2022年12月 肺癌时讯
文摘
科学
2022-12-28 08:08
上海
基于NEJM_Lancet _ JCO_ANN ONCOL_JTO，每月更新
CT辐射与脑癌风险，克隆性造血与肺癌风险增加。亚洲转移和非转移性NSCLC标志物检测共识。国立癌症研究所试验对生存的贡献。肿瘤试验中的安慰剂致缓解。新一代ALK-TKI。早期NSCLC SBRT后远处转移预测模型，KEAP1突变合并LOH负性预测免疫治疗获益，呼吸和心脏代谢合并症致不良预后。IL15超激动剂治疗所有亚型SCLC。老年评估和管理未改善生活质量。ASCO指南推荐阿片类药物治疗中重度癌痛。THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEBrain cancer after radiation exposure from CT examinations of children and young adults: results from the EPI-CT cohort studyLancet oncol. Published, Dec 6, 2022.背景
欧洲 EPI-CT 研究旨在量化儿童和年轻人 CT 检查的癌症风险。在这里，研究者评估了患脑癌的风险。方法
研究者为这项队列研究汇集了来自九个欧洲国家的数据。符合条件的参与者在 1977 年至 2014 年期间记录在 22 岁之前至少接受过一次 CT 检查，之前没有诊断出癌症或良性脑肿瘤，并且在第一次 CT 后至少 5 年还活着并且没有癌症。通过 276 家医院的放射科信息系统确定了参与者。参与者与国家或地区癌症和生命状况登记处相关联，符合条件的病例是根据世界卫生组织国际肿瘤学疾病分类的脑癌患者。神经胶质瘤与所有脑癌分别进行了分析。使用历史机器设置和大量 CT 图像样本重建器官剂量。使用线性剂量反应模型计算每 100 mGy 脑部累积剂量的脑癌超额相对风险 (ERR)。结果是在第一次电子记录的 CT 检查后 5 年的排除期后首次报告的脑癌诊断。发现
研究者确定了 948 174 人，其中 658 752 人 (69%) 符合本研究条件。658 752 名参与者中有 368 721 名 (56%) 为男性，290 031 名 (44%) 为女性。在中位随访 5·6 年 (IQR 2·4–10·1) 期间，发生了 165 例脑癌，包括 121 例 (73%) 神经胶质瘤。滞后 5 年的平均累积脑剂量在所有个体中为 47·4 mGy (SD 60·9)，在脑癌患者中为 76·0 mGy (100·1)。所有脑癌（ERR 每 100 mGy 1·27 [95% CI 0·51–2·69]）和神经胶质瘤（ERR 每 100 mGy 1·11 [0·36–2·59]）均观察到显着的线性剂量反应关系。当随访开始延迟超过 5 年并且排除可能患有先前未报告的癌症的参与者时，结果是稳健的。解释
在这项具有个体剂量评估的大型多中心研究中，观察到 CT 相关辐射暴露与脑癌之间存在显著的剂量反应关系，强调了对儿科 CT 的仔细论证和使用尽可能低的剂量。Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study
Lancet respir. Published, Dec 16, 2022.
