个月（5·4–22·4），队列 1A 的中位随访时间为 10·6 个月（4·5–13·5）。独立中央审查确认的客观缓解率为 26·5%（95% CI 15·0–41·1；49 例中的 13 例，全部部分缓解），队列 1 为 26·5%（95% CI 15·0–41·1；全部部分缓解），第 1 组为 34·1%（20·1–50·6；20·1–50·6；41 例中有 14 例；队列 1A 中有 2 例完全缓解和 12 例部分缓解。最常见的 3 级或更严重的治疗中出现的不良事件是中性粒细胞减少症（队列 1 中 49 例中的 12 例 [24%]，队列 1A 中无）、肺炎（分别为 6 例 [12%] 和 2 例 [5%]）、疲劳（分别为 6 例 [12%] 和 3 例 [7%]），以及疾病进展（分别为 6 例 [12%] 和 4 例 [10%]）。队列 1 中的 41 名患者中有 26 名患者（53%）发生了 3 级或更严重的与药物相关的治疗相关不良事件，队列 1A 中的 49 名患者中有 9 名患者（22%）发生了药物相关的治疗相关不良事件。分别有 10 名 (20%) 名患者和 3 名 (7%) 名患者报告了与药物相关的严重不良事件。第 1 组中 10 名 (20%) 患者因治疗引起的不良事件死亡（6 名 (12%) 患者疾病进展，支气管痉挛、脑积水、呼吸衰竭和肺炎各 1 名 [2%] 患者），队列 1A 中的 7 名 (17%) 患者（由于 4 名 (10%) 患者疾病进展，以及各 1 名 (2%) 患者出现呼吸困难、恶性肿瘤和脓毒症）。一名因治疗引起的不良事件导致的死亡被研究者确定是由于研究治疗所致，该死亡属于第 1 组（肺炎）。对间质性肺疾病或肺炎的独立判断发现，队列 1 中的 10 名 (20%) 患者发生了与药物相关的间质性肺疾病或肺炎（两名 [4%] 1 级、五名 [10%] 2 级和三名 [6] %] 5 级）和队列 1A 中的两名 (5%) 患者（一名 [2%] 2 级和一名 [2%] 5 级）。数据截止后，队列 1A 中的另一名患者患有 4 级肺炎，随后被判定为药物相关的 5 级间质性肺疾病或肺炎。解释
鉴于该患者群体中现有治疗方案的抗肿瘤活性较低，trastuzumab deruxtecan 可能有潜力满足 HER2 过表达 NSCLC 中大量未满足的需求。本研究结果支持trastuzumab deruxtecan在 HER2 过表达 NSCLC 患者中的进一步研究。![]()
![]()
![]()
Systematic endoscopic staging of mediastinum to guide radiotherapy planning in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer (SEISMIC): an international, multicentre, single-arm, clinical trialLancet respir med. Published, Mar 12 2024.
背景
通过支气管内超声引导下经支气管针吸活检 (EBUS-TBNA) 进行系统性纵隔淋巴结分期可提高早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者分期的准确性。然而，局部晚期 NSCLC 患者通常仅进行选择性淋巴结取样。本研究旨在确定系统内镜纵隔分期发现 PET 隐匿性淋巴结转移的局部晚期 NSCLC 患者的比例，并描述 PET 隐匿性疾病对放疗计划的影响。方法
这项前瞻性、国际性、多中心、单组、国际研究是在四个国家（澳大利亚、加拿大、荷兰和美国）的七个三级肺癌中心进行的。年龄 18 岁或以上疑似或已知局部晚期 NSCLC 的患者在联合放化疗或高剂量姑息性放疗之前接受系统的内镜纵隔淋巴结分期。主要终点是系统内镜分期后显示 PET 隐匿性纵隔淋巴结转移的参与者比例。该研究已在澳大利亚新西兰临床试验注册中心前瞻性注册，ACTRN12617000333314。发现
从2018年1月30日到2022年3月23日，155名患者接受了系统的内镜纵隔淋巴结分期，并且符合分析资格。58 名患者（37%）为女性，97 名患者（63%）为男性。在 57 名（37% [95% CI 29-44]）患者中观察到 PET 和 EBUS-TBNA 识别的纵隔疾病程度存在差异。18 名 (12% [7–17]) 参与者中发现 PET 隐匿性淋巴结转移，其中 123 名临床 IIIA 期或 cN2 NSCLC 参与者中有 16 名 (13% [7–19])。128 名分期为 cN0、cN1 或 cN2 的参与者中，有 9 名（7% [2-12]）发现对侧 PET 隐匿性 N3 疾病。PET 隐匿性疾病的识别导致所有 18 名患者的治疗发生了临床上显着的改变。计算机剂量测定研究表明，接受 60 Gy 处方剂量的 PET 隐匿淋巴结体积中值仅为 10·1% (IQR 0·1–52·3)。内镜分期后未报告严重不良事件。解释
