2023年4月 肺癌时讯
文摘
科学
2023-04-18 17:00
上海
基于NEJM_Lancet _ JCO_ANN ONCOL_JTO，每月更新
个体化的肺癌筛查模型CanPredict (lung)。儿童癌症药物的可及性差距。儿童癌症的晚期死亡风险。超声内镜阴性后直接肺肿瘤切除，非劣效于联合确认性纵隔镜检查。淋巴结采集工具包提升机构肺癌切除水平。肺叶特异性淋巴结清扫的优势。手术切除NSCLC的局部复发风险因素，亚裔复发低于非亚裔。儿童和青少年的早期联合用药试验。ALK-TKI，一线二代后线三代。小细胞肺癌PCI海马体保护未改善自我报告认知和生活质量。
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEPredicting the future risk of lung cancer: development, and internal and external validation of the CanPredict(lung) model in 19.67 million people and evaluation of model performance against seven other risk prediction modelsLancet respiratory medicine. Published, April 5, 2023.背景
肺癌是全球发病率第二高的癌症，也是癌症死亡的主要原因。同时，低剂量CT肺癌筛查可降低死亡率。英国国家筛查委员会于 2022 年 9 月 29 日建议进行靶向肺癌筛查，并要求进行更多建模工作以帮助完善建议。本研究旨在开发和验证用于英国肺癌筛查的风险预测模型——CanPredict (lung) 模型，并将该模型的性能与其他七种风险预测模型进行比较。方法
对于这项基于人群的回顾性队列研究，研究者使用了来自两个英国初级保健数据库的链接电子健康记录：QResearch（2005 年 1 月 1 日至 2020 年 3 月 31 日）和临床实践研究数据链 (CPRD) Gold（2004 年 1 月 1 日） –2015 年 1 月 1 日）。主要研究结果是肺癌的意外诊断。研究者在推导队列（来自 QResearch 数据库的 12·99 百万年龄在 25-84 岁的个体）中使用 Cox 比例风险模型来开发男性和女性的 CanPredict（肺）模型。研究者使用了鉴别措施（Harrell 的 C 统计量、D 统计量和解释的肺癌诊断时间变异 [R 2 D]) 和校准图，以按性别和种族评估模型性能，使用来自 QResearch（4·14 百万人进行内部验证）和 CPRD（2·54 百万人进行外部验证）的数据。选择用于预测肺癌风险的七种模型（利物浦肺部项目 [LLP] v2、LLP v3、肺癌风险评估工具 [LCRAT]、前列腺、肺、结直肠和卵巢 [PLCO] M2012、PLCO M2014、匹兹堡和巴赫），使用两种路径将他们的模型性能与 CanPredict（肺）模型进行比较：(1) 在 55-74 岁的曾经吸烟者（英国推荐进行肺癌筛查的人群）中，以及 (2) 由该模型的资格标准确定的人群。发现
在随访期间，QResearch 推导队列中有 73 380 例新发肺癌病例，QResearch 内部验证队列中有 22 838 例，CPRD 外部验证队列中有 16 145 例。最终模型中的预测因素包括社会人口特征（年龄、性别、种族、Townsend 评分）、生活方式因素（BMI、吸烟和饮酒状况）、合并症、肺癌家族史和其他癌症的个人史。一些预测因子在女性和男性模型之间存在差异，但模型表现在两性之间相似。CanPredict（肺）模型在完整模型的内部和外部验证中均表现出出色的辨别力和校准能力（按性别和种族划分）。该模型解释了QResearch 验证队列中两性 65% 的至肺癌诊断时间变异 R2D和CPRD 验证队列中两性59%的 R2D。Harrell 的 C 统计量在 QResearch（验证）队列中为 0·90，在 CPRD 队列中为 0·87，D 统计量在 QResearch（验证）队列中为 2·8，在 CPRD 队列中为 2·4。与其他七种肺癌预测模型相比，CanPredict (lung) 模型在两种路径的三个预测范围（5 年、6 年和 10 年）的区分度、校准和净收益方面表现最佳。CanPredict（肺）模型的灵敏度也高于目前英国推荐的模型（LLP v2和 PLCO M2012)，因为它通过筛查相同数量的高危人群，发现了比那些模型更多的肺癌病例。解释
