2022年5月 肺癌时讯
文摘
科学
2022-05-16 12:53
上海
基于NEJM_Lancet _ JCO_ANN ONCOL_JTO，每月更新
ASCO认可ASTRO脑转移放疗指南。ESMO甲状腺癌指南。CIT应用NSCLC：双免应用晚期一线、局晚期巩固治疗；单免应用早期新辅助治疗；CD66b的负性预测价值；识别SD反应者。CIT联合化疗应用ES-SCLC一线治疗。低风险早期肺癌的淋巴结评估。BAP1丢失作为PM化疗预测标志物。THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINETiragolumab plus Atezolizumab versus Placebo plus Atezolizumab as a First-line Treatment for PD-L1-Selected Non-Small-Cell Lung Cancer(CITYSCAPE): Primary and Follow-up Analyses of a Randomised, Double-blind, Phase 2 Study Lancet oncol. Published, May 13 2022.通过 PD-1 或 PD-L1 抑制剂与新型抗 TIGIT 抑制性免疫检查点药物（如 tiragolumab）的组合，可以进一步放大 PD-L1/PD-1 通路的靶向抑制。在 CITYSCAPE 试验中，研究者旨在评估 tiragolumab 加 atezolizumab（抗 PD-L1）治疗作为非小细胞肺癌 (NSCLC) 一线治疗的初步疗效和安全性。CITYSCAPE 是一项 2 期、随机、双盲、安慰剂对照试验。未经化疗、PD-L1 阳性（定义为 22C3 免疫组织化学 pharmDx 测定的肿瘤比例评分≥1%；Dako）复发或转移性 NSCLC 伴可测量疾病，ECOG PS 评分为 0 或 1，且无EGFR或ALK改变的患者。患者招募自欧洲、亚洲和美国的 41 家中心。患者被随机分配（1:1），通过交互式语音或基于网络的响应系统，接受每 3 周一次静脉内输注tiragolumab（600 mg）加atezolizumab（1200 mg）或安慰剂加atezolizumab。研究人员和患者对治疗分配不知情。共同主要终点是意向治疗人群中研究者根据实体瘤反应评估标准 1.1 版评估的客观缓解率和无进展生存期，在原始集观察到大约 80 次无进展生存期事件后进行分析。在接受至少一剂研究药物的所有患者中评估安全性。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，NCT03563716，并且正在进行中。患者于 2018 年 8 月 10 日至 2019 年 3 月 20 日期间入组。在主要分析的数据截止日期（2019 年 6 月 30 日），275 名中有 135 名评估合格的患者被随机分配接受 tiragolumab 加 atezolizumab（67 [50%] ) 或安慰剂加atezolizumab (68 [50%])。在这项主要分析中，中位随访 5.9 个月后（4.6-7.6，在意向治疗人群中，tiragolumab 加atezolizumab 组与安慰剂加atezolizumab 组各有21 名患者（31.3% [95% CI 19.5-43.2]）和11 名患者（16.2% [6.7–25.7]）有客观缓解（p=0.031）。tiragolumab 加atezolizumab 组的无进展生存期为5.4 个月（95% CI 4.2-不可估计），而安慰剂+atezolizumab 组的无进展生存期为3.6 个月（2.7-4.4）（分层风险比0.57 [95% CI 0.37–0.90]，p=0.015）。PD-L1高表达患者（TPS ≥50%）中，两组的ORR分别为69.0% [95% CI 50.4–87.5] vs 24.1% [6.8–41.4]；无进展生存期分别为16.6（5.5-22.3） vs 4.1（2.1-6.8）月，HR 0.29（0.15-0.53）。14 名 (21%) 接受tiragolumab 加 atezolizumab 的患者和12 名 (18%) 接受安慰剂加 atezolizumab 的患者出现严重的治疗相关不良事件。最常报告的 3 级或更严重的治疗相关不良事件是脂肪酶升高（tiragolumab 加 atezolizumab 组中有6例[9%] ，安慰剂加atezolizumab组中有2例[3%]）。tiragolumab 加atezolizumab组发生了两起与治疗相关的死亡（发热和感染）。与安慰剂加atezolizumab相比，Tiragolumab加atezolizumab在未接受化疗、PD-L1阳性、复发或转移性NSCLC患者中显示出具有临床意义的客观缓解率和无进展生存期改善。