2023年5月 肺癌时讯
文摘
科学
2023-05-30 17:00
上海
基于NEJM_Lancet _ JCO_ANN ONCOL_JTO，每月更新
多基因风险评分于癌症筛查。儿童癌症幸存者的晚期手术负担。FDA批准新辅助免疫+化疗总结。EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC一线第三代EGFR-TKI。EGFR-TKI耐药后免疫+抗血管+化疗。KRAS G12C抑制剂的长期疗效。ADC，ACT疗法综述。HIV患者使用ICI。单次分割SABR治疗肺寡转移。
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEUtility of polygenic risk scores in UK cancer screening: a modelling analysisLancet oncol. Published, May 10, 2023.背景
有提议通过限制被描述为高风险的个人，多基因风险评分 (PRS) 可能能够更有效地助力现有癌症筛查计划，并能够扩展到新的年龄范围和疾病类型。为了解决这个问题，研究者分析了 PRS 工具（即模型和单核苷酸多态性集）的性能以及 PRS 分层癌症筛查对八种癌症（乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌、肺癌和睾丸癌）的风险和获益。方法
对于此建模分析，研究者使用了来自国家癌症登记数据集 (2016-18) 的英国人群的年龄分层癌症发病率，并发布了针对八种癌症类型的当前、未来和优化 PRS 的受试者工作特征曲线下面积的估计值。对于五个 PRS 定义的高风险分位数（即前 50%、20%、10%、5% 和 1%）中的每一个，并根据三个 PRS 工具（即当前、未来和优化）中的每一个) ，为八种癌症计算了发生癌症的相对比例、与英国人口平均值相比发生癌症的比值比，以及终生癌症风险。发现
据估计，PRS 定义的高风险五分之一人口 (20%) 涵盖了 37% 的乳腺癌病例、46% 的前列腺癌病例、34% 的结直肠癌病例、29% 的胰腺癌病例、26% 的卵巢癌病例、22% 的肾癌病例、26% 的肺癌病例和 47% 的睾丸癌病例。将英国筛查计划扩展到 PRS 定义的高危人群，包括 40-49 岁的乳腺癌患者、50-59 岁的结直肠癌患者和 60-69 岁的前列腺癌患者，有可能分别避免最多每年有 102、188 和 158 人死亡。对 48-49 岁乳腺癌、58-59 岁结直肠癌和 68-69 岁前列腺癌的全部人口进行不分层筛查将分别使用同等资源和避免估计每年最多 80、155、95 人死亡。这些最大建模数量将因 PRS 分析和癌症筛查、间期癌症、非欧洲血统和其他因素的不完整人口吸收而大大减弱。解释
在有利的假设下，本模型表明，在针对乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的假设性新 PRS 分层筛查计划中，癌症病例检测和死亡避免的潜在效率提高不大。将筛查限制在高风险分位数意味着许多或大多数癌症事件将发生在被指定为低风险的人群中。为了量化现实世界的临床影响、成本和危害，需要进行针对英国的整群随机试验。![]()
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Cumulative burden of late, major surgical intervention in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study(CCSS) cohort
Lancet oncol. Published, May 11, 2023.背景
多模式癌症治疗使儿童癌症幸存者随着年龄的增长而面临慢性健康状况、随后的恶性肿瘤和过早死亡的风险增加。研究者旨在估计儿童癌症幸存者与他们的兄弟姐妹相比，晚期（癌症诊断后 5 年以上）主要手术干预的累积负担，并检查特定儿童癌症治疗与晚期手术干预负担之间的关联。方法
研究者分析了儿童癌症幸存者研究 (CCSS) 的数据，这是一项回顾性队列研究，对在美国 31 家机构接受治疗的儿童癌症（诊断年龄在 21 岁之前）进行了 5 年的纵向前瞻性随访，对照组为通过简单随机抽样选择的幸存者的最近年龄的兄弟姐妹。主要结果是在原发性癌症诊断后 5 年或更长时间发生的任何自我报告的晚期大手术干预（定义为任何需要麻醉的手术）。累积负担通过晚期主要手术干预的平均累积计数 (MCC) 进行评估。计算调整后比率 (RR) 的分段指数回归模型评估了治疗暴露与晚期大手术干预之间的关联。发现
