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神经内分泌肿瘤的液体活检标志物。TP53变异的致癌性。
免疫治疗：ASCO ICI, CAR-T 免疫相关不良事件管理指南。STK11, KEAP1突变与KRAS 突变共存状态对肺腺癌PD-(L)1治疗的预测价值。早期表型CAR-T治疗儿科肿瘤。靶向治疗：EGFR-TKI作为NSCLC的辅助治疗。ALK-TKI应用儿科肿瘤。THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEEvaluation of geriatric assessment and management on the toxic effects of cancer treatment (GAP70+): a cluster-randomised studyLancet. 2021 Nov20;398(10314):1894-1904.患有晚期癌症的老年人处于治疗毒性作用的高风险中。老年评估评估与老龄化相关的领域并指导管理。研究者研究了老年评估干预是否可以减少正在接受高风险治疗（例如化疗）的晚期癌症老年患者的严重毒性效应。在这项整群随机试验中，研究者招募了 70 岁及以上患有无法治愈的实体瘤或淋巴瘤且至少有一个老年人评估领域受损的患者，他们开始了新的治疗方案。美国的 40 个社区肿瘤学实践集群被计算机生成的随机表随机分配 (1:1) 到干预（肿瘤学家收到量身定制的老年评估摘要和管理建议）或常规护理（未向肿瘤学家提供老年评估摘要或管理建议）。主要结果是在 3 个月内出现任何 3-5 级毒性效应（基于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第 4 版）的患者比例。实践人员前瞻性地捕捉到毒性效应。盲化的肿瘤临床医生审查了病历以进行验证。该研究注册于ClinicalTrials.gov，编号NCT02054741。2014 年 7 月 29 日至 2019 年 3 月 13 日期间，研究者招募了 718 名患者。患者的中位年龄为 77.2 岁 (SD 5.4)，718 名参与者中有311 名 (43%) 是女性。老年评估域损伤的中位数量为 4.5(SD 1.6)，并且在研究组之间没有显著差异。与常规治疗组相比，干预组有更多的患者种族为黑人（349例40 [11％] VS的369例12 [3％]; P <0.0001），有前续化疗史（349 名患者中的104 [30％ ]vs 369 名患者中的 81 名 [22%]；p=0.016）。与常规治疗相比，干预组中出现 3-5 级毒性反应的患者比例较低（349 名患者中的 177 名[51%] vs 369 名患者中的 263 名 [71%]；相对风险 [RR] 0.74；95％CI 0.64-0.86;p=0.000）。干预组更少患者发生3个月内摔倒（298例中的35例 [12％] VS 329例中的68 [21％]；调整RR 0.58，95% CI 0.40–0.84；p=0.0035）并且有更多的药物停药（中位调整差异 0.14，95% CI 0.03-0.25；p=0.015)。针对晚期癌症老年患者的老年评估干预减少了癌症治疗的严重毒性效应。应将老年评估与管理整合到患有晚期癌症和衰老相关疾病的老年患者的临床护理中。Cancer incidence, patterns, and genotype-phenotype associations in individuals with pathogenic or likely pathogenic germline TP53 variants: an observational cohort studyLancet Oncol. 2021Nov 12;S1470-2045(21)00580-5.Li-Fraumeni 综合征主要由致病性或可能致病性种系 TP53 变异引起，是一种罕见的、具有可变外显率的癌症易感性综合征，从儿童期开始患癌症的风险非常高，包括个体一生中患多种原发性恶性肿瘤的风险。研究者旨在表征和量化具有致病性或可能致病性种系 TP53 变异的个体的癌症发病率、模式和基因型-表型关联。