2023年11月 肺癌时讯
文摘
科学
2023-11-14 16:22
上海
基于NEJM_Lancet _JCO_ANN ONCOL_JTO，每月更新
DLL3/CD3 BiTE 后线治疗小细胞肺癌。RET+ NSCLC一线，RET抑制剂 vs 化疗+/-免疫。RET+甲状腺髓样癌一线，RET抑制剂 vs 多激酶抑制剂。EGFR exon20+ NSCLC一线，EGFR抗体联合化疗 vs 化疗。第三代EGFR-TKI进展后EGFR抗体+化疗+/- EGFR-TKI。EGFR T790M遗传风险研究。PD-L1抑制剂+化疗围手术治疗 II 至 IIIB期 NSCLC。PD-1/VEGF双抗单药应用未经免疫治疗NSCLC。微卫星不稳定/错配修复定义罕见肺癌亚型。老年评估在老年癌症患者的成本效用分析。THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINETarlatamab for patients with previously treated small-cell lung cancerNEJM. Published, Oct 20 2023.背景
Tarlatamab 是一种针对 δ 样配体 3 和 CD3 的双特异性 T 细胞接合剂免疫疗法，在针对既往接受过治疗的小细胞肺癌患者的 1 期试验中显示出良好的抗肿瘤活性。方法
在这项 2 期试验中，研究者评估了 tarlatamab 对既往接受过治疗的小细胞肺癌患者的抗肿瘤活性和安全性，该药物每 2 周静脉注射一次，剂量为 10 mg 或 100 mg。主要终点是客观缓解（完全或部分缓解），根据实体瘤疗效评估标准 1.1 版通过盲法独立中央审查进行评估。结果
总体而言，220 名患者接受了 tarlatamab 治疗；患者之前平均接受过两种治疗方法。在评估抗肿瘤活性和生存的患者中，10 mg 组的中位随访时间为 10.6 个月，100 mg 组的中位随访时间为 10.3 个月。10 mg 组中 40%（97.5% CI，29 至 52）的患者出现客观缓解，100 mg 组中 32%（97.5% CI，21 至 44）的患者出现客观缓解。在获得客观缓解的患者中，59% 的患者缓解持续时间至少为 6 个月（68 名患者中的 40 名）。截至数据截止时，10 mg 组 40 名患者中有 22 名 (55%) 持续出现客观缓解，100 mg 组 28 名患者中有 16 名 (57%) 持续出现客观缓解。10 mg 组的中位无进展生存期为 4.9 个月（95% CI，2.9 至 6.7），100 mg 组的中位无进展生存期为 3.9 个月（95% CI，2.6 至 4.4）；9 个月时患者的总生存率估计分别为 68% 和 66%。最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（10 mg 组中 51% 的患者和 100 mg 组中 61% 的患者）、食欲下降（分别为 29% 和 44%）、和发热（分别为 35% 和 33%）。细胞因子释放综合征主要发生在第1个治疗周期，大多数患者的事件严重程度为1级或2级。10 mg 组（1% 的患者）发生 3 级细胞因子释放综合征的频率低于 100 mg 组（6%）。低比例的患者 (3%) 由于治疗相关的不良事件而停用 tarlatamab。结论
Tarlatamab 每 2 周服用 10 毫克剂量，显示出抗肿瘤活性，具有持久的客观缓解，对既往接受过治疗的小细胞肺癌患者具有良好的生存结果，没有发现新的安全信号。（DeLLphi-301 ClinicalTrials.gov 编号，NCT05060016。)First-line selpercatinib or chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion-positive NSCLC
NEJM. Published, Oct 21 2023.背景
Selpercatinib 是一种高度选择性的强效脑渗透性 RET 抑制剂，在一项非随机 1-2 期研究中显示对晚期RET融合阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者有效。方法
在一项随机 3 期试验中，研究者评估了一线 selpercatinib 与对照治疗的疗效和安全性，对照治疗为含铂治疗，研究者自行决定联合或不联合pembrolizumab。主要终点是在意向治疗pembrolizumab人群（即，如果患者被分配到对照组时，医生计划用pembrolizumab治疗的患者）和总体意向治疗人群通过盲法独立中央审查评估的无进展生存期。如果在接受对照治疗期间发生通过盲法独立中央审查评估的疾病进展，则允许从对照组交叉到selpercatinib组。结果