1970 年 1 月 1 日至 1999 年 12 月 31 日期间，诊断出 25 656 名幸存者（13 721 名男性，11 935 名女性；中位随访 21·8 年 [IQR 16·5–28·4]；诊断时中位年龄 6·1年[3·0–12·4]); 5045 名年龄最近的兄弟姐妹也被纳入为对照组。幸存者接受了 28 202 次晚期大手术干预，兄弟姐妹接受了 4110 次晚期大手术干预。晚期大手术干预的 35 年 MCC 为每 100 名幸存者 206·7 (95% CI 202·7–210·8) 和每 100 名兄弟姐妹 128·9 (123·0–134·7)。幸存者比兄弟姐妹（调整后的 RR 1·8，95% CI 1·7–1·9）以及女性比男性幸存者（1·4；1·4–1· 5)， 1990 年代确诊的幸存者（调整后的 RR 1·4，95% CI 1·3–1·5) 与 1970 年代确诊的患者相比，晚期手术的可能性增加。在大多数解剖区域或器官系统中，幸存者比兄弟姐妹更频繁地接受后期干预，包括中枢神经系统（调整后的 RR 16·9, 95% CI 9·4–30·4），内分泌（6·7, 5·2–8·7 )、心血管 (6·6、5·2–8·3)、呼吸 (5·3、3·4–8·2)、脊柱 (2·4、1·8–3·2)、乳房 (2 ·1, 1·7–2·6), 肾脏或泌尿 (2·0, 1·5–2·6), 肌肉骨骼 (1·5, 1·4–1·7), 胃肠道 (1·4, 1·3–1·6)，以及头颈部 (1·2, 1·1–1·4) 干预。霍奇金淋巴瘤幸存者（35 年 MCC 333·3 [95% CI 320·1–346·6] 每 100 名幸存者）、尤文肉瘤（322·9 [294·5–351·3] 每 100 名幸存者）和骨肉瘤（每 100 名幸存者中有 269·6 [250·1–289·2] 人）具有最高的晚期大手术干预累积负担。解释
儿童癌症幸存者在晚期、大型手术干预方面承受着巨大的负担，这种晚期效应以前没有被很好地量化。幸存者将受益于定期的医疗保健评估，旨在预测即将发生的手术问题，并在可行的情况下尽早干预病程。Befotertinib(D-0316) versus icotinib as first line therapy for patients with EGFR-mutated locally or metastatic non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, randomised phase 3 studyLancet respir med. Published, May 24, 2023.背景
Befotertinib (D-0316) 是一种新型的选择性口服第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂。该 3 期试验比较了Befotertinib与icotinib作为EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者一线治疗的疗效和安全性。方法
本研究是一项在中国 39 家医院开展的多中心、开放标签、随机、对照的 3 期研究。符合条件的患者年龄在 18 岁或以上，经组织学证实为局部晚期或转移性 IIIB、IIIC 或 IV 期不可切除的 NSCLC，并且已证实外显子 19 缺失或外显子 21 Leu858Arg 突变。通过交互式网络响应系统将患者随机分配 (1:1)，以 21 天为周期接受口服Befotertinib（75–100 mg，每天一次）或口服icotinib（125 mg，每天 3 次），直至疾病进展或达到退出标准被满足。随机化按EGFR突变类型、CNS 转移状态和性别分层，受试者、研究人员和数据分析人员未对治疗分配设盲。主要终点是独立审查委员会 (IRC) 评估的完整分析集中的无进展生存期，其中包括所有随机分配的患者。接受至少一剂研究药物的所有患者都被纳入安全性分析。本研究已在ClinicalTrials.gov注册，NCT04206072，总体生存随访仍在进行中。发现
