2022年7月 肺癌时讯
文摘
科学
2022-07-14 08:08
上海
基于NEJM_Lancet _ JCO_ANN ONCOL_JTO，每月更新
指南：ASCO NSCLC指南；ESMO ct-DNA应用指南。靶向治疗：EGFR T790M；药代动力学指导剂量优化。免疫治疗：SCLC一线维持；心脏毒性；剂量模式。治疗领域：POU2F3应用SCLC诊断；pCSI应用LM。
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEJOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYTherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer without Driver Alterations: ASCO Living GuidelineJ Clin Oncol. Published, July 11 2022.提供基于证据的建议，更新 2020 年 ASCO 和安大略省健康（安大略省癌症护理中心）关于无驱动基因改变的 IV 期非小细胞肺癌患者的全身治疗指南。ASCO 在对 2018 年至 2021 年随机临床试验进行的系统评价的基础上更新了建议。本指南更新反映了自上次更新以来证据的变化。五项随机临床试验提供了证据基础。感兴趣的结果包括疗效和安全性。程序性死亡配体-1 (PD-L1) 高表达（肿瘤比例评分 [TPS] ≥ 50%）、非鳞状细胞癌 (non-SCC) 和体能状态 (PS) 0-1 的患者除了 2020 选项外，临床医生可提供单药atezolizumab。对于高 PD-L1 表达（TPS ≥ 50%）、非 SCC 和 PS 0-1，临床医生可单独提供nivolumab和ipilimumab或nivolumab和ipilimumab联合化疗。对于阴性 (0%) 和低阳性 PD-L1 表达 (TPS 1%-49%)、非 SCC 和 PS 0-1，临床医生可单独提供nivolumab和ipilimumab或nivolumab和ipilimumab联合化疗。由于 PD-L1 高表达、SCC 和 PS 0-1，临床医生可提供单药 atezolizumab。具有高 PD-L1 表达、鳞状细胞癌 (SCC) 和 PS 0-1，临床医生可单独提供nivolumab和ipilimumab，或与两个周期的含铂化疗联合使用。对于阴性和低阳性 PD-L1 表达、SCC 和 PS 0-1，临床医生可单独提供nivolumab和ipilimumab，或联合两个周期的含铂化疗。对于接受免疫检查点抑制剂和化疗作为一线治疗的非 SCC，临床医生可提供二线紫杉醇加贝伐珠单抗。对于接受化疗联合或不联合贝伐珠单抗和免疫检查点抑制剂治疗的非 SCC，临床医生应提供三线单药培美曲塞、多西他赛或紫杉醇联合贝伐珠单抗的选择。如需更多信息，请访问www.asco.org/thoracic-cancer-guidelines。Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer with Driver Alterations: ASCO Living GuidelineJ Clin Oncol. Published, July 11 2022.提供基于证据的建议，更新 2021 年 ASCO 和安大略省卫生（安大略省癌症护理中心）关于驱动基因改变的 IV 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的全身治疗指南。ASCO 在对 2020 年至 2021 年随机对照试验进行的系统评价的基础上更新了建议。本指南更新反映了自上次更新以来证据的变化。两项研究提供了证据基础。感兴趣的结果包括疗效和安全性。对于间变性淋巴瘤激酶重排、体能状态 (PS) 为 0-2 且既往未经治疗的 NSCLC 患者，临床医生应提供alectinib，brigatinib 或 lorlatinib。对于间变性淋巴瘤激酶重排、PS 为 0-2 且既往未经治疗的 NSCLC 患者，如果alectinib，brigatinib 或lorlatinib不可及，临床医生应提供ceritinib或crizotinib。对于RET重排、PS 为 0-2 且先前未经治疗的 NSCLC 患者，临床医生可提供 selpercatinib 或 pralsetinib。在二线治疗中，对于未接受 RET 靶向治疗的RET重排患者，临床医生可提供 selpercatinib 或 pralsetinib。如需更多信息，请访问www.asco.org/thoracic-cancer-guidelines。Incidence of Cardiovascular Events in Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors
