2023年8月 肺癌时讯
文摘
科学
2023-08-14 17:00
上海
基于NEJM_Lancet _ JCO_ANN ONCOL_JTO，每月更新以综合临床、影像、细胞游离DNA甲基化标志物的模型进行肺结节的准确分类。III期NSCLC的免疫+化疗围手术期治疗。经治高肿瘤突变负荷的泛瘤种免疫治疗。癌症免疫疗法试验的替代中间终点。新一代ALK-TKI之间的比较、与第一代ALK-TKI的比较、合并改变对治疗结局的影响。BRAF 非V600E突变的临床基因组特征。中低收入国家儿童癌症患者的治疗相关死亡率。间质性肺病的流行病学评估。
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEPerioperative Nivolumab and chemotherapy in stage III Non-Small-Cell Lung CancerNEJM. Published, Aug 10 2023.背景
大约 20% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者被诊断为 III 期疾病。目前对于这些患者最合适的治疗尚无共识。方法
在这项开放标签的 2 期试验中，研究者将可切除的 IIIA 或 IIIB 期 NSCLC 患者随机分配接受新辅助nivolumab加铂类化疗（实验组）或单独化疗（对照组），然后进行手术。实验组中接受 R0 切除的患者接受nivolumab辅助治疗 6 个月。主要终点是病理学完全缓解（切除的肺和淋巴结中存活的肿瘤为 0%）。次要终点包括 24 个月无进展生存期和总生存期以及安全性。结果
共有 86 名患者接受了随机分组；57人被分配到实验组，29人被分配到对照组。实验组中 37% 的患者出现病理完全缓解，对照组中 7% 的患者出现病理完全缓解（相对风险，5.34；95% 置信区间 [CI]，1.34 至 21.23；P=0.02）。实验组 93% 的患者和对照组 69% 的患者进行了手术（相对风险，1.35；95% CI，1.05 至 1.74）。Kaplan-Meier 估计实验组 24 个月无进展生存率为 67.2%，对照组为 40.9%（疾病进展、疾病复发或死亡的风险比，0.47；95% CI，0.25 至 0.88）。Kaplan-Meier 估计的 24 个月总生存率，实验组为 85.0%，对照组为 63.6%（死亡风险比、0.43；95% CI，0.19 至 0.98）。实验组有 11 名患者（19%；部分患者出现两种级别的事件）发生 3 级或 4 级不良事件，对照组有 3 名患者（10%）。结论
在可切除的 IIIA 或 IIIB 期 NSCLC 患者中，与单独化疗相比，nivolumab联合化疗围手术期治疗患者获得病理完全缓解的比例更高，且生存期更长。（NADIM II ClinicalTrials.gov 编号，NCT03838159。)Accurate classification of pulmonary nodules by a combined model of clinical, imaging, and cell-free DNA methylation biomarkers: a model development and external validation studyLancet. Published, Aug 9 2023.背景
对准确的非侵入性检测以促进肺癌的早期诊断的临床需求尚未得到满足。研究者提出了临床、影像和游离 DNA 甲基化生物标志物的组合模型，旨在改进肺结节的分类。方法
研究者进行了前瞻性标本采集和回顾性盲化评估研究。研究者从中国 20 个城市的 24 家医院招募了有尺寸为 5-30 毫米的孤立性肺结节的受试者。受试者年龄在 18 岁或以上，因 5-30 毫米非钙化和孤立性肺结节（包括实性结节、部分实性结节和纯毛玻璃结节）而被转诊。研究者通过机器学习开发了一个组合临床和影像生物标志物 (CIBM) 模型，用于对队列 (n=839) 中的恶性和良性肺结节进行分类，并在两个队列中进行验证（第一队列 n=258，第二队列 n=283）。然后，研究者将 CIBM 模型与之前建立的循环肿瘤 DNA 甲基化模型 (PulmoSeek) 相结合，创建了一个新的组合模型，PulmoSeek Plus (n=258)，并在独立队列 (n=283) 中进行了验证。使用决策曲线分析评估模型的临床实用性。同时应用高敏感性的低截止值（0·65）和高特异性的高截止值（0·89）将肺结节分层为低风险、中风险和高风险组。主要结果是 CIBM、PulmoSeek 和 PulmoSeek Plus 模型的诊断性能。这项研究的参与者来自两项已注册的前瞻性临床研究（NCT03181490 和 NCT03651986），其中第一项已完成，第二项正在进行，因为 25% 的受试者尚未完成所需的 3 年随访。发现