总共有 212 名患者在意向治疗pembrolizumab人群中接受了随机分组。在预先计划的中期疗效分析时，selpercatinib 组的中位无进展生存期为 24.8 个月（95% 置信区间 [CI]，16.9 至不可估计），而对照治疗组的中位无进展生存期为 11.2 个月（95% CI，8.8 至 16.8），进展或死亡的风险比，0.46；95% CI，0.31至0.70；P<0.001）。selpercatinib 组获得客观缓解的患者比例为 84%（95% CI，76 至 90），对照治疗组为 65%（95% CI，54 至 75）。影响中枢神经系统的进展时间的具体原因风险比为 0.28（95% CI，0.12 至 0.68）。总体意向治疗人群（261 名患者）的疗效结果与意向治疗pembrolizumab人群相似。selpercatinib 和对照治疗发生的不良事件与之前报道的一致。结论
在晚期RET融合阳性 NSCLC患者中，与含铂化疗+/-pembrolizumab相比，selpercatinib 治疗可显着延长无进展生存期。（ClinicalTrials.gov 编号，NCT04194944。)Amivantamab plus chemotherapy in NSCLC with EGFR exon 20 insertions
NEJM. Published, Oct 21 2023.背景
amivantamab 已被批准用于治疗带有表皮生长因子受体 ( EGFR ) 外显子 20 插入的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，这些患者在铂类化疗期间或之后出现疾病进展。第一阶段数据显示了amivantamab联合卡铂-培美曲塞（化疗）的安全性和抗肿瘤活性。需要有关这种联合疗法的更多数据。方法
在这项 3 期国际随机试验中，研究者以 1:1 的比例将既往未接受过全身治疗的EGFR外显子 20 插入的晚期 NSCLC 患者分配至接受静脉amivantamab加化疗或单独化疗。根据盲法独立中央审查，主要结局是无进展生存期。化疗组中疾病进展的患者被允许交叉接受amivantamab单药治疗。结果
共有 308 名患者接受了随机分组（153 名患者接受amivantamab+化疗，155 名患者接受单独化疗）。amivantamab联合化疗组的无进展生存期明显长于化疗组（中位时间分别为 11.4 个月和 6.7 个月；疾病进展或死亡的风险比为 0.40；95% 置信区间 [CI]，0.30 至 0.53 ；P<0.001）。18 个月时无进展生存率，amivantamab+化疗组和化疗组分别为 31% 和 3%；数据截止时的完全和部分缓解率分别为 73% 和 47%（比值比，1.50；95% CI，1.32 至 1.68；P<0.001）。在中期总生存分析（33%成熟度）中，amivantamab+化疗与化疗相比的死亡风险比为0.67（95% CI，0.42至1.09；P=0.11）。与amivantamab+化疗相关的主要不良事件是可逆性血液学和 EGFR 相关毒性作用；7%的患者由于不良反应而停用amivantamab。结论
与单独化疗相比，联合amivantamab单抗一线治疗EGFR外显子 20 插入的晚期 NSCLC 患者的疗效更优。（PAPILLON ClinicalTrials.gov 编号，NCT04538664。)Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer
NEJM. Published, Oct 21 2023.背景
Selpercatinib 是一种高选择性、强效 RET 抑制剂，在 1-2 期试验中显示出对晚期RET突变型甲状腺髓样癌的疗效，但与已批准的多激酶抑制剂相比，其疗效尚不清楚。方法
研究者进行了一项 3 期随机试验，将 selpercatinib 作为一线疗法与医生选择的cabozantinib或vandetanib（对照组）进行比较。符合条件的患者在入组前 14 个月内有进展性疾病记录。方案指定的中期疗效分析的主要终点是无进展生存期，通过盲法独立中央审查进行评估。对照组患者在疾病进展后允许交叉使用 selpercatinib。通过盲法独立中央审查评估的治疗无失败生存期是次要的、α 对照终点，只有在无进展生存期显着时才进行检测。其他次要终点包括总体缓解和安全性。结果
共有 291 名患者接受了随机分组。在中位随访 12 个月时，通过盲法独立中央审查评估的中位无进展生存期，selpercatinib 组未达到，而对照组为 16.8 个月（95% 置信区间 [CI]，12.2 至 25.1） （疾病进展或死亡的风险比，0.28；95% CI，0.16至0.48；P<0.001）。selpercatinib 组 12 个月时的无进展生存率为 86.8%（95% CI，79.8 至 91.6），对照组为 65.7%（95% CI，51.9 至 76.4）。通过盲法独立中央审查评估的中位无治疗失败生存期，selpercatinib 组未达到，而对照组为 13.9 个月（疾病进展、因治疗相关不良事件而停药或死亡的风险比为 0.25；95% CI，0.15 至 0.42；P<0.001）。selpercatinib 组 12 个月时的无治疗失败生存率为 86.2%（95% CI，79.1 至 91.0），对照组为 62.1%（95% CI，48.9 至 72.8）。selpercatinib 组的总体缓解率为 69.4%（95% CI，62.4 至 75.8），对照组为 38.8%（95% CI，29.1 至 49.2）。不良事件导致 selpercatinib 组 38.9% 的患者减少剂量，而对照组为 77.3%，并分别导致 4.7% 和 26.8% 的患者停止治疗。结论