Tiragolumab 加atezolizumab 耐受性良好，其安全性与单用atezolizumab 相似。这些研究结果表明，tiragolumab 加 atezolizumab 是一种有前途的免疫疗法组合，用于治疗先前未经治疗的局部晚期不可切除或转移性 NSCLC。Adebrelimab or Placebo plus Carboplatin and Etoposide as First-line Treatment for Extensive-stage Small-Cell Lung Cancer(CAPSTONE-1): a Multicentre, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 3 TrialLancet oncol. Published, May 13 2022.背景
广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）与预后不良有关，治疗选择稀缺。在之前的 3 期试验中，免疫疗法在 ES-SCLC 中显示出强大的临床活性。研究者旨在评估 adebrelimab (SHR-1316)（一种新型抗 PD-L1 抗体）与标准化疗作为 ES-SCLC 一线治疗的疗效和安全性。方法
CAPSTONE-1 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验，在中国 47 家三级医院进行。关键的纳入标准是年龄在 18-75 岁之间，既往未经治疗的组织学或细胞学证实的 ES-SCLC 和东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0-1 的患者。符合条件的患者被随机分配 (1:1) 接受 4 至 6 个周期的卡铂（曲线下面积为 5 mg/mL/min，每个周期的第 1 天）和依托泊苷（100 mg/m2体表面积，在每个周期的第 1-3 天），联合使用 adebrelimab（20 mg/kg，每个周期的第 1 天）或匹配的安慰剂，然后使用 adebrelimab 或安慰剂进行维持治疗。所有治疗均以 21 天为一周期的静脉内给药。随机化是使用集中交互式网络响应系统完成的，块大小为 4，按肝转移、脑转移和乳酸脱氢酶浓度分层。主要终点是接受至少一剂研究药物的患者的总生存期。在接受治疗的人群中分析了安全性。该研究已完成并在ClinicalTrials.gov注册，NCT03711305。发现
在 2018 年 12 月 26 日至 2020 年 9 月 4 日期间，462 名符合条件的患者入组并随机分配：230 名 (50%) 患者接受了 adebrelimab 加化疗（adebrelimab 组），232 名 (50%) 患者接受了安慰剂加化疗（安慰剂组）。在数据截止时（2021 年 10 月 8 日），中位随访时间为 13.5 个月（IQR 8.9-20.1）。与安慰剂组相比，adebrelimab 组的中位总生存期显著改善（中位 15.3 个月 [95% CI 13.2–17.5] vs 12.8 个月 [11.3–13.7]；HR 0.72 [95% CI 0.58–0.90]；单侧 p=0.0017)。最常见的与治疗相关的 3 级或 4 级不良事件是中性粒细胞计数减少（adebrelimab 组 174 [76%] 名患者和安慰剂组 175 [75%] 名患者），白细胞计数减少（106 [46%] ] 和 88 [38%])，血小板计数减少 (88 [38%] 和 78 [34%])，和贫血（64 [28%] 和 66 [28%]）。adebrelimab 组 89 例 (39%) 患者和安慰剂组 66 例 (28%) 患者发生了与治疗相关的严重不良事件。报告了 4 例与治疗相关的死亡：adebrelimab 组（呼吸衰竭和间质性肺病和肺炎）和安慰剂组（多器官功能障碍和死因不明）各有 2 例。解释
将 adebrelimab 添加到化疗中显著提高了 ES-SCLC 患者的总生存，安全性可接受，支持这种组合作为该人群的新一线治疗选择。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYRadiation Therapy for Brain Metastases: ASCO Guideline Endorsement of ASTRO GuidelineJ Clin Oncol. Published, May 13 2022. 美国放射肿瘤学会 (ASTRO) 制定了脑转移适当放射治疗指南。ASCO 有一套政策和一套程序，用于认可其他专业组织制定的临床实践指南。“脑转移的放射治疗：ASTRO 临床实践指南” 由方法学家审查了发展的严谨性。ASCO 认可小组随后审查了内容和建议。ASCO 认可小组确定，2022 年 5 月 6 日发布的 ASTRO 指南中的建议清晰、彻底，并基于最相关的科学证据。