背景
CROWN 研究中，在中位随访 18·3 个月后，第三代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂lorlatinib改善了初治ALK阳性非小细胞肺癌患者的无进展生存期。在本篇，研究者报告更新的疗效数据，包括颅内活性，来自 3 年随访后的计划外分析。方法
CROWN 是一项在全球 23 个国家的 104 个中心开展的正在进行的、国际性、随机化、开放标签的 3 期试验。符合条件的参与者年龄在 18 岁及以上或 20 岁及以上（取决于当地法规），患有晚期ALK-阳性非小细胞肺癌，既往未接受过转移性疾病的全身治疗，至少有一处颅外可测量靶病灶（根据实体瘤反应评估标准 [RECIST]，1.1 版），并且有ECOG表现状态评分为 0–2。患者被随机分配 (1:1) 每天口服lorlatinib 100 毫克或口服crizotinib 250 毫克，每天两次，以 28 天为周期。根据是否存在脑转移以及种族对随机化进行分层。由于在计划的中期分析中已达到研究的主要终点，因此未计划根据方案对无进展生存期进行进一步的正式分析。目前的计划外分析是为了进一步表征肿瘤相关终点并进行更长时间的随访，并进行了描述性分析。对于计划中的研究，主要终点是通过盲法独立集中审查评估的无进展生存期。次要终点包括无进展生存期（研究者）、客观缓解率、颅内客观缓解率、颅内进展时间、缓解持续时间、颅内缓解持续时间和安全性。疗效终点也通过基线脑转移的存在与否进行评估。本研究注册于clinicaltrials.gov，NCT03052608。发现
2017 年 5 月 11 日至 2019 年 2 月 28 日期间，对 425 名患者进行了资格筛选，其中 296 名患者入组并随机分配到lorlatinib (n=149) 或crizotinib (n=147) 组。在此计划外分析的数据截止日期（2021 年 9 月 20 日），无进展生存期的中位随访持续时间对于lorlatinib为 36·7 个月（IQR 31·3–41·9）和 对于crizotinib为29·3 个月（10· 8–35·0) 。lorlatinib的中位无进展生存期未达到（95% CI 未达到-未达到），crizotinib为 9·3 个月（7·6–11·1）（风险比 [HR] 0· 27 [95% 置信区间 0·18–0·39]）。lorlatinib组的 3 年无进展生存率为 64%（95% CI 55-71），crizotinib组为 19%（12-27）。与crizotinib相比，lorlatinib的无进展生存期（研究者）、客观缓解率、颅内客观缓解率、颅内进展时间和缓解持续时间得到改善。在基线脑转移的患者（n=37 lorlatinib；n=39 crizotinib）中，lorlatinib与crizotinib相比，颅内进展时间的 HR 为 0·10（95% CI 0·04–0·27）；在没有基线脑转移的患者中（n=112 lorlatinib；n=108 crizotinib），HR 为 0·02（95% CI 0·002–0·14）。在没有脑转移的患者中，lorlatinib组中有 1 例 (1%) 和crizotinib组中有 25 例 (23%) 出现颅内进展。使用lorlatinib的 149 名患者中有 113 名（76%）发生了 3-4 级不良事件（最常见的原因是血脂水平改变），使用crizotinib的 142 名患者中有 81 名（57%）发生了 3-4 级不良事件。不良事件导致lorlatinib组 11 名 (7%) 患者和crizotinib组 14 名 (10%) 患者停止治疗。没有新的安全信号。解释
来自 CROWN 研究的这些更新的长期数据显示，在初治ALK阳性非小细胞肺癌患者中，lorlatinib优于crizotinib的持久益处，并支持在有和没有基线脑转移的患者中使用一线lorlatinib。Objective response rate of placebo in randomized controlled trials of anti-cancer medicineseBioMedicine. Published, Nov24, 2022.背景
晚期实体瘤的自发消退很少见，但可能会发生。在癌症药物试验中量化安慰剂的缓解率可能为医生、患者和监管机构提供重要信息。研究者旨在提供来自晚期实体瘤药物试验的汇总安慰剂缓解率。方法
研究者汇总了 2015-2021 年间发表的晚期实体瘤抗癌药物安慰剂对照随机对照试验 (RCT) 的安慰剂组的总体缓解率 (ORR)、完全缓解率 (CR) 和部分缓解率 (PR)，使用随机效应模型。发现