使用来自两个英国初级保健数据库的 19·67 百万人的数据开发了 CanPredict（肺）模型，并进行了内部和外部验证。本模型对英国初级保健人群的风险分层和选择肺癌高危人群进行靶向筛查具有潜在效用。如果本模型被推荐在初级保健中实施，可以使用初级保健电子健康记录中的信息来计算每个人的风险，并且可以识别高风险人群以开展肺癌筛查计划。![]()
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Access to essential cancer medicines for children: a comparative mixed-methods analysis of availability, price, and health-system determinants in east AfricaLancet oncol. Published, April 3, 2023.背景
获得基本的儿童癌症药物是儿童癌症结果的核心决定因素。现有证据虽然稀少，但表明各国获取这些药物的情况差异很大，特别是在儿童癌症负担最重的低收入和中等收入国家。为了支持以证据为依据的国家和区域政策以改善儿童癌症的结果，研究者旨在分析四个东非国家（肯尼亚、卢旺达、坦桑尼亚和乌干达）获得基本儿童癌症药物的情况，方法是确定这些药物的可用性和价格以及卫生系统的访问决定因素。方法
在此比较分析中，研究者使用前瞻性混合方法分析来跟踪和分析基本儿童癌症药物的可用性和价格，调查包括国家内部和之间获得儿童癌症药物的背景决定因素，并评估药物缺货对儿童癌症的潜在影响治疗。包括八家三级医院，其中七家是公立中心（肯雅塔国立医院 [KNH；肯尼亚内罗毕]、Jaramogi Oginga Odinga 转诊和教学医院 [JOORTH；肯尼亚基苏木]、莫伊大学教学和转诊医院 [MTRH；肯尼亚埃尔多雷特] ]、Bugando 医疗中心 [BMC；Mwanza，坦桑尼亚]、Muhimbili 国立医院 [MNH；达累斯萨拉姆，坦桑尼亚]、Butaro 癌症卓越中心 [BCCE；Butaro Sector，卢旺达] 和乌干达癌症研究所 [UCI；坎帕拉，乌干达]），一个是私人场所（阿迦汗大学医院 [AKU；肯尼亚内罗毕]）。研究者根据 2020 年 5 月 1 日至 2022 年 1 月 31 日跨中心收集的 52 周前瞻性数据，对八个研究中心中每个中心的 37 种基本药物的价格和缺货情况进行了分类。研究者分析了药物获取的决定因素，通过对学术文献、政策文件进行了主题分析，对卫生系统利益相关者的有目的样本的半结构化访谈。发现
观察到各种细胞毒性和支持性治疗药物经常缺货，肯尼亚 (JOORTH; 48·5%)、卢旺达 (BCCE; 39·0%) 和坦桑尼亚 (BMC; 32·2%) 的平均缺货率最高。至少在四个中心经常缺货的药物包括甲氨蝶呤、博来霉素、依托泊苷、异环磷酰胺、口服吗啡和别嘌醇。各中心药品平均价格比均在世卫组织国际公认的有效采购门槛范围内（价格比中值≤1·5）。大多数研究中心都注意到缺货对治疗的影响，霍奇金淋巴瘤、视网膜母细胞瘤和急性淋巴细胞白血病患者治疗中断的可能性最大。访谈识别了所有四个国家中（肯尼亚 n=19, 卢旺达 n=15, 坦桑尼亚 n=13, 和乌干达 n=17）的可及性四大突出决定因素：儿童癌症的政策优先、卫生筹资和覆盖、药品采购和供应链管理，以及卫生系统结构。解释
东非儿童癌症药物的可及性存在差距，这对一系列儿童癌症的有效治疗具有影响。本研究结果提供了详细的证据，证明在制药价值链的多个节点上获取儿童癌症药物存在障碍。这些数据可以告知国家和地区政策制定者优化癌症药物的可用性和可负担性，作为改善特定地区和国际儿童癌症结果的努力的一部分。Specific causes of excess late mortality and association with modifiable risk factors among survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study cohortLancet. Published, April 5, 2023.背景