Selpercatinib 治疗RET突变型甲状腺髓样癌患者的无进展生存期和无治疗失败生存期均优于cabozantinib或vandetanib。（LIBRETTO-531 ClinicalTrials.gov 编号，NCT04211337。)Perioperative durvalumab for resectable non-small-cell lung cancer
NEJM. Published, Nov 2 2023.背景
新辅助或辅助免疫治疗可以改善可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。围手术期治疗方案可以结合两者的益处以改善长期结果。方法
研究者将可切除 NSCLC（根据《AJCC 癌症分期手册》第八版）的 II 期至 IIIB 期 [N2 淋巴结分期] 患者随机分配接受铂类化疗加 durvalumab 或安慰剂，每 3 周静脉注射一次，持续 4 个周期。随后每 4 周静脉注射辅助 durvalumab 或安慰剂，共 12 个周期。根据疾病分期（II 或 III）和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达（≥1% 或 <1%）对随机化进行分层。主要终点是无事件生存期（定义为最早出现无法手术或无法完成手术的进展性疾病、疾病复发[通过独立中央审查以盲法方式评估]或任何原因死亡的时间）和病理完全缓解（中央评估）。
结果
共有 802 名患者被随机分配接受 durvalumab（400 名患者）或安慰剂（402 名患者）。durvalumab 组的无事件生存期明显长于安慰剂组；第一次中期分析时，疾病进展、复发或死亡的分层风险比为 0.68（95% 置信区间 [CI]，0.53 至 0.88；P=0.004）。在 12 个月的里程碑分析中，接受 durvalumab 治疗的患者中有 73.4% 观察到无事件生存（95% CI，67.9 至 78.1），而接受安慰剂的患者中这一比例为 64.5%（95% CI，58.8至 69.6）。durvalumab 组的病理完全缓解发生率显着高于安慰剂组（最终分析时为 17.2% 对比 4.3%；差异为 13.0 个百分点；95% CI，8.7 至 17.6；对 402 项数据进行中期分析时，P<0.001）。无论分期和 PD-L1 表达如何，均观察到无事件生存期和病理学完全缓解获益。42.4% 的 durvalumab 患者和 43.2% 的安慰剂患者发生最高 3 级或 4 级不良事件。修改后的意向治疗人群的疗效分析中排除了62 名记录有EGFR或ALK改变的患者的数据。结论
在可切除的 NSCLC 患者中，围手术期 durvalumab 联合新辅助化疗与单独使用新辅助化疗相比，可显着提高无事件生存率和病理学完全缓解，且安全性与各个药物一致。（AEGEAN ClinicalTrials.gov 编号，NCT03800134。)JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYGermline EGFR mutations and familial lung cancer
JCO. Published, Oct 23 2023.人们对遗传性肺癌风险的基因组基础知之甚少。这项前瞻性研究描述了具有种系EGFR致病性变异 (PV)的患者和家庭的临床表型。T790M 遗传风险研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01754025 ）招募了肿瘤分析中可能存在种系EGFR PV的肺癌患者及其亲属，亲自或远程参与，提供种系检测和随访。5 年期间共有 141 名参与者登记，其中 100 名（71%）是远程参与者。根据之前的基因分型，来自 59 个家族的 116 名参与者接受了EGFR T790M 检测，证明了肺癌外显率可变的孟德尔遗传模式。在来自 39 个不同家族的已确诊或绝对的种系EGFR PV携带者中，50/91 (55%) 患有肺癌，其中 34/65 (52%) 在 60 岁时被诊断出患有肺癌。对携带者肺癌的体细胞检测显示，37 名肺癌携带者中的 35 名（95%）有EGFR驱动基因突变。在 36 名没有癌症诊断的种系携带者中，15 人进行了计算机断层扫描 (CT) 成像，9 人有肺结节，其中包括一名 28 岁的患者，肺结节超过 10 个。鉴于美国东南部种系 EGFR T790M 的地理富集，对 46 名种系携带者进行了全基因组单倍型分析，并鉴定了 41 名 (89%) 共有的 4.1 Mb 单倍型，估计起源于 223-279年前。据研究者所知，这是对家族性EGFR突变型肺癌的首次前瞻性描述，确定了美国东南部富集的最近创始人种系EGFR T790M 变异。种系携带者中EGFR驱动肺腺癌和肺结节的高患病率支持努力识别受影响的患者和家庭成员，以便对这些高危个体进行基于 CT 的筛查。Cost-utility analysis of geriatric assessment and management in older adults with cancer: economic evaluation within 5C trial