45 项 3 期随机对照试验（包括 5684 名服用安慰剂的患者）符合纳入标准并构成了研究队列。安慰剂组汇总的总体 ORR、CR 和 PR 率分别为 1%（95% CI，0%–2%）、0%（95% CI，0%–0%）和 1%（95% CI，0%–2%）。在前列腺癌和肉瘤试验中观察到更高的安慰剂缓解。解释
总的来说，1% 的晚期实体瘤患者即使在没有治疗的情况下也有望获得一定的缓解。然而，未经治疗完全缓解的情况极为罕见，几乎为零。这些信息将有助于患者做出决定，也有助于监管机构仅根据缓解率评估抗癌药物的疗效。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYImpact of geriatric assessment and management on quality of life, unplanned hospitalizations, toxicity, and survival for older adults with cancer: the randomized 5C trial
JCO. Published, Dec 6 2022.美国临床肿瘤学会建议考虑接受化疗的老年癌症患者接受老年评估 (GA) 和管理 (GAM)，但很少有随机对照试验检查其对生活质量 (QOL) 的影响。5C 研究是一项两组平行的 1:1 单盲多中心随机对照试验，比较 GAM 6个月与常规肿瘤治疗。符合条件的患者年龄在 70 岁以上，被诊断患有实体瘤、淋巴瘤或骨髓瘤，转诊接受一线/二线化疗或免疫治疗或靶向治疗，东部肿瘤合作组体能状态为 0-2。主要结果 QOL 使用欧洲癌症研究和治疗组织 QOL 问卷的全球健康量表进行测量，并使用意向治疗方法（在 6 个月和 12 个月时）使用模式混合模型进行分析。次要结果包括功能状态、3-5级治疗毒性、保健使用、满意、癌症治疗计划修改和总生存期。从2018年3月到2020年3月，共招募了350名参与者。平均年龄为 76 岁，40.3% 为女性。54% 的患者以姑息治疗开始治疗。81 名 (23.1%) 患者死亡。GAM 没有改善 QOL（总体 QOL 为 4.4 分 [95% CI，0.9 至 8.0]，有利于对照组）。两组间在生存、治疗计划改变、计划外住院/急诊就诊和治疗毒性方面也没有差异。GAM 没有改善 QOL。大多数干预组参与者在治疗开始时或之后根据患者要求接受 GA。考虑到最近完成的试验，如果在治疗选择之前完成 GA 可能会有好处。COVID-19 大流行可能影响了一些参与者的 QOL 结果和干预措施。Clonal hematopoiesis and risk of incident lung cancer
JCO. Published, Dec 8 2022.前瞻性研究克隆性造血 (CH) 与随后患肺癌的风险之间的关联。在 200,629 名进行全外显子组测序的英国生物银行 (UKBB) 参与者中，CH 在一项巢式病例对照研究中被识别出来，该研究涉及 832 例肺癌新发病例和 3,951 例对照（2006-2019 年），这些对照在抽血时的年龄和年份、性别、种族和吸烟状况上匹配。在 Mass General Brigham Biobank (MGBB, 2010-2021) 的 27,975 名参与者中进行了一项类似的巢式病例对照研究（141 例病例/652 例对照），并进行了全外显子组测序。同时，研究者比较了 5,003 名实体瘤患者（2,279 名肺癌）的已发表数据中的 CH 频率，这些患者通过 Memorial Sloan Kettering - 可操作癌症靶标的综合突变分析进行了治疗前血液测序。在 UKBB 中，CH 的存在与肺癌风险增加相关（病例：12.5% vs 对照组：8.7%；多变量调整比值比 [OR]，1.36；95% CI，1.06 至 1.74）。在排除患有慢性阻塞性肺病的参与者后，该关联仍然存在。未发现与已知风险因素（包括多基因风险评分和 C 反应蛋白）有显着相互作用。在 MGBB 中，研究者观察到肺癌中 CH 的类似富集（病例：15.6% vs 对照：12.7%）。UKBB 和 MGBB 的荟萃分析 OR (95% CI) 对于 CH 整体为 1.35（1.08 至 1.68），对于变异等位基因频率 ≥ 10% 为 1.61（1.19 至 2.18）。在 Memorial Sloan Kettering-- 可操作癌症靶标的综合突变分析中，变异等位基因频率 ≥ 10% 的 CH 在调整年龄、性别和吸烟后与其他肿瘤相比在治疗前肺癌中更丰富（肺癌与乳腺癌的 OR ： 1.61 ；95% CI，1.03 至 2.53）。Population, clinical, and scientific impact of National Cancer Institute's national clinical trials network treatment studiesJCO. Published, Dec 8 2022.