这项观察性队列研究是在 2011年 8 月 1 日至 2020 年 3 月 24 日期间在美国国家癌症研究所基于转诊的纵向 Li-Fraumeni 综合征研究中招募的 480 名致病性或可能致病性种系 TP53 变异携带者中进行的。个人和家族病史数据癌症的数量是通过研究问卷获得的，并通过医疗记录进行验证。根据功能丧失 (LOF) 和显性负效应 (DNE) 特性对变体进行分类。使用监测、流行病学和最终结果 (SEER) 1975-2017登记将与 Li-Fraumeni 综合征相关的癌症发病率与普通人群进行了比较。癌症发病率使用家庭聚类 Cox 回归模型和竞争风险方法进行评估。本研究已在ClinicalTrials.gov 注册，编号NCT01443468。Li-Fraumeni 综合征患者的癌症发病率几乎是一般人群的 24 倍（标准化发病率 23.9；95% CI 21.9-26.0），从儿童到 30 岁的比较发病率最高。总体癌症发病率在 50 岁后仍比一般人群高 10.3倍 (95% CI 7.9-13.2)。在女性中，当将乳腺癌视为一种竞争风险时，首次诊断出非乳腺癌恶性肿瘤的概率大大低于任何首次诊断癌症的概率 (24.4% [95% CI 19.6-30.5 ] vs 50.4% [43.5-56.5] ，在33.7 岁前）。总体而言，与 非DNE_非LOF 和 DNE_非LOF 变体相比，DNE_LOF 和 非DNE_LOF 变体与第一次和第二次癌症的发病年龄更早相关。在第一次癌症诊断时间较晚的携带者中，从第一次癌症到第二次癌症的时间间隔较短。无论癌症发生的顺序如何，一些人都在短时间内诊断出多种癌症。这项研究增加了对具有致病性或可能致病性种系 TP53 变异的个体的癌症发病率和模式的理解的粒度。年龄范围特定的癌症发病率估计、功能变异组的无癌生存、降低风险的乳房切除术对女性癌症发病率的潜在影响以及后续恶性肿瘤的数据的整合对于制定优化癌症筛查和治疗的策略和患者管理非常重要。Ceritinib in paediatric patients with anaplastic lymphoma kinase-positive malignancies: an open-label, multicentre, phase 1,dose-escalation and dose-expansion study
Lancet Oncol. 2021Nov 12;S1470-2045(21)00536-2.包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT)、神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤在内的几种儿科恶性肿瘤，通过不同机制激活间变性淋巴瘤激酶 (ALK)。在这里，研究者报告ceritinib在患有 ALK 阳性恶性肿瘤的儿科患者中的安全性、药代动力学和有效性。这项多中心、开放标签的 1 期试验在 10 个国家的 23 家学术医院进行。被诊断患有局部晚期或转移性 ALK 阳性恶性肿瘤，尽管接受标准治疗但仍有进展，或没有有效的标准治疗可用的儿童（年龄≥12 个月至 <18 岁）符合条件。ALK 阳性恶性肿瘤定义为 ALK 重排、扩增、点突变，或横纹肌肉瘤的中缺失任何基因改变下的表达。符合条件的患者具有可评估或可测量的疾病，定义参考针对非血液恶性肿瘤患者的实体瘤中的缓解评估标准 1.1 版，针对神经母细胞瘤患者的国际神经母细胞瘤缓解标准扫描，或针对淋巴瘤患者的国际工作组标准。其他资格标准是 Karnofsky 体力状态评分对于 12 岁以上的患者至少为 60%，或者 Lansky 评分对于12 岁或更年轻的患者至少为 50%。该研究包括一个剂量递增部分，然后是一个剂量扩展部分，其中所有患者均以剂量递增部分中建立的推荐扩展剂量 (RDE) 接受治疗。研究的两个部分都是在空腹和进食状态下进行的。在剂量递增部分，患者每天口服一次ceritinib，根据体表面积调整剂量，约至 50 mg 剂量强度的最接近倍数。空腹状态下的起始剂量为 300 mg/m2，进食状态为每天320 mg/m2。本研究的主要目的是确定空腹和进食状态下ceritinib的最大耐受剂量（即 RDE）。RDE 是基于完成至少 21 天治疗并进行安全评估且药物暴露至少 75% 的患者的剂量限制性毒性发生率，或由于剂量限制性毒性而提前终止治疗的患者。