研究总共招募了 1380 名受试者。2017年7月7日至2019年2月12日期间注册了1097名受试者；839 名受试者用于 CIBM 模型训练集，其余（n = 258）用于第一个 CIBM 验证集和 PulmoSeek Plus 训练集。2018年10月26日至2020年3月20日期间招募了283名受试者，作为PulmoSeek Plus模型的独立验证集和CIBM模型的第二个验证集。CIBM 模型验证队列的曲线下面积 (AUC) 为 0·85 (95% CI 0·80–0·89)。与 CIBM 和 PulmoSeek 模型相比，PulmoSeek Plus 模型具有更好的辨别能力，AUC 增加了 0·05（PulmoSeek Plus vs CIBM，95% CI 0·022–0·087，p=0·001；而 PulmoSeek Plus vs PulmoSeek，0·018–0·083，p=0·002）。PulmoSeek Plus 模型的总体灵敏度为 0·98 (0·97–0·99)，排除肺癌的固定特异性为 0·50。早期肺癌（0 期和 I 期）的高灵敏度保持在 0·98 (0·96–0·99)，5–10 mm 结节的灵敏度保持在 0·99 (0·96–1·00)。决策曲线显示，如果在风险阈值评分超过 0·54 时认为有必要进行侵入性干预，例如手术切除或活检，则 PulmoSeek Plus 模型将提供的标准净获益为 82·38% (76· 06–86·79%），相当于正确识别出 100 名肺癌患者中的约 83 名。使用 PulmoSeek Plus 模型对具有两个截止值（0·65 和 0·89）的肺结节进行分类，可以减少 89% (105/118) 的不必要手术和 73% (308/423) 的延迟治疗。解释
PulmoSeek Plus 模型结合了临床、影像和游离 DNA 甲基化生物标志物，有助于肺结节的早期诊断，并有可能应用于肺结节治疗的临床决策。Treatment-related mortality in children with cancer in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta analysis
Lancet oncol. Published, July 27 2023.背景
大约 90% 的癌症儿童生活在低收入和中等收入国家 (LMIC)，这些国家的 5 年生存率低于 20%。高收入国家的治疗相关死亡率约为 3-5%；然而，在中低收入国家，据报道高达 45% 的癌症儿童因治疗而死亡。本研究旨在系统地探讨中低收入国家癌症儿童治疗相关死亡率的负担，并探讨国家收入水平与治疗相关死亡率之间的关系。方法
在本次系统评价和荟萃分析中，研究者识别了 2010 年 1 月 1 日至 2021 年 6 月 22 日期间发表的文章，描述了中低收入国家癌症儿科患者（0-21 岁）的治疗相关死亡率。研究者检索了 PubMed、Trip、Web of Science、Embase 和 WHO 全球指标数据库。检索仅限于全文文章，排除病例报告（<10 名患者）和造血干细胞移植受者。两名评审员独立筛选研究的资格，从纳入的出版物中提取数据，并评估数据质量。使用随机和混合效应模型来估计与治疗相关的死亡率负担和趋势。Cochran-Q 统计数据用于评估研究之间的异质性。本研究已在 PROSPERO 上注册（CRD42021264849）。发现
在 13 269 份已确定的摘要中，纳入了代表 68 351 名儿科癌症患者的 501 项研究。治疗相关死亡率估计为 6·82% (95% CI 5·99–7·64)，占总死亡率的 30·9%（14 358 例死亡中的 4437 例）。治疗相关死亡率与国家收入成反比。低收入国家治疗相关死亡率为 14·19% (95% CI 9·65–18·73)，中低收入国家为 9·21% (7·93–10·49)，中高收入国家为4·47%（3·42–5·53）（Cochran-Q 42·39，p<0·0001）。在中高收入国家，治疗相关死亡率随着时间的推移而下降（斜率 –0·002，p=0·0028）；然而，低收入国家（p=0·21）和中低收入国家（p=0·16）的结果保持不变。解释
在中低收入国家中，大约每 15 名接受癌症治疗的儿童中就有 1 人死于治疗相关并发症。尽管随着时间的推移，中高收入国家的治疗相关死亡率有所下降，但中低收入国家的死亡率仍保持不变。迫切需要有针对性的支持性治疗干预措施，以减少儿童癌症生存率的全球差异。Prevalence, incidence, and survival analysis of interstitial lung diseases in Hong Kong: a 16-year population-based cohort studyLancet regional health. Published, Aug 9 2023.背景
关于亚洲间质性肺病 (ILD) 流行病学的已发表数据很少。了解流行病学对于当局制定健康管理规划非常重要。本研究旨在估计 2005 年至 2020 年香港 ILD 的患病率、发病率和生存率，并评估随时间推移的趋势变化。方法
在这项回顾性队列研究中，研究者利用全港电子健康记录数据库识别了 2005 年至 2020 年间的 ILD 患者。以2020年联合国人口为参考，估算了患病率、发病率以及年龄和性别标准化发病率。使用连接点回归分析患病率和发病率的趋势，并估计平均年百分比变化（AAPC）。使用 Cox 比例风险回归评估中位生存期和死亡危险因素。发现
研究者确定了 5924 名患者，并将其中 5884 名患者纳入分析。从 2005 年到 2020 年，ILD 患病率从每 10 万人 24.7 例增加到 33.6 例，AAPC 为 1.94（95% 置信区间，CI：1.69-2.34）。从2005年到2020年，标准化发病率从每10万人5.36下降到2.57（AAPC -3.56，95% CI，-4.95至-1.78）。ILD 的中位生存期为 2.50 (95% CI, 2.32–2.69) 年。男性、年龄较大、查尔森合并症指数较高和 IIP 亚型与死亡率增加相关，具有统计学意义。解释