儿童癌症后的 5 年生存率并不能完全描述因儿童癌症而损失的生命年数，因为有大量与癌症和癌症治疗相关的 5 年后死亡（晚期死亡）。健康相关（非复发、非外部）晚期死亡率的具体原因以及通过改变生活方式和心血管危险因素降低风险的具体原因尚未得到很好的描述。通过使用最常见儿童癌症的 5 年幸存者的特征明确的队列，研究者评估了与美国一般人口相比的晚期死亡和超额死亡的特定健康相关原因，并确定了降低未来风险的目标。方法
在这项多机构、以医院为基础的回顾性队列研究中，对 1970 年至 1999 年在美国和加拿大的 31 个机构诊断的34230 名年龄小于 21 岁的儿童癌症的 5 年幸存者进行了晚期死亡率（诊断后 ≥ 5 年死亡）和特定死因的评估。在儿童癌症幸存者研究中，诊断后的中位随访时间为 29 年（范围 5-48）。与健康相关死亡率（不包括原发性癌症和外部原因导致的死亡）相关的人口统计学、自我报告的可改变生活方式（即吸烟、饮酒、身体活动和 BMI）和心血管危险因素（即高血压、糖尿病和血脂异常）并包括因癌症治疗的晚期影响而死亡进行了评估。发现
40 年累计全因死亡率为 23·3%（95% CI 22·7–24·0），5916 例死亡中有 3061 例（51·2%）死于健康相关原因。诊断后 40 年或以上的幸存者每 10 000 人年经历 131 例与健康相关的额外死亡（95% CI 111–163），其中包括普通人群中与健康相关死亡的前三大原因：癌症（绝对每 10 000 人年 54、95% CI 41–68）、心脏病（27、18–38）和脑血管疾病（10、5–17）的额外风险。健康的生活方式以及没有高血压和糖尿病均与独立于其他因素的健康相关死亡率降低 20-30% 相关（所有 p 值≤0·002）。解释
由于美国人口中的许多主要死亡原因，儿童癌症的幸存者即使在诊断后 40 年也面临晚期死亡的高风险。与降低晚期死亡率风险相关的可改变的生活方式和心血管危险因素应该成为未来干预措施的一部分。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYEndosonography with or without confirmatory mediastinoscopy for resectable lung cancer: a randomized clinical trial
JCO. Published, April 5 2023.纵隔淋巴结受累可能性高的可切除非小细胞肺癌 (NSCLC) 需要通过超声内镜进行纵隔分期，如果没有淋巴结转移，则需要根据现行指南进行纵隔镜检查确认。然而，缺乏关于系统超声内镜检查后即刻肺肿瘤切除术与切除术前额外确认性纵隔镜检查的随机数据。患有（疑似）可切除 NSCLC 且在系统超声内镜检查阴性后有纵隔分期指征的患者被随机分配到立即肺肿瘤切除术或确认性纵隔镜检查后进行肿瘤切除术。该非劣效性试验的主要结果（8% 的非劣效性界值先前显示不会影响生存，P非劣效性< .0250）是在肿瘤切除和淋巴结清扫后出现不可预见的 N2 疾病。次要结果是 30 天的主要发病率和死亡率。2017 年 7 月 17 日至 2020 年 10 月 5 日期间，360 名患者被随机分配，其中 178 名患者接受立即肺肿瘤切除术（7 名退出），182 名患者首先接受确认性纵隔镜检查（7 名患者在纵隔镜检查前退出，6 名在纵隔镜检查后退出）。 纵隔镜检测的转移为8.0% (14/175; 95% CI, 4.8 to 13.0) 。在意向性治疗人群中，立即手术组（8.0%）的未预见的N2率非劣效于纵隔镜检查后手术组(7.7%)（Δ，1.03%；UL 95% CIΔ，7.2%；P 非劣效性 = .0144）和按方案分析（Δ，0.83%；UL 95% CIΔ，7.3%；P非劣效性= .0157）。