在美国，国家癌症研究所国家癌症临床试验网络 (NCTN) 团体进行了 50 年的公共资助肿瘤学研究。从未系统地检查过所有成人网络小组试验的综合影响。研究者确定了成人 NCTN 组的随机 III 期试验，这些试验从 1980 年开始报告，对 ≥ 1 项临床、时间依赖性终点有统计学意义的发现。在实验组提高总生存的试验子集中，通过推导试验特定的风险函数和风险比来估计试验治疗的益处，然后将该试验水平的益处映射到美国癌症，基于登记和生命表数据的人口估计人口寿命年的增加。科学影响基于来自谷歌学术的引文数据。估计每增加一个生命年的联邦投资成本。结果是在 2020 年 12 月 31 日之前得出的。对包含 108,334 名患者的 162 项试验进行了分析，占所进行试验的 29.8% (162/544)。最常见的癌症包括乳腺癌 (34)、妇科癌症 (28) 和肺癌 (14)。这些试验被引用 165,336 次（平均 62.2 次引用/试验/年）；癌症治疗指南中引用了 87.7% 的试验以支持推荐的治疗方法。据估计，这些研究为癌症患者增加了 1420 万（95% CI，1150 万至 1650 万）生命年，预计到 2030 年将增加 2410 万（95% CI，19.7 至 2820 万）生命年。到 2020 年获得的每生命年的联邦投资成本为 326 美元。NCTN 随机试验已被广泛引用，并经常被纳入临床指南。此外，他们的行为预示着美国肿瘤疾病患者的总生存将有显着改善，这表明他们为这个国家的健康做出了有意义的贡献。这些发现证明了政府资助的研究在延长癌症患者生命方面的关键作用。Use of opioids for adults with pain from cancer or cancer treatment: ASCO guideline
JCO. Published, Dec 5 2022.为使用阿片类药物控制成人癌症或癌症治疗引起的疼痛提供指导。对文献的系统回顾确定了阿片类镇痛剂对癌症患者的疗效和安全性、阿片类药物起始和滴定方法以及阿片类药物不良事件的预防和管理的系统评价和随机对照试验。从 2010 年 1 月 1 日到 2022 年 2 月 17 日检索了 PubMed 和 Cochrane 图书馆。美国临床肿瘤学会召集了一个专家小组来审查证据并制定建议。证据基础包括 31 项系统评价和 16 项随机对照试验。阿片类药物主要在患有中度至重度癌症疼痛的患者中进行了评估，它们有效地减轻了这一人群的疼痛，具有明显的不良反应。几个感兴趣的问题的证据有限，专家组依赖于对这些建议的共识，或者指出目前无法提出任何建议。除非有禁忌症，否则应向患有与癌症或积极癌症治疗相关的中度至重度疼痛的患者提供阿片类药物。阿片类药物应以尽可能低的剂量开始 PRN（根据需要），以实现可接受的镇痛和患者目标，并进行早期评估和频繁滴定。对于患有物质使用障碍的患者，临床医生应与姑息治疗、疼痛和/或物质使用障碍专家合作，以确定疼痛管理的最佳方法。应监测阿片类药物的不良反应，并提供预防和管理策略。Clonal KEAP1 mutations with loss of heterozygosity share reduced immunotherapy efficacy and low immune cell infiltration in lung adenocarcinoma
Ann oncol. Published, Dec 13 2022.