这项研究首次在香港提供了间质性肺病的流行病学评估。有必要在多个亚洲城市和国家对 ILD 进行进一步研究。Intermediate endpoints as surrogates for outcomes in cancer immunotherapy: a systematic review and meta-analysis of phase 3 trialseClinicalMedicine. Published, Aug 9 2023.背景
癌症免疫疗法显示出不同于传统治疗的独特功效动力学。这些特征可能导致试验持续时间延长，因此迫切需要可靠的替代终点。本研究的目的是系统地评估癌症免疫治疗中常见的替代性中间临床终点的研究水平表现。方法
研究者检索了 Embase、PubMed 和 Cochrane 数据库（从数据库建立到 2022 年 10 月 18 日），寻找研究免疫疗法对晚期实体瘤患者疗效的 3 期随机试验。更新的搜索于 2023 年 7 月 15 日完成。未使用语言限制。符合条件的试验必须将总生存期 (OS) 设置为主要或共同主要终点，并报告至少一个中间临床终点，包括客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)、无进展生存期 (PFS) 和1 年总生存率。其他关键纳入和排除标准包括：（1）患有晚期实体瘤的成年患者（>18岁）；(2) 对照组未进行免疫治疗；(3) 随访时间足够长以实现 OS；(4) 数据应公开。采用两阶段荟萃分析方法来评估这些中间终点与 OS 之间的关联程度。如果决定系数 (R2 )为0.7或更大，则认定为一个替代终点。进行留一交叉验证和预定义的亚组分析来检查异质性。使用 Egger 和 Begg 测试评估潜在的发表偏倚。该试验已在 PROSPERO 注册，编号 CRD42022381648。发现
来自 77 项 3 期研究的 52,342 名患有 15 种肿瘤的患者被纳入其中。ORR（R 2 = 0.11；95% CI，0.00–0.24）、DCR（R 2 = 0.01；95% CI，0.00–0.01）和 PFS（R 2 = 0.40；95% CI，0.23–0.56）显示与OS的弱关联。然而，观察到 1 年生存率和临床结果之间存在很强的相关性（R 2 = 0.74；95% CI，0.64-0.83）。这些关联在根据肿瘤类型、盲化方法、治疗方案、药物靶点、治疗策略和随访持续时间分层的预定义亚组中保持相对一致。没有发现显着的异质性或发表偏倚。解释
1 年里程碑生存率是癌症免疫治疗结果唯一确定的替代终点。需要不断研究和开发新的终点以及纳入生物标志物，以确定比一年生存期更稳健的潜在替代标志物。这项工作可为协助未来临床试验的设计和解释提供重要参考，并为起草临床实践指南提供补充信息。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYPembrolizumab in patients with tumors with high tumor mutational burden: results from the targeted agent and profiling utilization registry study
JCO. Published, Aug 10 2023.靶向药物和分析利用登记（TAPUR）研究是一项实用的篮子试验，评估已批准的靶向药物在患有潜在可操作基因组改变的晚期癌症患者中的抗肿瘤活性。报道了接受pembrolizumab治疗的晚期结直肠癌 (CRC) 和其他晚期癌症的高肿瘤突变负荷（HTMB，定义为每兆碱基≥9 个突变）患者队列的数据。符合条件的患者年龄在 18 岁及以上，肿瘤可测量，缺乏标准治疗方案，东部肿瘤合作组表现状态为 0-1，器官功能充足。主要终点是疾病控制 (DC)，定义为至少 16 周持续时间的完全或部分缓解或疾病稳定 (SD)。对于 CRC 队列，使用了 Simon 的两阶段设计，其零 DC 率为 15% vs 35%（功效 = 0.85；α = .10）。低累积的组织学特异性队列被合并为一个组织学汇集（HP）队列。对于 HP 队列，如果单侧 90% CI 的下限 >15%，则拒绝 DC 率为 15% 的零假设。次要终点包括客观缓解 (OR)、安全性、无进展生存期、总生存期、缓解持续时间和 SD 持续时间。77 名患有 CRC (n = 28) 或晚期癌症 (n = 49) 的 HTMB 患者接受了 pembrolizumab治疗。对于 CRC 队列，DC 率为 31% ( P = .04)，OR 率为 11%。对于 HP 队列，DC 率为 45%（单侧 90% CI，35 至 100），OR 率为 26%。两个队列都拒绝了 15% DC 率的零假设。77 名患者中有 12 人经历了与治疗相关的 3 级不良事件 (AE) 或严重 AE，其中包括 2 人死亡。Pembrolizumab 在接受过治疗的HTMB的晚期癌症患者中表现出抗肿瘤活性。JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGYBrigatinib versus Alectinib in ALK-positive Non-small Cell Lung Cancer after disease progression on Crizotinib: results of phase 3 ALTA-3 trialJTO. Published, Aug 11 2023