主要并发症发生率和 30 天死亡率在立即切除后为 12.9%，而在首先进行纵隔镜检查后为 15.4% ( P = .4940)。根据研究者选择的不可预见的 N2 发生率的非劣效性界值，对于可切除的 NSCLC 和有纵隔分期指征的患者，可以省略系统内超声检查阴性后的确认性纵隔镜检查。Combination early-phase trials of anticancer agents in children and adolescentsJCO. Published, April 4 2023.越来越需要使用组合策略评估儿童癌症的创新药物。强大的生物学原理和临床经验表明，对于大多数疾病，多种药物比单一疗法更有效，并且可以克服耐药机制并增加协同作用。评估这些联合试验的过程需要最大限度地提高效率，并应得到所有利益相关者的同意。在审查现有联合试验方法、监管要求和当前结果后，利益相关者达成了共识。应根据作用机制和可靠的临床前评估来开发抗癌疗法的组合，并且可能包括来自成人临床试验的数据。联合早期研究的一般原则是，在可能的情况下，临床试验应该是剂量和时间表确认性的而不是剂量探索性的，并且应该尽一切努力尽早优化剂量。有效的早期联合试验应该是无缝的，包括剂量确认和随机扩展。组合的剂量评估设计取决于先前知识的范围。如果之前没有评估过，单一疗法的有限评估应该包括在与联合疗法相同的临床试验中。对新药加标准疗法与标准疗法进行随机评估是分离新药效果和毒性的最有效方法。平台试验可能对联合研究的评估有价值。患者倡导者和监管机构应在拟议的临床开发路径中尽早与研究人员接触，并且试验设计必须考虑监管要求。一种优化的、商定的方法来设计和评估早期儿科联合试验将加速药物开发并使所有利益相关者受益，最重要的是患有癌症的儿童和青少年。JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGYInstitution-level evolution of lung cancer resection quality with implementation of a lymph node specimen collection kit
JTO. Published, Mar 15 2023.
介绍
肺癌手术中使用淋巴结采集工具包可改善患者层面的结果，但机构层面的影响尚未得到证实。方法
使用机构阶梯楔形实施研究设计，研究者比较了机构在采集工具包部署的实施前和实施后阶段的肺癌切除质量，以及在实施机构内，不使用工具包与使用工具包的切除术。基准包括淋巴结未检查率、纵隔淋巴结未检查率以及美国外科医师学会手术标准 5.8 的达到情况。研究者报告机构级别调整后的 OR (aOR) 以获得质量基准。结果
从 2009 年到 2020 年，三个实施前医院进行了 953 次切除；11 家实施医院进行了 4013 次切除，58% 没有、42% 有工具包。实施机构和使用工具包的质量更好。与实施前机构相比，未检查淋巴结的 aOR 为 0.62（0.49-0.8，p = 0.002），未检查纵隔淋巴结为 0.56（0.47-0.68，p < 0.0001），达到手术标准 5.8 为 7.3（ 5.6–9.4，p < 0.0001）；使用工具包病例的 aOR 分别为 0.01 (0.001–0.06)、0.08 (0.06–0.11) 和 11.6 (9.9–13.7)（p< 0.0001 全部）。实施前机构的手术质量一直很差，但在实施机构采用工具包的同时，手术质量不断提高。在实施机构中，使用工具包进行的切除具有一致的高质量水平，而未用工具包病例的质量水平较低，接近于实施前机构的质量。在实施机构中，使用工具包与不使用工具包进行手术后的 5 年总生存率分别为 61% 和 51% ( p < 0.001)。结论
使用淋巴结标本采集工具包进行手术提高了治疗性肺癌切除术的机构水平质量。Clinical benefits of lobe-specific lymph node disection in surgery for non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysisJTO. Published, April 10 2023.