ASCO 认可“脑转移的放射治疗：ASTRO 临床实践指南”。在指南中，立体定向放射外科 (SRS) 推荐用于东部肿瘤协作组体能状态为 0-2 且最多 4 个完整脑转移的患者，并有条件地推荐用于最多 10 个完整脑转移的患者。该指南根据转移灶的大小提供了详细的剂量和分割建议。对于切除脑转移的患者，推荐放射治疗（SRS 或全脑放射治疗 [WBRT]）以改善颅内疾病控制；如果存在有限的额外脑转移，建议使用 SRS 而不是 WBRT。对于预后良好且脑转移不适合手术和/或 SRS 的患者，建议在可能的情况下避免海马进行 WBRT，并建议添加美金刚。有条件地推荐限制单次分割V12Gy至脑组织≤10cm3 。COAST: an Open-lable, Phase 2, Multidrug Platform Study of Durvalumab alone or in Combination with Oleclumab or Monalizumab in Patients with Unresectable, Stage 3 Non-Small-Cell Lung Cancer
J Clin Oncol. Published, April 22 2022.Durvalumab显著提高了无法切除、同步放化疗 (cCRT) 后无进展的 III 期非小细胞肺癌患者的总生存。在该治疗标准的基础上，COAST 是 durvalumab 单独或与抗 CD73 单克隆抗体 oleclumab 或抗 NKG2A 单克隆抗体 monalizumab 联合作为这种情况下的巩固治疗的 II 期研究。患有不可切除的 III 期非小细胞肺癌、东部肿瘤协作组体能状态 0/1 且 cCRT 后无进展的患者被随机分配 1:1:1，cCRT 后 ≤ 42 天，单独接受 durvalumab 或联合oleclumab 或 monalizumab 长达 12 个月，按组织学分层。主要终点是研究者评估的确认客观缓解率（ORR；RECIST v1.1）。2019 年 1 月至 2020 年 7 月期间，189 名患者被随机分配。在本次中期分析（数据截止，2021 年 5 月 17 日）中，中位随访时间为 11.5 个月（范围，0.4-23.4 个月；所有患者）。durvalumab 加 oleclumab（30.0%；95% CI，18.8 至 43.2）和 durvalumab 加 monalizumab（35.5%；95% CI，23.7 至 48.7）与 durvalumab（17.9%；95% CI，9.6 至 29.2）相比，确认的 ORR 在数值上更高）。与 durvalumab 相比，两种组合均延长了无进展生存期 (PFS)（加 oleclumab，HR 0.44，95% CI，0.26 至 0.75；加monalizumab，HR 0.42，95% CI，0.24 至 0.72），更高的 12 个月 PFS 率（加 oleclumab：62.6% [95% CI，48.1 至 74.2] ；加monalizumab：72.7% [95% CI，58.8 至 82.6] ；单用durvalumab：33.9% [95% CI，21.2 至 47.1]）。durvalumab 加 oleclumab、durvalumab 加 monalizumab 和 durvalumab 的全因 ≥ 3 级治疗中不良事件发生率分别为40.7%、27.9% 和 39.4%。与单用 durvalumab 相比，两种组合都增加了 ORR 并延长了 PFS。各组的安全性相似，两种组合均未发现新的或重要的安全信号。这些数据支持它们在 III 期试验中的进一步评估。ESMO Clinical Practice Guideline Update on the Use of Systemic Therapy in Advanced Thyroid CancerAnn Oncol. Published, April 25 2022.Deciphering Radiological Stable Disease to Immune Checkpoint InhibitorsAnn Oncol. Published, May 6 2022.背景
在接受免疫检查点抑制剂 (ICI) 的患者中，根据 RECIST 的“疾病稳定 (SD)”是一种常见但不明确的结果。本研究旨在表征 SD 并确定从治疗中受益的 SD 患者子集。了解 SD 将促进药物开发并提高相关研究的精确度。患者和方法
对 ICI 试验中的 SD 进行了系统评价。使用 TCGA 基因表达数据将 SD 和客观缓解与增殖指数进行比较。为了确定结果反映反应者的 SD 亚组，研究者评估了 NSCLC 的发现队列。测试了两个变量的连续截点，即最佳总体反应百分比 (BOR) 和 PFS，以定义具有与反应者相似生存率的 SD 患者亚组。然后在外部验证队列中测试结果。结果