2019 年 12 月 24 日至 2020 年 12 月 18 日期间，筛选了 568 名患者，其中 362 名患者被随机分配到Befotertinib (n=182) 或icotinib (n=180) 组；所有 362 名患者都包含在完整的分析集中。Befotertinib组的中位随访时间为 20·7 个月 (IQR 10·2–23·5)，icotinib组的中位随访时间为 19·4 个月 (10·3–23·5)。Befotertinib组经 IRC 评估的中位无进展生存期为 22·1 个月（95% CI 17·9–不可估计），icotinib组为 13·8 个月（12·4–15·2）（风险比 0 ·49 [95% CI 0·36–0·68], p<0·0001)。Befotertinib组 182 名患者中有 55 名 (30%) 发生了 3 级或更高级别的治疗相关不良事件，icotinib组 180 名患者中有 14 名 (8%) 发生了这些不良事件。Befotertinib组 37 例 (20%) 患者和icotinib组 5 例 (3%) 患者报告了与治疗相关的严重不良事件。Befotertinib组中有两名 (1%) 患者和icotinib组中有一名 (1%) 患者死于治疗相关的不良事件。解释
与icotinib相比，Befotertinib在EGFR突变阳性 NSCLC患者的一线治疗中表现出更高的疗效。尽管Befotertinib组的严重不良事件比icotinib组更常见，但Befotertinib的安全性总体上是可控的。Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy(ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trialLancet respir med. Published, May 5, 2023.背景
在 ORIENT-31 试验的首次中期分析中，与单独化疗相比，sintilimab加贝伐珠单抗生物类似药 IBI305 加化疗（培美曲塞和顺铂）显著改善了EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌EGFR 酪氨酸激酶抑制剂经治进展患者的无进展生存期。然而，抗 PD-1 或 PD-L1 抗体联合化疗对该患者人群的益处仍不清楚，全球 3 期试验没有前瞻性证据。本篇报告了sintilimab联合化疗和单独化疗之间无进展生存期的预定第二次中期分析结果、sintilimab联合 IBI305 联合化疗的更新结果以及初步总生存期结果。方法
这项双盲、随机、安慰剂对照的 3 期试验在中国的 52 个中心进行，纳入 18-75 岁的局部晚期或转移性（根据美国癌症联合委员会的 IIIB、IIIC 或 IV 期，第八版）EGFR突变非鳞状 NSCLC，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展（根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 [RECIST 1.1]），以及至少一个可测量的病变（根据 RECIST 1.1 )。使用交互式网络响应系统，患者被随机分配 (1:1:1)，接受 sintilimab (200 mg) 加 IBI305 (15 mg/kg) 加培美曲塞 (500 mg/m 2) 和顺铂 (75 mg / m 2个)、sintilimab 加化疗，或单独化疗，在每个3 周为一周期的第 1 天，持续四个周期，然后是 sintilimab、IBI305 和培美曲塞的维持治疗。所有研究药物均通过静脉内给药。主要终点是由独立影像学审查委员会评估的意向治疗人群的无进展生存期。除非另有说明，否则数据截止日期为 2022 年 3 月 31 日。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，NCT03802240（进行中）。发现