介绍
这项开放标签的 3 期试验 (ALTA-3；NCT03596866) 比较了brigatinib与alectinib治疗crizotinib疾病进展后的ALK + NSCLC 的疗效和安全性。方法
接受crizotinib治疗后进展的晚期ALK + NSCLC 患者以 1:1 的比例随机分配至birgatinib 180 mg 每日一次（7 天导入期，90 mg）或alectinib 600 mg 每日两次，旨在检测优效性。主要终点是盲法独立审查委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS）。计划在 164 起预期 PFS 事件达到约 70% 时进行疗效和无效性的中期分析。结果
该人群（N=248；brigatinib，n=125；alectinib，n=123）先前crizotinib的中位持续时间长（16.0-16.8 个月）和基线循环肿瘤 DNA 中ALK融合率低（ctDNA；78 / 232[34%]）。BIRC 评估的中位 PFS ，birgatinib为 19.3 个月，alectinib为 19.2 个月（风险比：0.97 [95% 置信区间 [CI]：0.66–1.42]；p = 0.8672 ）。该研究符合无效标准。总生存期尚未成熟（41 起事件 [17%]）。跨治疗组汇总的探索性分析表明，基线ctDNA ALK融合可检测到的ALK患者与 ctDNA 未检测到的 ALK 患者的中位无进展生存期 (PFS) 分别为 11.1 个月和 22.5 个月（风险比：0.48 [95% CI：0.32–0.71]）。>30% 的患者（birgatinib/alectinib）的与治疗相关的不良事件为血肌酸磷酸激酶升高（70%/29%）、天冬氨酸转氨酶升高（53%/38%）和丙氨酸转氨酶升高（40%/36%）。结论
在crizotinib预处理的ALK + NSCLC中，Brigatinib 的 PFS 并不优于alectinib。安全性与每种药物的既定特性一致。ctDNA 可检测到ALK融合的患者比例较低，可能是 ALTA-3 中使用两种药物时 PFS 延长的原因。Efficacy of lorlatinib in treatment-naive patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer in relation to EML4::ALK variant type and ALK with or without TP53 mutationsJTO. Published, Aug 2 2023.
介绍
在 III 期 CROWN 研究中，第三代 ALK TKI Lorlatinib 与crizotinib相比，改善了先前未经治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的预后。在这里，研究者使用血浆循环肿瘤 DNA (ctDNA) 和肿瘤组织分析研究了反应相关性。方法
通过新一代测序评估ALK融合以及有或没有TP53突变的ALK 。终点包括客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间和无进展生存期 (PFS)，通过基于EML4::ALK变异和有或没有TP53或其他突变状态的ALK进行盲法独立集中审查。结果
在lorlatinib组 62 名患者和crizotinib组 64 名患者的 ctDNA 中检测到ALK融合。对于EML4::ALK变体 1（v1；80.0% vs 50.0%）和变体 2（v2；85.7% vs 50.0%），lorlatinib对比crizotinib的 ORR 在数值上更高，但在变体 3 两组之间相似（v3；72.2 % vs 73.9%）。lorlatinib 组中EML4::ALK v1 和 v2 的中位 PFS (mPFS) 未达到 (NR)，而 v3 的中位 PFS 为 33.3 个月；在crizotinib组中，mPFS 分别为 7.4 个月、NR 和 5.5 个月。无论TP53如何，以及在先前存在旁路途径耐药性改变的患者中，lorlatinib与crizotinib相比，ORR 和 PFS 均得到改善。在lorlatinib组中，同时发生TP53突变的患者的 PFS 较低。ctDNA 分析结果与肿瘤组织样本观察到的结果相似。结论
与crizotinib相比，未经治疗的ALK阳性晚期 NSCLC 患者在接受lorlatinib治疗时获得了更大的临床获益，具有更高的 ORR 和可能更长的 PFS，且与 EML4 ::ALK变异或ALK突变、TP53突变或旁路耐药改变无关。Impact of concurrent genomic alterations on clinical outcomes in patients with ALK-rearranged non-small cell lung cancerJTO. Published, Aug 10 2023.