本研究结果表明，对于局部晚期或不可切除的 NSCLC 患者，系统内镜纵隔分期在确定纵隔受累程度方面比单独 PET 更准确。标准指南推荐的基于 PET 的放射治疗计划会导致肿瘤覆盖范围不理想。本研究结果表明，对于考虑接受放射治疗的局部晚期 NSCLC 患者，应常规进行系统内镜分期，以便准确地为局部晚期 NSCLC 患者的放射计划和治疗决策提供信息。![]()
![]()
![]()
Sintilimab plus anlotinib as second or further-line therapy for extensive disease small cell lung cancer: a phase 2 investigator-initiated non-randomized controlled trialE clin med. Published, Mar 14 2024.背景
对于二线或二线治疗的广泛疾病小细胞肺癌 (ED-SCLC) 患者来说，治疗选择仍然相当有限。方法
这项由研究者发起的2 期非随机研究纳入了接受至少一种铂类化疗后疾病进展的患者。参与者在第一天接受静脉注射sintilimab 200 毫克，并在第 1-14 天每天口服anlotinib 12 毫克，每三周为一个周期。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。本研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04055792）。发现
2019年8月29日至2021年12月26日期间，中国河南省肿瘤医院入组了42名患者。37 名患者进行了疗效评估。中位随访时间为 24.8 个月（IQR：16.9-28.2）。中位 PFS 为 6.1 个月（95% CI：5.0–7.3）。OS 为 12.7 个月（95% CI：7.1–18.2）。ORR 为 56.8%（21/37，95% CI：40.0–73.5），DCR 为 89.2%（33/37，95% CI：78.7–99.7）。40 名患者 (40/42, 95%) 发生至少一种治疗相关不良事件 (TRAE)。39 名患者（39/42，93%）报告了免疫相关不良事件（irAE），11 名患者（11/42，26%）发生了 3 级或更高的 irAE。最常见的 irAE 是甲状腺功能减退症（16/42，38%）、γ-谷氨酰转肽酶升高（15/42，36%）和肌酸激酶升高（15/42，36%）。最常见的 3 级或更高级别 irAE 是 γ-谷氨酰转肽酶升高（5/42，12%）和天冬氨酸转氨酶升高（3/42，7%）。解释
sintilimab联合anlotinib作为 ED-SCLC 的二线或进一步治疗显示出良好的抗肿瘤活性，并且具有可控的毒性。研究结果支持针对 ED-SCLC 的联合治疗方案进行进一步的随机对照试验。Comprehensive analysis of transcription factor-based molecular subtypes and their correlation to clinical outcomes in small-cell lung cancerE Bio med. Published, Mar 15 2024.背景
最近的研究报告了基于转录因子的新型分子亚型对小细胞肺癌（SCLC）的预测和预后价值。研究者将多组学数据与免疫组织化学 (IHC) 相结合进行了深入分析，以阐明与亚型之间临床结果差异相关的潜在特征。方法
对 427 名 SCLC 患者（86.4% 男性，13.6% 女性）生成的 IHC（n = 252）、靶外显子组测序（n = 422）和全转录组测序（WTS，n = 189）数据进行了全面分析。根据基于 IHC 的分子亚型分析突变谱、基因表达谱和炎症特征的差异。发现