总缓解率（定义为具有完全缓解或部分缓解的最佳总缓解的患者比例）是次要终点。对接受至少一剂ceritinib的所有患者进行了活性和安全性分析。该试验在ClinicalTrials.gov 注册 ( NCT01742286) 并已完成。在 2013 年 8 月 28 日至 2017 年 10 月 17日期 间，83 名患有 ALK 阳性恶性肿瘤的儿童被纳入剂量递增（n=40）和剂量扩展（n=43）组。ceritinib的RDE 确定为 510 mg/m 2（空腹）和 500mg/m 2（进食）。55名患者（30例成神经细胞瘤，10例IMT，8例ALCL，和七例其它肿瘤类型）接受RDE 下的ceritinib治疗（13例患者为510毫克/m2空腹和42例患者为500毫克/m2进食）。神经母细胞瘤患者的中位随访时间为 33.3 个月（IQR 24.8-39.3），IMT 患者为 33.2 个月（27.9-35.9），ALCL患者34.0 个月（21.9-46.4)，其他肿瘤类型27.5 个月 (22.4-36.9)。30名神经母细胞瘤患者中有 6 名 (20%；95% CI 8-39)，10 名IMT 患者中有 7 名 (70%；33-93)，8 名ALCL患者中有 6 名 (75%；35-97)和 7 名其他肿瘤患者中有 1 名(14%; <1-58)观察到缓解。ceritinib的安全性与在成人患者中观察到的一致。所有患者都至少发生过一次不良事件。83 名患者中有 67 名 (81%) 发生了 3 级或 4 级不良事件，主要是转氨酶升高（38 名 [46%] 患者的丙氨酸转氨酶升高，27 名 [33%] 患者的天冬氨酸转氨酶升高）。83 名患者中的 40 名 (48%) 报告了至少一次严重不良事件，83 名患者中的 31 名 (37%) 报告了至少一次 3 级或 4 级严重不良事件。研究期间发生了 14 例 (17%) 死亡，其中 12例是治疗中死亡，2 例是在最后一次给药 30 天后死亡。在 12 例治疗中死亡病例中，10 例是由于疾病进展（神经母细胞瘤），1 例是败血症，1 例是顽固性低血压。ceritinib 500 mg/m2每天一次，随餐服用是 ALK 阳性恶性肿瘤儿科患者的推荐剂量。ceritinib在 ALK 阳性难治性或复发性 IMT 或 ALCL 患者以及部分复发性或难治性神经母细胞瘤患者中显示出有希望的初步抗肿瘤活性，安全性可控。本研究数据支持这样一种观点，即应在患有遗传性 ALK 改变的恶性肿瘤儿科患者的治疗策略中考虑 ALK 抑制剂。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYManagement of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline UpdateJ Clin Oncol. 2021 Nov 1;JCO2101440.提高认识，概述策略，并为接受免疫检查点抑制剂 (ICPi) 治疗的患者的免疫相关不良事件 (irAE) 的推荐管理提供指导。召集由肿瘤内科学、皮肤病学、胃肠病学、风湿病学、肺病学、内分泌学、神经病学、血液学、急诊医学、护理、试验和倡导专家组成的多学科小组更新指南。指南制定涉及系统的文献回顾和非正式的共识过程。系统评价的重点是 2017 年至 2021 年发表的证据。共有 175 项研究符合系统评价的资格标准，并且与推荐的制定相关。由于缺乏高质量证据，建议基于专家共识。提出了基于特定器官系统的毒性诊断和管理的建议。虽然管理因受影响的器官系统而异，但一般而言，1 级毒性ICPi 治疗应继续进行，并密切监测，但某些神经、血液和心脏毒性除外。对于大多数 2 级毒性，可以暂停 ICPi 治疗，并在症状恢复≤ 1级时考虑恢复治疗。可以使用皮质类固醇。3 级毒性通常需要停用 ICPis 并开始使用高剂量皮质类固醇。皮质类固醇应在至少 4-6 周内逐渐减少。一些难治性病例可能需要其他免疫抑制治疗。一般来说，对于 4 级毒性，建议永久停用 ICPis，激素替代疗法控制的内分泌疾病除外。如需更多信息，请访问www.asco.org/supportive-care-guidelines。Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy: ASCO GuidelineJ Clin Oncol. 