背景
KEAP1突变与接受免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的肺腺癌 (LUAD) 患者的生存降低有关，尤其是在存在STK11 / KRAS改变的情况下。研究者假设，除了共同发生的基因组事件之外，克隆性预测可能有助于识别有害的KEAP1突变及对 ICI 仍保持敏感性的对应突变。患者和方法
在MSK MetTropism队列中（N = 2,550），运用BETA二项式测序读数模型来推断KEAP克隆失活，比较实体突变合并LOH(KEAP1 C-LOH)与部分失活(KEAP1 clonal diploid-subclonal, KEAP1 CD-SC) 。这种分类对生存结果的影响在接受免疫治疗的两个独立的 LUAD 患者队列中进行了测试（MSK/Rome N = 237；DFCI N=461）。通过利用 RNA 测序数据 (TCGA) 和多重免疫荧光 (DFCI mIF 队列) 研究免疫相关特征。结果
MSK MetTropism 队列中的克隆性/LOH 推断与由 VAF/TP 比率定义的临床分类模型重叠。在 ICI 治疗的 MSK/Rome 发现队列中，与KEAP1野生型病例相比，预测KEAP1 C-LOH 突变与更短的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)相关（PFS 对数秩P =0.001；OS 对数秩P <0.001)。在 DFCI 验证队列中获得了类似的结果（PFS 对数秩P =0.006；OS 对数秩P =0.014）。在两个队列中，研究者在比较KEAP1时未观察到CD-SC 和野生型肿瘤生存结果有任何显着差异。免疫去卷积和多重免疫荧光显示KEAP1 C-LOH 和KEAP1 CD-SC 在免疫相关特征方面存在差异。结论
在接受 ICI 治疗的晚期 LUAD 患者中，KEAP1 C-LOH 突变与免疫排除表型和较差的临床结果相关。相比之下，携带 KEAP1 CD-SC 突变的肿瘤患者的生存结果与携带 KEAP1野生型 LUAD 的患者相似。JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGYExpert consensus recommendations on biomarker testing in metastatic and nonmetastatic NSCLC in Asia
J Thorac Oncol. Published, Nov 12 2022.Respiratory and cardiometabolic comorbidities and stages I to III NSCLC survival: a pooled analysis from the international lung cancer consortiumJ Thorac Oncol. Published, Nov 14 2022.介绍
研究者在一个大型、多大陆的 NSCLC 汇集数据集中，按阶段探索了呼吸和心脏代谢合并症与 NSCLC 总生存期 (OS) 和肺癌特异性生存期 (LCSS) 的关联。方法
根据从 11 项国际肺癌联合会研究中收集的具有可用呼吸和心脏代谢合并症数据的患者，使用 Cox OS 模型估算了调整后的风险比 (aHR)。LCSS 使用竞争风险 Gray 和 Fine 模型以及累积发生率函数进行评估。逻辑回归（调整后的 OR [aOR]）用于评估与手术切除相关的因素。结果
OS 分析使用具有呼吸健康或心脏代谢健康数据的 NSCLC 患者 (N = 16,354)；一个子集 (n = 11,614) 对 LCSS 分析做出了贡献。在 I 至 IIIA 期 NSCLC 中，患有呼吸道合并症的患者 LCCS 更严重（IA 期 aHR = 1.51，置信区间 [CI]：1.17-1.95；IB-IIIA 期 aHR = 1.20，CI：1.06-1.036）。相比之下，患有心脏代谢合并症的 I 至 IIIA 期 NSCLC 患者死于竞争性（非 NSCLC）原因的风险更高（IA 期 aHR = 1.34，CI：1.12-1.69）。呼吸道合并症的存在与手术切除呈负相关（IA 期 aOR = 0.54，CI：0.35-0.83；IB-IIIA 期 aOR = 0.57，CI：0.46-0.70）。结论