J Clin Oncol. Published, June 30 2022.在极少数情况下，免疫检查点抑制剂 (ICI) 会导致免疫介导的心肌炎。然而，ICI 治疗后其他主要心血管不良事件 (MACE) 的真实发生率仍然未知，主要是因为在前瞻性临床试验中很少报告迟发的副作用。本研究的目的是（1）确定现实生活中接受 ICI 治疗的癌症队列中 MACE 的发病率和危险因素，以及（2）比较未接受 ICI 治疗的癌症患者和人群对照的发病率。总共包括 672 名接受 ICI 治疗的患者。主要终点是 MACE，由急性冠状动脉综合征、心力衰竭 (HF)、中风和短暂性脑缺血发作组成。次要结局是独立的急性冠状动脉综合征和心衰。匹配后根据年龄、性别、心血管病史和癌症类型比较组间的发病率。在 13 个月（四分位距 6-22个月）的中位随访期间，MACE 的发生率为 10.3%。在多变量分析中，HF（风险比 2.27；95% CI，1.03 至 5.04；P = .043）和瓣膜性心脏病（风险比 3.01；95% CI，1.05 至 8.66；P = .041）病史仍然显著与 MACE 相关。与未暴露于 ICI 的癌症队列和人群对照相比，ICI 组的累积发病率显著更高，这主要是由于 HF 事件的风险较高。ICI 治疗期间和之后的心血管事件比目前认识的更为常见。有风险的患者是有心血管疾病病史的患者。与匹配的癌症和人群对照相比，MACE 发病率显著更高，这表明 ICI 治疗除了潜在风险外还有潜在的有害影响。Randomized Phase II Trial of Proton Craniospinal Irradiation versus Photon Involved-Field Radiotherapy for Patients with Solid Tumor Leptomeningeal Metastasis
J Clin Oncol. Published, July 8 2022.光子受累野放疗 (IFRT) 是治疗实体瘤软脑膜转移 (LM) 患者的标准放疗。研究者测试了与 IFRT 相比，包含整个 CNS 的质子颅脊椎照射 (pCSI) 是否会延长 CNS 无进展生存期 (PFS)。研究者在患有 LM 的非小细胞肺癌和乳腺癌患者中进行了 pCSI 与 IFRT 的随机 II 期试验。研究者将患有其他实体瘤的患者纳入探索性 pCSI 组。对于随机组，患者被分配 (2:1)，按组织学和全身疾病状态分层，接受 pCSI 或 IFRT。主要终点是 CNS PFS。次要终点包括总生存期（OS）和治疗相关不良事件（TAE）。在 2020 年 4 月 16 日至 2021 年 10 月 11 日期间，42 名和 21 名患者分别被随机分配到 pCSI 和 IFRT。在计划的中期分析中，pCSI（7.5月; 95% CI, 6.6 月-未达到) vs IFRT（2.3 个月；95% CI，1.2 至 5.8 个月；P < .001 ）CNS PFS显著获益。研究者还观察到 pCSI（9.9 个月；95% CI，7.5 个月未达到）vs IFRT（6.0 个月；95% CI，3.9 个月未达到；P = .029）的 OS 获益。3 级和 4 级 TAE 的发生率没有差异（P = .19）。在探索性 pCSI 组中，35 名患者入组，中位 CNS PFS 为 5.8 个月（95% CI，4.4 至 9.1 个月），OS 为 6.6 个月（95% CI，5.4 至 11 个月）。与光子 IFRT 相比，研究者发现 pCSI 改善了患有 LM 的非小细胞肺癌和乳腺癌患者的 CNS PFS 和 OS，且没有增加严重的 TAE 。ESMO Recommendations on the Use of Circulating Tumor DNA Assays for Patients with Cancer: a Report from the ESMO Precision Medicine Working Group
Ann Oncol. Published, July 6, 2022.ESMO召集了一个专家工作组来审查 ctDNA 检测的分析性、临床有效性和实用性。对于晚期癌症患者，经过验证且足够敏感的 ctDNA 检测可用于识别可操作的突变以指导靶向治疗，并且可用于常规临床实践，前提是考虑到检测的局限性。由于 ctDNA 检测发现融合事件和拷贝数变化的局限性，基于组织的检测仍然是许多癌症患者的首选检测，尽管当更快的结果在临床上很重要时，可以常规使用 ctDNA 检测，或者当组织活检不可能或不合适时。由于 ctDNA 检测的假阴性结果，应在 ctDNA 结果无信息后考虑进行重新肿瘤检测。在接受早期癌症治疗的患者中，检测分子残留疾病或分子复发，在预测许多癌症的未来复发方面具有临床有效性的高度证据。不能在常规临床实践中推荐分子残留疾病/分子复发检测，因为目前没有证据表明临床可用于指导治疗。ctDNA 检测的其他潜在应用正在研究开发中，不推荐用于常规实践，包括识别对 ctDNA 水平早期动态变化的治疗无反应的患者，在临床进展之前监测治疗以监测耐药突变的发展，以及筛查无症状人群的癌症。![]()
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Therapeutic Drug Monitoring based Precision Dosing of Oral Targeted Therapies in Oncology: a Prospective Multicentre Study
Ann Oncol. Published, June 28, 2022.