介绍
与系统性淋巴结清扫术 (S-LND) 相比，肺叶特异性淋巴结清扫术 (LS-LND) 在非小细胞肺癌手术中的影响仍存在争议。本研究旨在比较两种策略的临床结果，包括术后并发症，并解释 LS-LND 的优势。方法
研究者使用 PubMed、EMBASE 和 Web of Science 检索了截至 2022 年 4 月 14 日比较 LS-LND 和 S-LND 的研究。主要结果是总生存期 (OS) 和无复发生存期 (RFS)。次要结局包括术后并发症，如心律失常、乳糜胸和肺炎。研究者使用 GRADE 方法评估了偏倚风险并评估了证据质量。结果
纳入了 13 项研究，包括一项随机对照试验和 12 项回顾性研究，涉及 11,522 名接受根治性肺癌切除术的患者。结果表明，与 S-LND 比较，LS-LND 具有良好的 OS（风险比 [HR]：0.80，95% 置信区间 [CI]：0.73-0.87），但 RFS 无差异（HR：0.96，95% CI：0.84-1.09）。在术后并发症方面，接受 LS-LND 的患者发生乳糜胸（风险比 [RR]：0.54，95% CI：0.35-0.85）和心律失常（RR：0.74，95% CI：0.57-0.97）的发生率低于接受 S-LND 的患者，但术后肺炎的风险没有差异。由于与异质研究人群相关的偏倚风险，证据的总体质量为低至中等。结论
接受 LS-LND 的患者具有可比和良好的长期预后，并且术后并发症发生率较低。然而，需要进一步的标准化研究来提高证据的质量。Meta-analysis of rates and risk factors for local recurrence in surgically resected non-small cell lung cancer patients and differences between Asian and non-Asian populationsJTO. Published, April 5 2023.
背景
术后放疗 (PORT) 可减少非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的局部失败，但总体生存获益不明显。目前尚不清楚部分患者是否受益。最近两项大型随机对照试验 PORT-C（中国）和 Lung ART（欧洲）报告了对照组的局部复发率 (LR) 差异很大，分别为 18.3% 和 28.1%（其中 46% 为纵隔复发）。研究者对病理性 (p) N0-N2 疾病的患者进行了一项荟萃分析，以评估 LR 的危险因素，并探讨亚洲 (AP) 和非亚洲人群 (NAP) 之间复发风险的可能差异。方法
研究者确定了所有在 2000 年 1 月 1 日至 2021 年 1 月 10 日期间报告 LR 风险的治愈性 NSCLC 手术切除的原始研究，不包括 <10 LR、转移性疾病患者或任何新辅助治疗的研究。87 项研究被确定为 pN0-N2 疾病；其中，56 个是基于纽卡斯尔-渥太华量表的高质量 (HQ)。对于每个风险因素，研究者使用随机效应模型得出合并相对风险 (RR) 和 5 年率估计值。结果
总体而言，LR 的三个最高汇总 RR 是 pN2 与 pN0 (3.01)、淋巴血管浸润 (LVI；1.92) 和晚期 pT 分期 (pT3-T4) 与 pT1 (1.86)。对于 HQ 研究，LR 的最高 RR 是 LVI (1.94)、亚肺叶与肺叶切除术 (1.86) 和 pN1 与 pN0 (1.84)，但 pN2 与 pN0 不再显著（3.0，95% 置信区间: 0.57-15.61)，仅基于 2 项符合条件的研究。LR 的 RR 对于 AP 和 NAP 中的大多数因素是一致的，尽管男性与女性的 RR 在 AP (1.44) 中高于 NAP (1.09)。据报道，AP (12.0%) 的 5 年 LR 汇总率低于 NAP (22.7%)，尽管两个人群的总体 5 年复发率（LR 和远端）相似：AP 为 38.0% NAP 占 37.3%。然而，AP (24.3%) 的 5 年死亡率低于 NAP (45.9%)。结论
几乎没有高质量的证据支持 pN2 疾病是 LR 的危险因素这一假设，但亚洲人的 LR 似乎较低。在进一步前瞻性评估 PORT 之前，可能需要对 LR 因素和比率进行前瞻性评估，因为它可能不仅仅取决于淋巴结状态。亚洲人的复发率可能不同。突变状态和包括靶向治疗和免疫检查点抑制剂在内的现代治疗的影响研究不足。A retrospective, multicenter, observational study to evaluate clinical outcomes of lorlatinib after alectinib in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer in Japan
JTO. Published, Mar 24 2023.