2021 Nov 1;JCO2101992.提高认识，概述策略，并为接受嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗的患者免疫相关不良事件 (irAE) 的推荐管理提供指导。召集了一个由肿瘤内科、神经病学、血液学、急诊医学、护理、试验人员和宣传专家组成的多学科小组来制定指南。指南制定涉及系统的文献回顾和非正式的共识过程。系统评价的重点是 2017 年至 2021 年发表的证据。系统评价确定了 35 篇符合条件的出版物。由于缺乏高质量证据，建议基于专家共识。多学科团队发布了建议，以帮助识别、检查、评估和管理最常见的 CAR T 细胞相关毒性，包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、B 细胞发育不全、血细胞减少症和感染。与 CAR T 细胞相关的短期毒性的管理从对大多数患者的支持性护理开始，但对于那些没有足够反应的患者可能需要药物干预。对长期或严重 CAR T 细胞相关细胞因子释放综合征患者的管理包括使用tocilizumab治疗，联合或不联合皮质类固醇。基于快速下降的潜力，中度到严重免疫效应细胞相关神经综合症应该使用皮质类固醇和支持治疗。如需更多信息，请访问www.asco.org/supportive-care-guidelines。Randomized Phase III Study of Gefitinib Versus Cisplatin Plus Vinorelbine for Patients With Resected Stage II-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Mutation (IMPACT)J Clin Oncol. 2021 Nov 2;JCO2101729.探讨吉非替尼作为EGFR突变非小细胞肺癌患者辅助治疗的疗效。IMPACT（WJOG6410L；大学医院医学信息网络临床试验注册中心：UMIN000006252），一项随机、开放标签的 III 期研究，2011 年 9 月至 2015 年 12 月期间纳入了完全切除病理 II-III 期的携带EGFR突变（外显子 19 缺失或 L858R）的非小细胞肺癌患者。患者被随机分配接受吉非替尼（250 mg，每天一次）治疗 24 个月或顺铂（第 1 天80 mg/m 2）加长春瑞滨（25 mg/m2在第 1 天和第 8 天）每 3 周一次，共四个周期。主要终点是无病生存期（DFS）。总共有 234 名患者被随机分配。在 232 名符合条件的患者中（每组 116 名；不包括两名撤回同意的患者），吉非替尼和顺铂/长春瑞滨组的中位 DFS 分别为 35.9 和 25.1 个月。然而，Kaplan-Meier 曲线在术后 4 年左右交叉，没有统计学显著差异（分层对数秩P=0.63；分层 Cox 比例风险模型的风险比 =0.92；95% CI，0.67 至 1.28）。总生存期 (OS) 也没有差异（分层对数秩P=.89；风险比 = 1.03；95% CI，0.65 至 1.65)，吉非替尼组和顺铂/长春瑞滨组的 5 年 OS 率分别为 78.0% 和 74.6%。吉非替尼和顺铂/长春瑞滨组中分别有 0 名和 3 名患者发生了与治疗相关的死亡。虽然辅助吉非替尼似乎可以预防早期复发，但它并没有延长 DFS 或 OS。然而，相似的 DFS 和 OS 可能证明在选定的患者亚组中辅助吉非替尼是合理的，尤其是那些被认为不适合铂类双药辅助治疗的患者；然而，这并非非劣效性试验。A multigenomic liquid biopsy biomarker for neuroendocrine tumor disease outperforms CgA and has surgical and clinical utilityAnn Oncol. 2021Nov;32(11):1425-1433.生物标志物是癌症管理的关键工具。在神经内分泌肿瘤 (NET) 中，嗜铬粒蛋白 A (CgA) 被认为是可接受的生物标志物。研究者比较了多基因组血液生物标志物 (NETest) 与 CgA 在 5 年内的临床效用。观察性、前瞻性、横断面、多中心、多国、比较队列评估。