基于 IHC 的分子亚型，包括 90 例局限性疾病 (35.7%) 和 162 例广泛性疾病 (64.3%)，显示 ASCL1 亚型发生率较高（IHC-A，56.3%），其次是 ASCL1/NEUROD1 共表达（ IHC-AN，17.9%）、NEUROD1（IHC-N，12.3%）、POU2F3（IHC-P，9.1%）、三阴性（IHC-TN，4.4%）亚型。基于 IHC 的子类型与基于 WTS 的子类型和非负矩阵分解 (NMF) 聚类方法表现出高度一致性。更好的中位OS出现在 IHC-A(15.2 个月) ，对比IHC-N（8.0 个月，调整后 HR 2.3，95% CI 1.4–3.9，p = 0.002）和 IHC-P（8.3 个月，调整后 HR 1.7， 95% CI 0.9–3.2，p = 0.076）。炎症肿瘤占病例的 25%（其中 IHC-P 占 53%，IHC-A 占 26%，IHC-AN 占 17%，但 IHC-N 仅占 11%）。与最近的发现一致，炎症肿瘤比非炎症表型更有可能从一线免疫治疗中受益（p = 0.002）。解释
这项研究提供了基本数据，包括 SCLC 分子亚型的发病率和基本人口统计数据，使用 IHC 和 WTS 来自相对较大的真实世界亚洲/非西方患者队列，显示与之前基于 NMF 的 SCLC 模型高度一致。此外，研究者还揭示了基于分子亚型的潜在生物途径活性、免疫原性和治疗结果，可能与临床结果（包括免疫治疗反应）的差异有关。Whole exome sequencing and machine learning germline analysis of individuals presenting with extreme phenotypes of high and low risk of developing tobacco-associated lung adenocarcinomaE clin med. Published, Mar 13 2024.背景
烟草是患肺癌的主要危险因素。然而，虽然一些重度吸烟者在年轻时就患上了肺癌，但其他重度吸烟者甚至在高龄时也从未患上肺癌，这表明个体对烟草致癌作用的易感性存在显着差异。研究者通过全外显子组测序 (WES) 和机器学习 (ML) 描述了呈现这些极端表型的受试者的种系特征。方法
研究者对重度吸烟者的种系 DNA 进行了测序，这些吸烟者要么在年轻时患上肺腺癌（极端病例），要么在高龄时未患肺癌（极端对照），这些吸烟者是从包含 6600 多名受试者的数据库中选择的。研究者选择了个体编码遗传变异和富含变异的基因，这些基因在极端病例和对照之间显示出显着不同的分布。研究者验证了发现队列的结果，其中研究者通过 WES 分析了呈现相似表型的极端病例和对照。研究者使用这两个队列开发了机器学习模型。发现
极端病例和对照的平均年龄分别为 50.7 岁和 79.1 岁，平均烟草消费量为 34.6 包年和 62.3 包年。研究者验证了 16 个个体变异和 33 个富含变异的基因。在极端对照中，包含最多验证变异的基因是HLA-A（发现队列中有 4 个变异，p = 3.46E-07；验证队列中有 4 个变异，p = 1.67E-06）。研究者使用发现队列中的 16 个单独变体作为输入来训练 ML 模型，并在验证队列上对其进行测试，获得 76.5% 的准确度和 83.6% 的 AUC-ROC。已验证基因的功能包括候选癌基因、肿瘤抑制基因、DNA 修复、HLA 介导的抗原呈递以及增殖、细胞凋亡、炎症和免疫反应的调节。解释
表现出患烟草相关肺腺癌的高风险和低风险极端表型的个体表现出不同的种系特征。本策略可能允许识别高风险受试者并开发新的治疗方法。Clinical and biological landscape of constitutional mismatch-repair deficiency syndrome: an International Replication Repair Deficiency Consortium cohort studyLancet oncol. Mar. 26 2024
背景
体质错配修复缺陷（CMMRD）综合征是一种罕见且具有侵袭性的癌症易感综合征。由于有关这种情况的数据缺乏导致了管理挑战和不良结果，研究者旨在描述 CMMRD 的临床谱、癌症生物学以及遗传学对患者生存的影响。方法
在这项队列研究中，研究者收集了50 多个国家在国际复制修复缺陷联盟 (IRRDC)登记的所有 CMMRD 患者的横断面和纵向数据，没有年龄限制。临床数据从 IRRDC 数据库、医疗记录和医生填写的病例记录表中提取。主要目的是描述该病的临床特征、癌症谱和生物学。次要目标包括估计癌症发病率以及特定错配修复基因和基因型对癌症发病和生存的影响，包括在癌症监测和免疫治疗干预之后。发现