JCO. Published, Oct 23 2023.老年评估（GA）是指南推荐的优化老年人癌症管理的方法。研究者与 5C 随机对照试验一起进行了成本效用分析，以比较 GA 和管理 (GAM) 加常规护理 (UC) 与单独 UC 治疗老年癌症患者的情况。从社会和医疗保健支付者的角度进行的经济评估使用了 12 个月的时间范围。加拿大 5C 研究随机分配患者接受 GAM 或 UC 治疗。使用 EuroQol 五维 5L 问卷测量质量调整生命年 (QALY)，并使用成本日记和图表审查测量医疗保健利用率。研究者评估了完整样本和预选子组的增量净货币效益 (INMB)。总共纳入 350 名患者，其中 173 名接受 GAM 治疗，177 名接受 UC 治疗。12 个月时，GAM 和 UC 的平均每名患者的 QALY 分别为 0.728 和 0.751（ΔQALY，-0.023 [95% CI，-0.076 至 0.028]）。考虑到社会角度，每位患者 GAM 和 UC 的平均总费用（以 2021 年加元计算）分别为 46,739 元和 45,177 元（ΔCost，1,563 元 [95% CI，−6,583 元至 10,403 元]）。在成本效益阈值为 50,000 元/QALY 时，GAM 与 UC 相比并不具有成本效益（INMB，−2,713 元 [95% CI，−11,767 元至 5,801 元]）。对于以治愈为目的的患者，INMB 为阳性（$2,984 [95% CI，−$7,050 至 $14,179]；具有成本效益的概率，72%），但对于以姑息性目的治疗的患者，INMB 仍为阴性（INMB，−$9,909 [95] % CI，-24,436 元至 4,153 元]）。从医疗保健支付者的角度来看，结果相似。据研究者所知，这是 GAM 在癌症中的首次成本效用分析。对于接受治愈性而非姑息性治疗的癌症患者来说，GAM 具有成本效益。该研究为未来在实践中采用 GAM 提供了进一步的考虑。Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase 3 MARIPOSA-2 study
Ann oncol. Published, Oct 23 2023
背景
在 1 期研究中，amivantamab 加卡铂培美曲塞（化疗）联合或不联合lazertinib对难治性EGFR突变晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)患者具有抗肿瘤活性。这些组合在全球 3 期试验中进行了评估。患者和方法
总共 657 名EGFR突变（外显子 19 缺失或 L858R）局部晚期或转移性 NSCLC 患者在接受osimertinib治疗后疾病进展，被随机分配接受amivantamab-lazertinib-化疗、化疗或amivantamab-化疗。双重主要终点是amivantamab-化疗和amivantamab-lazertinib-化疗与化疗相比的无进展生存期。在研究期间，在amivantamab-lazertinib-化疗组中观察到的血液学毒性需要改变治疗方案，在卡铂完成后开始使用lazertinib。结果
3 个臂的所有基线特征均得到良好平衡，包括脑转移病史和既往脑放射史。与化疗相比，amivantamab-化疗和amivantamab-lazertinib-化疗的无进展生存期显着更长（疾病进展或死亡的风险比 [HR] 分别为 0.48 和 0.44；P均<0.001；中位数分别为 6.3 和 8.3 vs 4.2月）。研究者评估显示出一致的 PFS 结果（amivantamab-化疗和amivantamab-lazertinib-化疗的 HR 分别为 0.41 和 0.38；P均<0.001；中位数分别为 8.2 和 8.3 个月vs 4.2 个月）。与化疗相比，amivantamab-化疗和amivantamab-lazertinib-化疗的客观缓解率显着更高（分别为 64% 和 63% vs 36%；P 均<0.001）。amivantamab-化疗和amivantamab-lazertinib-化疗与化疗的中位颅内无进展生存期分别为 12.5 和 12.8 个月和 8.3 个月（颅内疾病进展或死亡的风险比分别为 0.55 和 0.58）。含amivantamab方案中的主要不良事件是血液学、EGFR和MET相关毒性。amivantamab-化疗的血液学不良事件发生率低于amivantamab-lazertinib-化疗。结论
在osimertinib疾病进展后选择有限的人群中，与化疗相比，amivantamab-化疗和amivantamab-lazertinib-化疗可改善无进展生存期和颅内无进展生存期。改良的amivantamab-lazertinib化疗方案需要更长时间的随访。JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGYA phase Ib study of ivonescimab, a PD-1/VEGF bispecific antibody, as first- or second-line therapy for advanced or metastatic immunotheraoy naive non-small-cell lung cancer