在 ICI 试验（59 项研究，14,280 名患者）中，不同肿瘤类型的 SD 范围为 16-42%，并且与疾病特异性增殖指数相关（ρ=-0.75，p=0.03），代表肿瘤动力学，而不是对 ICI 的相对反应。在 NSCLC 的发现队列中（1220 名患者，313 名 [26%] 对ICI的反应为SD），SD的PFS 范围很宽（0.2 至 49 个月，中位数 4.9 个月）。PFS>6 个月且无肿瘤生长的亚组反映了小PR（OS HR 1.0），并被提议作为 SD 应答者的定义。这一定义在两个来自用 durvalumab 治疗的 NSCLC 试验的验证队列中得到证实，并发现适用于用免疫疗法治疗的肿瘤类型，其中受益深度和持续时间相关。结论
RECIST 定义的免疫治疗 SD 是常见的、异质的，并且可能主要反映肿瘤生长速率而不是 ICI 反应。在患有 NSCLC 和 SD 至 ICI 的患者中，PFS>6 个月且无肿瘤生长可被视为“SD 反应者”。这个定义可以提高临床和转化研究的效率和洞察力。JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGYReclassifying the International Association for the Study of Lung Cancer Residual Tumor Classification according to the Extent of Nodal Dissection for NSCLC: One Size dose not Fit AllJ Thorac Oncol. Published, April 21 2022.介绍
淋巴结评估的范围可能需要在 NSCLC 中进行基于风险的调整。研究者根据淋巴结清扫的程度对国际肺癌研究协会残留肿瘤分类进行了重新分类，并根据肿瘤分期和组织学亚型评估了其长期预后。方法
研究者将 5117 名接受切除的临床 I 至 III 期 NSCLC 且根据国际肺癌研究协会分类为完全或不确定切除的患者根据三个组成部分（N1、N2 和隆突下淋巴结）的依从性重新分类为以下 3 组系统性淋巴结清扫标准：完全符合组 (FCG)、部分符合组 (PCG) 和不符合组 (NCG)。比较无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。结果
在 5117 名患者中，FCG、PCG 和 NCG 分别为 2806 名（55%）、1959 名（38%）和 359 名（7%）。与 FCG 相比，PCG 和 NCG 更可能属于较低的临床分期和具有鳞屑成分的腺癌。NCG 的 5 年 RFS 和 OS 显著优于 FCG 或 PCG（RFS，86% 对 70% 或 74%，p < 0.001；OS，90% 对 80% 或 83%，p < 0.001）。特别是，在临床 I 期和鳞屑型腺癌中，NCG 比 FCG 或 PCG 具有更好的 RFS 和 OS。结论
在具有低风险组织学亚型的早期 NSCLC 中，不太严格的淋巴结评估与较差的预后无关。尽管外科医生应继续以完全切除和彻底的淋巴结评估为目标，但可能需要重新考虑对淋巴结评估范围和侵入性的统一方法。Three-year Follow-up of Neoadjuvant PD-1 Inhibitor in Non-Small Cell Lung CancerJ Thorac Oncol. Published, May 9 2022.背景
程序性死亡受体-1 (PD-1) 抑制剂已被证明在包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 在内的多种癌症中是可行和有效的。但很少有研究评估 PD-1 抑制剂作为新辅助治疗并进行长期随访的有效性。在这项为期 3 年的 1b 期研究中，研究者报告了接受 PD-1 抑制剂作为新辅助治疗的患者的临床结果。方法
IA-IIIB 期 NSCLC（注册号：ChiCTR-OIC-17013726）患者使用两剂 sintilimab（静脉注射，200 mg）。然后在第一次给药后 29 至 43 天内进行手术。所有患者在入组时和手术前都接受了正电子发射断层扫描 - 计算机断层扫描 (PET-CT)，以评估 PD-1 抑制剂给药后的肿瘤代谢。研究者还评估了程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 的表达，作为 32 名符合条件的患者的探索性分析。安全性是主要终点。总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、事件生存期（EFS）和主要病理缓解（MPR）是关键的次要终点。结果