背景
口服靶向治疗显示出很高的药代动力学患者间变异性。尽管暴露与这些药物中的许多药物的疗效呈正相关，但这些药物的剂量仍然采用一刀切的方法。因此，个人很可能暴露不足或暴露过度，可能导致次优结果。治疗药物监测是基于测量的全身药物浓度的个性化剂量，可以解决这些问题。患者和方法
如果患者开始使用 24 种参与的口服靶向治疗中的一种进行治疗，则他们将被纳入这项前瞻性多中心研究 (www.trialregister.nl; NL6695)。主要结果是与历史数据相比，暴露不足的患者比例减半。药代动力学取样在 4、8 和 12 周后进行，之后每 12 周进行一次。如果 C min低于预定目标且毒性可控，则建议采用药代动力学指导干预（即检查依从性和药物-药物相互作用、与食物同时摄入、分开摄入时间或剂量增量）。结果
总共纳入了 600 名患者，其中 426 名患者可评估主要结果，552 名患者有≥1 个可用的药代动力学样本，因此可评估整体分析。与历史数据相比，药代动力学指导给药将第三次药代动力学测量中暴露不足患者的比例降低了 39.0%（95% 置信区间 28.0-49.0%）。在第三次药代动力学测量中，426 名患者中有 110 名（25.8%）暴露量低。总共有294名患者（53.3%）在治疗期间的某个时间点有≥1个药代动力学样本低于预设目标。在这些患者中的 166 名 (56.5%) 中，进行了药代动力学指导的干预，在 152 名可评估患者中的 113 名 (74.3%) 中成功。结论
口服靶向治疗的药代动力学指导剂量优化在临床实践中是可行的，并大大降低了暴露不足患者的比例。![]()
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JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGYExploratory analysis of maintenance therapy in patients with extensive-stage small cell lung cancer treated first-line with atezolizumab plus carboplatin and etoposide
J Thorac Oncol. Published, June 25 2022.介绍
在 I/III 期 IMpower133 研究中，atezolizumab 加卡铂和依托泊苷 (CP/ET)，然后维持性atezolizumab 对比安慰剂加 CP/ET，然后是维持安慰剂用于广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 的一线治疗，显著改善了总生存期(OS) 和无进展生存期 (PFS) 。研究者探讨了 atezolizumab 与安慰剂在达到 IMpower133 维持期的患者亚群中的益处以及维持治疗的安全性。方法
未经治疗的 ES-SCLC 患者以 1:1 的比例随机分配至四个 21 天周期的 CP/ET 与 atezolizumab 或安慰剂，然后是维持性 atezolizumab 或安慰剂。主要终点是 OS 和研究者评估的 PFS。使用从维持治疗开始的多变量 Cox 模型来评估治疗效果并解释提前期偏差；广义线性模型用于识别达到维护阶段的预后或预测特征。结果
每组中相似比例的患者至少接受了第一剂维持治疗（atezolizumab：77%，n=154/201；安慰剂：81%，n=164/202）被纳入维持分析人群。ECOG 体能状态为 0 且基线时无肝转移被确定为达到维持期的预后因素。在调整基线特征后，atezolizumab 的积极治疗效果仍然存在。与安慰剂组相比，从开始维持治疗开始的中位 OS 和 PFS 分别为 12.5 个月 vs 8.4 个月（风险比 [HR]，0.59；95% CI：0.43-0.80）和 2.6 个月 vs 1.8 个月（HR，0.63 [95% CI：0.49-0.80]）。在 atezolizumab 和安慰剂组的安全性可评估患者中，分别有 41% (n=64/155) 和 25% (n=41/163) 发生了从维持治疗开始的治疗相关不良事件 (TRAE)，并且 3/4 级分别为 28% (n=43/155) 和 23% (n=37/163) ；atezolizumab 组和安慰剂组中没有一名患者出现 5 级 TRAE。结论
这些在 ES-SCLC 中其他免疫治疗试验背景下的数据表明，atezolizumab联合 CP/ET 的诱导以及atezolizumab的维持治疗是促成 IMpower133 中观察到的 OS 获益的重要组成部分。尽管在维持阶段继续使用atezolizumab，但治疗组之间自随机化和维持治疗开始时的安全性结果相似。POU2F3 in SCLC: Clinicopathologic and genomic analysis with a focus on its diagnostic utility in neuroendocrine-low SCLC
J Thorac Oncol. Published, June 24 2022.介绍
POU2F3 是与化学感觉簇细胞 (SCLC-P) 相关的小细胞肺癌 (SCLC) 亚型的最新标志物。SCLC-P 的特征尚未完全确定，其他肺肿瘤中 POU2F3 表达的数据很少。方法
研究者筛选了 254 例 SCLC 的 POU2F3 表达，并综合分析了 POU2F3 阳性肿瘤的组织病理学、基因组和临床特征。研究者还探讨了 POU2F3 在其他主要肺癌类型 (n=433) 中的表达以及 SCLC 的一组潜在诊断模拟物 (n=123)。结果