介绍
Lorlatinib 是一种间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂，在日本获批用于治疗晚期ALK + 非小细胞肺癌 (NSCLC)。在日本的临床实践中，几乎没有证据提示一线 (1L) alectinib 后 lorlatinib 的疗效。方法
研究者回顾性分析了先前在日本多个中心接受过 1L alectinib 治疗的晚期ALK + NSCLC患者。主要目标是收集基线时的患者人口统计数据，并估计二线（2L）或三线或更晚（≥3L）lorlatinib 治疗的治疗失败时间（TTF）。次要目标包括lorlatinib 的客观缓解率 (ORR)、停药原因和lorlatinib 最后一次治疗失败的时间、alectinib 的 TTF 和 ORR，以及联合 TTF。结果
在该研究纳入的 51 名患者中，29 名（56.9%）接受了 2L lorlatinib 治疗，22 名（43.1%）接受了 ≥3L lorlatinib 治疗。在开始使用lorlatinib时，有 25 名患者 (49.0%) 报告发生脑转移，其中 32 名 (62.7%) 的东部肿瘤合作组表现状态为 0 或 1。lorlatinib 的中位 TTF ，在任意线中为 11.1 个月（95% CI，4.6-13.8 )，2L 为 10.8 个月（95% CI，3.9-13.8），≥3L 为 11.5 个月（95% CI，2.9-未达到）。在lorlatinib 开始时有脑转移的患者中位 TTF 为 11.5 个月（95% CI，3.9-NR），在没有脑转移的患者中为 9.9 个月（95% CI，4.3-13.8）。任何线 lorlatinib 治疗的 ORR 为 35.7%。结论
当ALK + NSCLC患者在 1L alectinib 后给予 lorlatinib 时，患者特征和疗效与之前的报告相当。Self-reported cognitive function and quality of life in small cell lung cancer patients in the hippocampal avoidance prophylactic cranial irradiation (HA-PCI) vs. PCI randomized phase III trial(NCT01780605)JTO. Published, Mar. 24 2023.
背景
在小细胞肺癌 (SCLC) 患者的随机对照试验 (RCT) 中比较标准预防性颅脑照射 (PCI) 与海马回避 PCI (HA-PCI)，研究者没有观察到 HA-PCI 对认知测试的有益影响。在本篇，研究者报告了关于自我报告的认知功能 (SRCF) 和生活质量 (QoL) 的结果。方法
SCLC 患者被随机分配接受有或无 HA 的 PCI (NCT01780675)，并在基线（82 名 HA-PCI 和 79 名 PCI 患者）和 4、8、12、18、24 个月的随访中使用 EORTC QLQ-C30 和 EORTC QLQ-BN20 问卷进行评估。SRCF 使用 EORTC QLQ-C30 和医疗结果研究 (MOS) 问卷的认知功能量表进行评估。10 点的变化用于衡量最小的临床重要差异。使用卡方检验比较各组之间的分类为改善、稳定或恶化的患者的百分比。使用线性混合模型分析平均分数的变化。结果
治疗组之间 SRCF 恶化、稳定或改善的患者百分比没有显著差异。根据评估的时间点，HA-PCI 和 PCI 组中分别有 31-46% 和 29-43% 的患者报告了基于 EORTC QLQ-C30 和 MOS 的 SRCF 恶化。除 12 个月时的身体机能 (P=0.019) 和 24 个月时的运动功能障碍 (P=0.020) 外，研究组之间的 QoL 结果没有显著差异。结论
研究者的试验未显示 HA-PCI 优于 PCI 对自我报告的认知和 QoL 的有益影响。在 PCI 的情况下保留海马体的认知益处仍然存在争议。![]()
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