研究者分析了 2007 年 6 月 5 日至 2022 年 9 月 9 日期间入组的 201 名患者（103 名男性，98 名女性）的数据。诊断 CMMRD 或相关癌症的中位年龄为 8·9 岁（IQR 5·9–12·6） ，诊断后中位随访时间为 7·2 年 (3·6–14·8)。少数民族和封闭社区之间的内婚导致血缘关系低的国家内的高纯合性。频繁的皮肤病表现（126 名患者中的 117 名[93%]具有完整数据）导致与 1 型神经纤维瘤病（126 名患者中的 35 名[28%]）临床重叠。201 名患者中的 194 名 (97%) 报告了 339 种癌症。18 岁时累积癌症发病率为 90% (95% CI 80-99)。对于患有一种以上癌症的患者，癌症诊断之间的中位时间为 1·9 年 (IQR 0·8–3·9)。15 个器官出现肿瘤，包括早发性成人癌症。中枢神经系统肿瘤是最常见的（173 [51%] 癌症），其次是胃肠道肿瘤（75 [22%]）、血液肿瘤（61 [18%]）和其他癌症类型（30 [9%]）。中枢神经系统肿瘤患者的总生存最差（诊断后 10 年为 39% [95% CI 30-52]；四种癌症类型的对数秩 p<0·0001），其次是血液癌症患者（67% [55–82]）、胃肠道癌症（89% [81–97]）和其他实体瘤（96% [88–100]）。所有癌症都表现出高突变和微卫星插入缺失负担以及特征性突变特征。MLH1或MSH2变异导致比PMS2或MSH6变异更早的癌症发病，并且生存率较低（15 岁时总生存率：PMS2为 63% [95% CI 55-73]， MSH6为 49% [35-68] ，19% [19%] 6-66] 对于MLH1，对于MSH2为 0% ；p<0·0001)。与错义变异相比，同一基因内的移码或截短变异会导致早期癌症和较差的结果 (p<0·0001)。尽管监测或免疫检查点抑制剂干预后生存率总体改善，但与PMS2和MSH6变体相比，MLH1和MSH2变体的有害影响仍然存在。解释
CMMRD 非常高的癌症负担和独特的基因组景观凸显了综合检测在及时诊断以及监测和免疫治疗精确方法方面的优势。这些数据将指导患有 CMMRD 的儿童和成年患者的临床管理。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYCONTACT-01: A Randomized Phase III Trial of Atezolizumab + Cabozantinib Versus Docetaxel for Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer After a Checkpoint Inhibitor and Chemotherapy目的
尽管检查点抑制剂改善了非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗，但对于疾病无反应或在抗 PD-L1/PD-1 免疫治疗后出现疾病进展的患者，仍然存在治疗需求。CONTACT-01（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04471428）在经抗 PD-L1/PD-1 和含铂化疗同时或序贯治疗后出现疾病进展的转移性 NSCLC 患者中评估了 Atezolizumab 加cabozantinib与docetaxel的比较。方法
这项多中心、开放标签、III 期试验以 1:1 的比例将患者随机分配至每 3 周一次静脉注射Atezolizumab 1,200 mg，加上每日一次口服cabozantinib 40 mg，或docetaxel每 3 周静脉注射一次75 mg/m 2 。主要终点是总生存（OS）。结果
186 名患者被分配使用 Atezolizumab 加cabozantinib，180 名使用docetaxel。最短 OS 随访时间为 10.9 个月。Atezolizumab联合cabozantinib组的中位 OS 为 10.7 个月（95% CI，8.8 至 12.3），docetaxel组为 10.5 个月（95% CI，8.6 至 13.0）（分层风险比 [HR]，0.88 [95% CI，0.68 至 1.16]） ；P = .3668)。中位无进展生存期分别为 4.6 个月（95% CI，4.1 至 5.6）和 4.0 个月（95% CI，3.1 至 4.4）（分层 HR，0.74 [95% CI，0.59 至 0.92]）。接受 Atezolizumab 加cabozantinib治疗的 71 名患者 (38.4%) 和接受docetaxel治疗的 58 名患者 (34.7%) 发生了严重不良事件 (AE)。接受 Atezolizumab 加cabozantinib治疗的 73 名患者 (39.5%) 和接受docetaxel治疗的 58 名患者 (34.7%) 发生了 3/4 级治疗相关 AE。在 Atezolizumab 加cabozantinib组和docetaxel组中，分别有 14 名 (7.6%) 和 10 名 (6.0%) 患者发生 5 级 AE（分别有 4 名 [2.2%] 和 1 名 [0.6%] 与治疗相关）。结论