介绍
间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对晚期ALK重排非小细胞肺癌 (NSCLC)表现出良好的活性。然而，同时发生的基因改变，例如CDKN2/B或TP53，可能会对靶向治疗的功效产生负面影响。患者和方法
从 2017 年 12 月到 2022 年 12 月，该研究队列分析了来自五个拉丁美洲癌症中心的116 名转移性ALK重排 NSCLC患者的下一代测序数据。临床病理学和分子特征与伴有或不伴有体细胞改变的患者的临床结果和脑转移风险相关。结果
所有患者（n=116）均接受了第二代ALK -TKI，其中 87.2% 的病例选择了alectinib。62% 的病例发生了共同改变；最常见的是 TP53 突变 (27%) 和CDKN2A/B缺失 (18%)。CDKN2A/B 缺失与脑转移风险增加相关，累积发生率分别为 33.3% 和 7.4%。与没有共同改变的患者相比，同时发生 CDKN2A/B 丢失的患者 (n=21) 的中位 PFS 较短 [10.2 个月 vs. 34.2 个月；p <0.001] 和 OS [26.2 个月 vs. 80.7 个月；p <0.001]。在多变量分析中，尽管存在其他体细胞共同改变，TP53突变、脑转移和 ECOG PS，同时发生的CDKN2A/B丢失与较差的 PFS 和 OS 相关。结论
这项研究证实了ALK 重排患者同时发生的改变的更差的预后价值。CDKN2A/B缺失与较差的预后和较高的脑转移风险显着相关。本研究中显示的证据可能有助于选择适合升级治疗和更密切的脑部随访的ALK阳性肿瘤患者。![]()
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Clinico-genomic features and targetable mutations in non-small cell lung cancers harboring BRAF non-V600E mutations: a multi-institutional genomic screening study(LC-SCRUM-Asia)JTO. Published, Aug 3 2023.
介绍
BRAF非 V600E 突变发生在 1-2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中。由于其罕见，细胞毒性化疗或免疫治疗的临床背景和结果仍不清楚，并且没有批准针对BRAF非 V600E 突变 NSCLC 的靶向治疗。方法
在这个多机构前瞻性肺癌基因组筛查项目（LC-SCRUM-Asia）中，研究者评估了BRAF非 V600E 突变 NSCLC的临床基因组特征和治疗结果。结果
从2015年3月到2021年11月，共招募了11929名NSCLC患者。380 例 (3.5%) 中检测到BRAF突变，其中 119 例 (31%) 检测到 V600E（I 类）突变，261 例检测到非 V600E；非 V600E 按功能分为 II 类（122例，32%）、III 类（86例，23%）和非 I-III 类。吸烟者和同时发生的RAS基因家族或TP53突变与 II 类或 III 类患者的相关性高于与 I 类患者的相关性。与 I 类患者相比，III 类患者对含铂化疗的无进展生存期（中位、 5.3 个月与 11.5 个月，p <0.01）和总生存期（中位数，14.5 个月与 34.8 个月，p<0.02）显着缩短。此外，亚洲队列中 IIa 类突变的发生率明显高于之前报道的队列。与 IIa 类相关的临床基因组特征与 I 类相关的临床基因组特征相似，一名 K601E NSCLC 患者对dabrafenib联合trametinib治疗表现出良好的反应。结论
具有BRAF非 V600E 的 NSCLC，尤其是 III 类，与具有 V600E 的 NSCLC 相比，其治疗结果较差。IIa类NSCLC患者表现出独特的临床基因组特征，需要进一步的临床前/临床研究对IIa类突变作为治疗靶点进行评估。