心脏代谢或呼吸系统合并症的存在与 I 至 III 期 NSCLC 的较差 OS 相关。患有呼吸系统疾病的患者不太可能接受手术并且 LCSS 更差，而患有心脏代谢疾病的患者死于竞争性原因的风险更高。随着 I 至 III 期 NSCLC 的更多治疗选择被引入实践，考虑心脏代谢和呼吸系统合并症在试验解释和临床管理中变得至关重要。Prediction of distant metastases after stereotactic body radiation therapy for early stage NSCLC: development and external validation of a multi-institutional model
J Thorac Oncol. Published, Nov 14 2022.远处转移 (DM) 是接受立体定向体部放射治疗 (SBRT) 的早期 NSCLC 患者死亡的主要驱动因素，但患者水平的风险难以预测。研究者开发并验证了一个模型来预测该人群中 DM 的个体化风险。方法
研究者使用了一个包含 2006 年至 2015 年接受 SBRT 治疗的 1280 名 cT1-3N0M0 NSCLC 患者的多机构数据库进行模型开发和内部验证。建立精细和灰色 (FG) 回归模型来预测 1 年 DM 风险，并与随机生存森林模型进行比较。性能更高的模型是根据来自独立机构的 130 名患者的外部数据集进行评估的。使用随时间变化的曲线下面积 (AUC) 评估辨别性能。校准以图形方式和 Brier 分数进行评估。结果
FG 模型在内部测试集中产生的 AUC 为 0.71（95% 置信区间 [CI]：0.57-0.86），而随机生存林的 AUC 为 0.69（95% CI：0.63-0.85），并被选择用于进一步测试。在外部验证中，FG 模型产生的 AUC 为 0.70（95% CI：0.57–0.83），校准良好（Brier 评分：0.08）。该模型在内部测试（20.0% [15 人中的 3 人] 对比 2.9% [241 人中的 7人]，p = 0.001）和外部验证（21.4% [3 人中的15] 对比 7.8% [116 个中的 9 个]，p = 0.095）中发现了具有更高转移风险的高风险亚组。提供了模型列线图和在线应用程序。结论
研究者开发并外部验证了一个实用模型，该模型可预测接受 SBRT 的 NSCLC 患者的 DM 风险，这可能有助于选择患者进行全身治疗。An interleukin-15 superagonist enables antitumor efficacy of natural killer cells against all molecular variants of SCLCJ Thorac Oncol. Published, Nov 18 2022.介绍
SCLC 是一种高度侵袭性肿瘤，5 年生存率低于 6%。SCLC 是一种异质性疾病，分为四种亚型，包括具有神经内分泌和非神经内分泌特征的肿瘤。最近增加了免疫检查点抑制剂用于 SCLC 的一线治疗；然而，这种疗法仅带来适度的临床改善。已知具有高肿瘤突变负荷的癌症类型缺乏临床益处，这归因于大多数 SCLC 肿瘤中 T 细胞浸润不良和 MHC I 类低表达。为了设计一种更有效的免疫治疗方案，本研究调查了一种基于使用临床阶段白细胞介素 15 超激动剂 N-803 的替代方法。方法
涵盖所有分子亚型的 SCLC 临床前模型用于评估 SCLC 对自然杀伤 (NK) 介导的体外裂解的敏感性，包括 N-803 激活的 NK 细胞。使用 SCLC 异种移植模型在体内评估 N-803 的抗肿瘤活性。结果
体外和体内数据显示，SCLC 亚型对 NK 细胞裂解的敏感性存在差异，并且 N-803 激活的 NK 细胞可有效裂解所有变异亚型的 SCLC 肿瘤细胞，无论它们是否表达 MHC I 类。结论
这些发现突出了使用基于细胞因子的治疗选择的新型免疫干预治疗 SCLC 的潜力。研究者假设 N-803 可能为大多数 SCLC 患者带来益处，包括那些缺乏 MHC 表达的免疫冷肿瘤患者。