POU2F3 在 254 个 (12%) SCLC 中的 30 个中表达，并且与标准神经内分泌标志物（突触素、嗜铬粒蛋白 A、CD56、INSM1）的低表达密切相关。值得注意的是，POU2F3 在 75% 的 SCLC 中表达，神经内分泌标志物表达完全阴性或最低（n=20），有助于支持此类病例的 SCLC 诊断。广泛的靶向二代测序显示 SCLC-P (n=12) 在几种改变中表现出富集，包括PTEN失活、MYC扩增和 20q13 扩增，但RB1和TP53的比率改变与其他 SCLC相似 (n=155)。除了 SCLC，POU2F3 表达仅限于大细胞神经内分泌癌 (12%) 和基底样鳞状细胞癌 (22%)。结论
这是迄今为止最大的 SCLC-P 临床样本队列，研究者在其中描述了 POU2F3 在标准神经内分泌标志物表达低或不表达的具有挑战性的 SCLC 子集中的诊断效用。SCLC-P 中独特的基因组改变可能为治疗靶向提供新的途径。POU2F3 在其他肺癌类型的一小部分中的作用值得进一步研究。Safety implications of switching pembrolizumab dosage from 200 mg Q3W to 400 mg Q6W in patients with advanced non-small-cell lung cancerJ Thorac Oncol. Published, July 1 2022.介绍
根据模拟药代动力学 (PK) 建模和暴露-反应分析的结果，已批准每六周给予 400 mg pembrolizumab（400 mg Q6W）。然而，在治疗期间将剂量从每三周 200 毫克 (Q3W) 切换到 400 毫克 Q6W 的安全性仍不清楚。方法
本研究涉及晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者 (n=45)，在作者研究所，2020 年 8 月至 2021 年 11 月期间，pembrolizumab的剂量从 200 mg Q3W 转换为 400 mg Q6W。结果
在转换时，患者的中位年龄为 71（范围，32-84）岁，其中 32 名患者（71.1%）为男性。转换前 200 mg Q3W 的中位周期数为 6（范围，1-31）。转换后，45 名患者中有 17 名 (37.8%) 在三个周期内发生了新的或恶化的免疫相关不良事件 (irAE)。irAEs为肺炎11例（24.4%），腹泻3例（6.7%），肾功能不全2例（4.4%），肾上腺功能不全2例（4.4%），皮疹1例（2.2%），1 名患者 (2.2%) 出现暴发性 1 型糖尿病，1 名患者 (2.2%) 出现意识丧失。结论
pembrolizumab剂量从 200 mg Q3W 转换为 400 mg Q6W 导致新的或恶化的 irAEs，特别是肺炎，即使在接受 200 mg Q3W 稳定治疗的患者中也是如此。Efficacy and safety of SH-1028 in patients with EGFR T790M positive non-small-cell lung cancer: a multicenter, single-arm, open-label, phase 2 trial
J Thorac Oncol. Published, July 4 2022.介绍
作为一种新型的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI），SH-1028（原oritinib）被开发用于抑制致敏EGFR突变和EGFR T790M突变。方法
这是一项多中心、单臂、开放标签的 2 期试验 (NCT03823807)。符合条件的患者是中央证实的EGFR T790M 突变的晚期 NSCLC 患者，这些患者在第一代或第二代 EGFR TKI 进展或原发性EGFR T790M 突变。每位患者每天口服 200 mg 的 SH-1028 片剂，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。根据 RECIST 1.1，每 6 周评估一次肿瘤缓解。主要终点是独立审查委员会（IRC）的客观缓解率（ORR）。次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、安全性等。结果
共有 286 名EGFR患者T790M阳性晚期NSCLC入选本研究，其中A部分（剂量验证研究）59例，B部分（二线注册研究）227例。截至 2021 年 9 月 17 日数据截止，IRC 评估的 ORR 在 A 部分为 55.9%（95% 置信区间 [CI]：42.4∼68.8），在 B 部分为 60.4%（95% CI：53.7∼66.8）。A 部分的中位 PFS 为 12.4 个月 (95% CI: 8.3∼20.8)，B 部分为 12.6 个月 (95% CI: 9.7∼15.3)。中位 OS A 部分为 26.0 个月 (95% CI: 23.3∼NR)，OS 在 B 部分中不成熟。在 286 名患者中，其中 44 名患者经历了至少 1 次 3 级或更高级别的治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是血清肌酸磷酸激酶升高（13 [ 4.5%])、腹泻 (6 [2.1%]) 和 QT 间期延长 (3 [1.0%])。26 名 (9.1%) 患者报告了与治疗相关的皮疹，均为1、2级。本研究无间质性肺病报道。结论
SH-1028二线治疗晚期EGFR T790M阳性NSCLC有效且可耐受。