队列 1：NETs (n = 1684) 和癌症、良性疾病、对照 (n = 731) 中的 NETest 评估。队列 2：（n = 1270）：NETs 子队列（n = 922）与其他疾病和对照（n = 348）中 NETest/CgA 的匹配分析。疾病状态通过实体瘤缓解评估标准 (RECIST) 进行评估。NETest 测量：qPCR [正常上限（ULN：20）]，CgA（EuroDiagnostica，ULN：108 ng/ml）。队列 1：NETest 诊断准确率为 91% (P < 0.0001) 并确定了嗜铬细胞瘤 (98%)、小肠 (94%)、胰腺(91%)、肺 (88%)、胃 (80%) 和阑尾(79%)。NETest反映分级：G1：40±1，G2（50±1）和G3（52±1）。局部疾病水平 (38 ± 1) 低于转移性 (52 ± 1, P< 0.0001)。NETest 准确分层 RECIST评估的疾病范围：无疾病 (21 ± 1)、稳定 (43 ± 2)、进展 (62 ± 2) (P < 0.0001)。NETest 与成像的一致性 (CT/MRI/ 68Ga-SSA-PET) 91%。术前，所有 NETs (n =153) 均为阳性 (100%)。在姑息性 R1/R2 手术 (n = 51) 后，所有 (100%) 都保持升高。根治性 R0 手术（n = 102）后，81 人（70%）的 NETest 水平正常，2 年未复发。在 31 例（30%）水平升高的患者中，25例（81%）在 2 年内复发。队列#2：NETest 诊断准确率为 87%，CgA 为 54%（P <0.0001）。NETest 在分级（卡方 = 7.7，OR = 18.5）和转移识别（卡方 = 180，OR = 8.4）方面比 CgA 更准确。NETest 确定了进行性疾病 (95%) 对比 CgA (57%, P < 0.0001)。NETest 与成像一致性为 91%，而 CgA 为46%(P< 0.0001)。手术后复发预测为 NETest 阳性>94%，而 CgA 为 11%。与 CgA 相比，NETest 可准确诊断 NET，并且是影像学、分级、转移和疾病状态的有效替代标志物。多基因组液体活检是 NET 疾病的准确生物标志物。Early-phenotype CAR-T cells for the treatment of pediatric cancersAnn Oncol. 2021Nov;32(11):1366-1380.嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法是治疗儿童癌症的一种很有前景的方法，尤其是对标准疗法无反应的高风险肿瘤。CAR-T 细胞在治疗某些类型的血液系统恶性肿瘤方面非常成功。然而，迄今为止，针对实体癌的 CAR-T 细胞由于多种原因取得了有限的成功，其中包括它们的长期持久性和增殖能力较差。越来越多的证据表明，在体外将 CAR-T 细胞维持在早期、分化程度较低的状态，可在体内产生优异的持久性、增殖和抗肿瘤作用。儿童是接受低分化 CAR-T 细胞的理想人选，因为它们的外周 T 细胞库主要包含可以很容易地大量收集以产生早期表型 CAR-T 细胞的幼稚细胞。尽管有几项研究报告了成功生成早期 CAR-T 细胞的不同方法，但只有少数临床试验在成年患者中进行了测试。目前没有试验在儿童中测试早期 CAR-T 细胞。在这里，研究者总结了用于将 CAR-T 细胞维持在早期表型阶段的不同策略，并提供了表明这种方法可能与治疗儿童癌症特别相关的证据。目前没有试验在儿童中测试早期 CAR-T 细胞。JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGYDiminished efficacy of PD-(L)1 inhibition in STK11-and KEAP1-mutant lung adenocarcinoma is impacted by KRAS mutation statusJ Thorac Oncol. 2021Nov 2;S1556-0864(21)03284-6.STK11 和 KEAP1 突变（STK11 MUT和 KEAP1 MUT）是肺腺癌 (LUAD) 中最常见的突变基因之一。