JTO. Published, Oct 23 2023
目的
本研究旨在评估 ivonescimab（一种针对程序性死亡 1 [PD-1] 和血管内皮生长因子 [VEGF] 的双特异性抗体）作为一线或二线单药治疗未接受过晚期免疫治疗的非小细胞肺癌患者的安全性和有效性。方法
符合条件的患者接受静脉注射 ivonescimab 每 3 周 10 mg/kg (Q3W)、每 2 周 20 mg/kg (Q2W)、20 mg/kg Q3W 或 30 mg/kg Q3W。主要终点是根据 RECIST v1.1 的安全性和客观缓解率 (ORR)。结果
至数据截止（2022 年 10 月 5 日），共有 108 名患者入组并接受了 ivonescimab 治疗。74 名 (68.5%) 患者中程序性死亡配体-1 (PD-L1) 肿瘤比例评分 (TPS) ≥1%，其中 35 名 (32.4%) 患者 TPS ≥50%。中位随访时间为 10.4 个月（范围 8.4 至 10.9 个月）。所有患者的 ORR 和疾病控制率 (DCR) 分别为 39.8% 和 86.1%。TPS <1%、≥1% 和 ≥50% 的患者中，TPS 的 ORR 分别为 14.7%、51.4% 和 57.1%。在接受一线 ivonescimab 的 67 名 PD-L1 阳性患者中，10mg/kg Q3W、20 mg/kg Q2W、20 mg/kg Q3W 和30mg/kg Q3W组的ORR分别为33.3%, 52.6%, 60.0%和75.0% 。在 24 名 (22.2%) 患者中观察到≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE)。1 名 (0.9%) 患者发生了导致治疗中断的 TRAE。导致死亡的 TRAE 发生在 3 名鳞状组织学患者（2.8%）中。鳞状组织学与非鳞状组织学中≥3级TRAE和≥3级出血事件的发生率分别为25.5% vs. 18.9%和0.0% vs. 1.9%。结论
Ivonescimab 单药治疗具有良好的耐受性，并且在晚期或转移性 NSCLC 患者中表现出良好的疗效。Microsatellite instability and mismatch repair deficiency define a distinct subset of lung cancers characterized by smoking exposure, high tumor mutational burden and recurrent somatic MLH1 inactivation
JTO. Published, Oct 12 2023.
介绍
微卫星不稳定性（MSI）和错配修复（MMR）缺陷代表了独特的致癌过程，并可预测对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应。肺癌中高 MSI (MSI-H) 和 MMR 缺陷 (MMR-D) 的临床病理特征仍不清楚。方法
使用两个经过验证的生物信息学流程，根据靶向下一代测序数据，分析了 5,171 名非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者和 315 名小细胞肺癌 (SCLC) 患者的 MSI 状态。结果
在 21 名 (0.41%) NSCLC 和 6 名 (1.9%) SCLC 患者中发现了 MSI-H/MMR-D。值得注意的是，所有 NSCLC 组织学患者均有阳性吸烟史，其中 11 例为腺癌。与微卫星稳定病例相比，MSI-H/MMR-D 与异常高的肿瘤突变负荷 (TMB)（37.4 vs. 8.5 muts/Mb，p<0.0001）、MMR 突变特征（43% vs. 0%，p <0.0001），以及MLH1中的体细胞双等位基因改变（52% vs. 0%，p<0.0001）相关。免疫组织化学显示MLH1改变和野生型病例中 MLH1/PMS2 表达缺失。同样，大多数 MSI-H/MMR-D SCLC 患者表现出MLH1失活的证据，其中两名患者出现MLH1启动子高甲基化。一名具有体细胞MSH2突变的 NSCLC 患者患有 Lynch 综合征，经证实存在种系MSH2突变。在接受 ICI 治疗的晚期 MSI-H/MMR-D 肺癌患者中，3/8 的 NSCLC 患者和 2/2 的 SCLC 患者出现持久临床获益 (DCB)。在 NSCLC 中，STK11、KEAP1和JAK1在无应答者中发生突变，但在应答者中为野生型。结论
研究者提出了 MSI-H/MMR-D 肺癌的全面临床基因组图谱，并证明 MSI-H/MMR-D 定义了与吸烟、高 TMB 和MLH1失活相关的罕见肺癌亚群。虽然在一些患者中观察到 ICI 的持久临床获益，但广泛的反应差异表明临床活性可能受到共突变景观的调节。