针对转移性 NSCLC 抗 PD-L1/PD-1 免疫治疗和含铂化疗疾病进展后，Atezolizumab 加cabozantinib对比docetaxel并未改善 OS。安全性与这些药物的已知特征一致。Electronic Patient-Reported Outcome–Based Symptom Management Versus Usual Care After Lung Cancer Surgery: Long-Term Results of a Multicenter, Randomized, Controlled TrialJTO. Published, April 4 2023.研究者之前报道过，基于电子患者报告结果 (ePRO) 的症状管理在肺癌手术出院后长达 1 个月内具有出色的症状控制效果。在本篇，研究者介绍了这项多中心随机试验的长期结果（1-12 个月）。患者被按 1:1 分配接受术后基于 ePRO 的症状管理或日常护理，出院后每周两次直至 1 个月，出院后 3、6、9 和 12 个月。使用MD安德森症状清单-肺癌模块评估患者报告的长期结果。对 ePRO 组的 55 名患者和常规护理组的 57 名患者进行了符合方案分析。出院后 12 个月时，ePRO 组报告的症状阈值事件明显少于常规治疗对照组（五个目标症状中任何一个得分≥4；中位数 [IQR]，0 [0-0] v 0 [0-1]；P = 0.040）。出院后 1 至 12 个月，ePRO 组持续报告更低的身体干扰（估计为 –0.86 [95% CI，–1.32 至 –0.39]）和情感干扰（估计为 –0.70 [95% CI，– 1.14 至 –0.26]）。肺癌手术后基于 ePRO 的早期强化症状管理可减轻症状负担并改善出院后长达 1 年的功能状态，支持将其纳入标准治疗。JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGYGenome-wide Analysis Identifies Nuclear Factor 1C as a Novel Transcription Factor and Potential Therapeutic Target in Small Cell Lung CancerJTO. Published, April 4 2023.背景
最近关于介导肺癌干性、异质性和转移潜力的机制的见解尚未完全转化为治疗这些恶性肿瘤的有效方案。这项研究旨在确定肺癌治疗的新靶点。方法
将 14 个 SCLC 和 10 个 NSCLC 系的转录组和 DNA 甲基化组与正常人小气道上皮细胞 (SAEC) 和源自 SAEC 的诱导多能干细胞 (iPSC) 克隆进行比较。通过 DNase I 超敏反应 (DHS-seq) 进一步评估 SCLC 系、肺 iPSC (Lu-iPSC) 和 SAEC。使用基因组足迹的双变量分析来量化染色质可及性和转录因子 (TF) 足迹深度的变化。使用标准技术检查核因子 1C (NFIC)敲低后 SCLC 细胞的生长和致瘤性以及转录组和葡萄糖代谢的变化，并检查暴露于 BET 抑制剂后 SCLC 细胞中NFIC 的表达。结果
Lu-iPSC 和 SCLC 之间观察到转录组和 DNA 甲基化组的显着共性；然而，该分析并未提供有关肺癌特有途径的信息。将 DNase-seq 的结果与 RNA-seq 的结果关联起来，可以识别以前与 SCLC 不相关的网络。当与足迹深度相结合时，NFIC（一种以前与 SCLC 不相关的转录因子）在开放染色质位点的占用得分最高。NFIC的敲低会损害葡萄糖代谢，降低干性，并抑制 SCLC 细胞的体外和体内生长。ChIP-seq 分析确定了NFIC启动子区域中许多被含溴结构域蛋白 4 (BRD4) 占据的位点。在 SCLC 细胞和 SCLC PDX 模型中，敲低BRD4或用 Bromodomain 和额外末端结构域 (BET) 抑制剂 (BETi) 治疗可显着降低NFIC表达。在 SCLC 中，约 8% 的 BETi 治疗下调基因被 SCLC 中的NFIC敲低所抑制，而NFIC敲低后被抑制的 34% 基因在 BETi 治疗后的 SCLC 细胞中也被下调。结论
NFIC 是 SCLC 中 BET 家族蛋白转录调节的关键 TF 和可能的介质。本研究结果强调了全基因组染色质可及性分析在阐明肺癌发生机制和确定肺癌治疗新靶点方面的潜力。