虽然 STK11 MUT与 KRAS 突变体 (KRAS MUT ) LUAD 中对 PD-(L)1 抑制的抗性有关，但其对 KRAS 野生型 (KRAS WT ) LUAD免疫治疗功效的影响目前尚不清楚。KEAP1MUT是否对 KRAS MUT和 KRAS WT LUAD 中PD-(L)1 抑制的结果有不同的影响也是未知的。从 2013 年 9 月至 2020 年 9 月，从丹娜—法伯癌症研究所/马萨诸塞州总医院（DFCI/MGH 队列）和纪念斯隆凯特琳癌症中心/MD 安德森癌症中心（MSKCC/MDACC 队列）的晚期 LUAD 患者中收集临床病理学和基因组数据。根据两个独立队列中的 KRAS、STK11 和 KEAP1 突变状态分析PD-(L)1 抑制的临床结果。根据 KRAS/STK11 和KRAS/KEAP1 共突变状态，查询 TCGA 转录组数据以分别识别肿瘤基因表达和肿瘤免疫细胞亚群的差异。在 1261 名患者（中位年龄 61 岁 [范围：22-92]、708 名女性 [56.1%]、1065名吸烟者 [84.4%]）的联合队列（DFCI/MGH +MSKCC/MDACC）中，在 536 (42.5%) 个病例中检测到 KRAS 突变，分别在 20.6% (260/1261) 和 19.2% (231/1202) 的可评估病例中发现了有害的 STK11 和 KEAP1 突变。在每个独立队列以及联合队列中，STK11 和 KEAP1 突变与显著更差的无进展（STK11 HR：2.04，P<0.0001；KEAP1 HR 2.05，P<0.0001）和总生存（STK11 HR 2.09 , P<0.0001；KEAP1 HR 2.24, P<0.0001）相关；这一点仅体现在KRAS MUT 中，而与 KRAS WTLUAD无关。基因表达本体和免疫细胞富集分析表明，STK11 和/或 KEAP1 突变的存在导致 KRAS MUT中的不同免疫表型，但在 KRAS WT肺癌中不会。STK11 和 KEAP1 突变使 KRAS MUT患者的免疫治疗结果更差，但 KRAS WT肺腺癌患者则不然。具有并发 KRAS/STK11 和 KRAS/KEAP1 突变的肿瘤在基因表达和免疫细胞浸润方面表现出不同的免疫特征。Postoperative Chemotherapy Use and Outcomes From ADAURA: Osimertinib as Adjuvant Therapy for Resected EGFR-Mutated NSCLCJ Thorac Oncol. 2021Nov 2;S1556-0864(21)03285-8.推荐对已切除的 II 期ꟷIIIA（和部分 IB）NSCLC 患者进行辅助化疗；然而，复发率很高。在 III 期 ADAURA 研究 (NCT02511106 ) 中，osimertinib在已切除的 IBꟷIIIA期 EGFRm NSCLC 患者的无病生存期 (DFS) 中表现出高度统计学显著的改善。在这里，研究者报告了 ADAURA 对辅助化疗使用和结果的预设探索性分析。切除的 IBꟷIIIA 期 EGFR突变 NSCLC 患者以1:1 的比例随机接受osimertinib或安慰剂治疗 3 年。根据医生和患者的选择，随机化前的辅助化疗不是强制性的。总体人群 (IBꟷIIIA)中的 DFS，有/没有辅助化疗，是一项预先指定的分析。探索性分析包括：根据患者年龄、疾病分期和地理位置使用的辅助化疗；辅助化疗使用和疾病分期的 DFS。总体而言，410/682 名患者 (60%) 接受了中位持续时间为 4.0 个周期的辅助化疗（osimertinib，n = 203；安慰剂，n = 207）。辅助化疗在患者中的使用频率更高：年龄 <70 岁（338/509；66%）与 70 岁以上（72/173；42%）；II-IIIA 期（352/466；76%）与 IB 期（57/216；26%）；在亚洲（268/414；65%）与亚洲以外（142/268；53%）有入组。在有（DFS HR = 0.16, 95% CI: 0.10ꟷ0.26）和未接受辅助化疗（HR = 0.23, 95% CI: 0.13ꟷ0.40）的患者中，无论疾病分期如何，都观察到有利于osimertinib的 DFS 获益。这些发现支持辅助osimertinib作为切除后 IB-IIIA 期 EGFR突变NSCLC 患者的有效治疗方法，无论是否有既往辅助化疗。