在平均 37.8 个月的随访中，接受 R0 切除的患者 3 年 OS 率为 88.5%，3 年 DFS 率为 75.0%。在 PD-L1 表达阳性的患者中，3 年 OS 和 DFS 率分别为 95.5% 和 81.8%。8例患者出现肿瘤复发，包括局部复发、肺转移、脑转移和骨转移。PD-L1≥1% 的临床结果优于其他亚组（HR，0.275；95% CI，0.078 至 0.976）。自从研究者在前一份出版物中首次报告它们以来，在 3 年的随访中没有再发生新的不良事件 (AE)。结论
这是第一项报告接受 PD-1 抑制剂作为新辅助治疗的 NSCLC 患者的长期生存概率的研究。三年的随访显示，PD-L1阳性表达和高肿瘤突变负荷的患者具有良好的临床结果。![]()
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Discovery of Biomarkers of Resistance to Immune Checkpoint Blockade in Non-Small-Cell Lung Cancer(NSCLC) Using High-plex Digital Spatial ProfilingJ Thorac Oncol. Published, April 28 2022.介绍
尽管免疫检查点抑制剂 (ICI) 在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中具有临床疗效，但只有约 20% 的患者在 5 年内保持无病状态。在这里，研究者使用数字空间分析来寻找与 ICI 抗性相关的候选生物标志物蛋白。材料和方法
使用 NanoString GeoMx® 数字空间分析 (DSP) 方法分析了来自 56 名接受 ICI 治疗的 NSCLC 患者的治疗前样本。一组 71 种光切割寡核苷酸标记的一抗用于 4 个分子区室（肿瘤、白细胞、巨噬细胞和免疫基质）中的蛋白质检测。有希望的候选蛋白通过定量免疫荧光 (QIF) 进行了正交验证。对另外 39 名接受 ICI 的 NSCLC 患者和 236 名未接受 ICI 治疗的可手术 NSCLC 患者的可用治疗前样本进行了分析，以提供独立的队列验证。结果
使用基于蛋白质的分子划分策略的生物标志物发现允许通过使用连续对数标度数据的单变量分析来评估 284 个蛋白质变量与 ICI 抗性的关联。在 71 种候选蛋白质生物标志物中，CD45+CD68 分子区室（免疫基质）中的 CD66b 预测 OS 显著缩短（HR 1.31，p=0.016）并被选择用于验证。QIF 的正交验证表明，CD66b 与 ICI 治疗的耐药性相关，但对未经治疗的 NSCLC 的不良预后没有影响[发现队列（OS；HR 2.49，p=0.026），验证队列（OS；HR 2.05，p=0.046），非 ICI 治疗的队列（OS；HR 1.67，p=0.06）]。讨论
使用 DSP 技术，研究者发现 CD66b 表达指示 NSCLC 对 ICI 治疗的抵抗。由于 CD66b 识别嗜中性粒细胞，因此需要进一步研究来表征嗜中性粒细胞在 ICI 抗性中的作用。BAP1 Loss by Immunohistochemistry Predicts Improved Survival to First Line Platinum/Pemetrexed Chemotherapy for Pleural Mesothelioma Patients: A Validation StudyJ Thorac Oncol. Published, April 27 2022.介绍
胸膜间皮瘤 (PM) 是一种侵袭性恶性肿瘤，没有确定的预测性生物标志物。研究者评估了肿瘤 BRCA 相关蛋白 1 (BAP1) 状态是否是接受一线联合铂/培美曲塞治疗的患者生存的预测生物标志物。方法
来自丹麦奥尔堡的 PM 病例 (n=114) 在组织微阵列上针对 BAP1 进行染色。从登记和医疗记录中提取人口统计学、临床和生存数据。手术病例被排除在外。通过 Cox 回归和 Kaplan-Meier 方法，BAP1 状态与总生存期 (OS) 相关。结果在来自澳大利亚珀斯的独立队列中得到验证 (n=234)。结果
在丹麦和澳大利亚的所有样本中，BAP1 损失分别为 62% 和 60.3%。在针对组织学、体能状态、年龄、性别和治疗进行校正的多变量分析中，BAP1 丢失是 OS 的独立预测因子（分别为 HR = 2.49，p < 0.001 和 1.48，p = 0.01）。在丹麦（20.1 vs 7.3 个月，p < 0.001）和澳大利亚队列（19.6 vs 11.1 个月，p < 0.01）中，BAP1 丢失的一线铂/培美曲塞治疗患者的中位生存期明显长于保留 BAP1 的患者。保留 BAP1 并接受铂/培美曲塞治疗的患者的生存与接受最佳支持治疗 (BSC) 的患者相似。BAP1 缺失的 BSC 患者的 OS 较高，但仅在澳大利亚队列中显著（16.8 与 8.3 个月，p < 0.01）。结论
BAP1 是一线联合铂/培美曲塞化疗后生存的预测性生物标志物，也是 PM 的潜在预后标志物。肿瘤中的BAP1是一种很有前途的临床治疗分层工具。