在 2019 年 7 月 11 日至 2022 年 3 月 31 日期间，筛选了 1011 名患者并随机分配了 476 名患者（158 名患者分配至sintilimab联合 IBI305 联合化疗组，158 名患者分配至sintilimab联合化疗组，160 名患者分配至单独化疗组）。无进展生存期的中位随访时间在sintilimab加 IBI305 加化疗组为 12·9 个月 (IQR 8·2–17·8)，在sintilimab加化疗组为15·1月(8·0–19·5)，单纯化疗组14·4个月（9·8～23·8）。与单独化疗相比，Sintilimab 联合化疗显著改善了无进展生存期（中位 5·5 个月 [95% CI 4·5–6·1] vs 4·3 个月 [4·1–5·3]；风险比 [HR] 0·72 [95% CI 0·55–0·94]；双侧 p=0·016)。与单独化疗相比，sintilimab联合 IBI305 联合化疗可维持显著的无进展生存期获益（中位时间 7·2 个月 [95% CI 6·6–9·3]；HR：0·51 [0·39–0·67 ]；双侧 p<0·0001)。至数据截止（2022 年 7 月 4 日），sintilimab联合 IBI305 联合化疗的中位总生存期为 21·1 个月（95% CI 17·5–23·9）（HR 0·98 [0·72–1· 34]) ， sintilimab联合化疗组为20·5 个月 (15·8–25·3) (HR 0·97 [0·71–1·32])， 对比单独化疗 19·2 个月 (15·8–22·4 ) ；调整交叉后，sintilimab加 IBI305 加化疗 vs 单独化疗的 HR 范围为 0·79（0·57–1·09）至 0·84（0·61–1·15），sintilimab加化疗 vs 单独化疗的 HR 范围为0·78 (0·57–1·08) 至 0·84 (0·61–1·16)。安全性结果与第一次中期分析的结果基本一致；特别是，3 级或更严重的治疗相关不良事件发生在sintilimab加 IBI305 加化疗组 158 名患者中的 88 名（56%）、sintilimab加化疗组 156 名患者中的 64 名（41%）和 单纯化疗组160 名中的79 名（ 49%）。这是第一个显示抗 PD-1 抗体加化疗对酪氨酸激酶抑制剂治疗进展的EGFR突变 NSCLC 患者有益的前瞻性 3 期试验。与单独化疗相比，sintilimab联合培美曲塞和顺铂显示出显著且具有临床意义的无进展生存期改善以及理想的安全性。在第二次中期分析中，额外的 8 个月随访后，与单独化疗相比，Sintilimab 联合 IBI305 联合化疗继续显示出无进展生存期获益。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYAntibody-Drug Conjugates in lung cancer: recent advances and implementing strategies
JCO. Published, May 24 2023.综述抗体偶联药物（ADC）在肺癌的研发进展和执行策略。靶向人表皮生长因子受体 2（HER2）、人表皮生长因子受体 3（HER3）、滋养层细胞表面抗原 2 (TROP2)、c-MET、癌胚抗原相关细胞粘附分子 5 (CEACAM5) 和 B7H3 的 ADC 处于后期临床开发阶段，其他靶点正在早期临床试验中进行评估。生物标志物的选择、ADC 结构的优化和联合治疗是实现此类肺癌药物未来发展的关键策略。ADC 相关的间质性肺病和肺炎的可能重叠的机制: (1) 旁观者效应：目标抗体（HER2、TROP2 和 HER3）对肿瘤细胞的高亲和力可能导致正常肺组织暴露于有效载荷增加，导致更高的剂量风险-依赖性和直接毒性；（2）局部炎症：抗体可能与肺部癌细胞和正常细胞（表达靶抗原）结合，导致直接损伤；(3) ADCC：通过细胞结合，ADC 可激活免疫介质，导致炎症过程并最终发展为间质性肺病。在现实环境中，适当的患者选择以及早期和准确的诊断和治疗至关重要。有症状的间质性肺病可能需要停用 ADC，间质性肺病完全消退后，无症状病例可考虑重新使用调节剂量的 ADC。皮质类固醇仍然是 ILD 治疗的主要药物，剂量取决于事件的严重程度。Adoptive cell therapy for nonhematologic solid tumorsJCO. Published, April 27 2023.综述过继细胞疗法（ACT）在非血液实体瘤的治疗前景。T 细胞 ACT 包括肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法、工程化 T 细胞受体 (TCR) T 细胞和 CAR-T 细胞疗法。非T细胞ACT包括NK细胞和巨噬细胞疗法。T 细胞和非 T 细胞 ACT 均出现了最新进展。每种 ACT 方法都有基于肿瘤抗原特异性和位置的特定机制。肿瘤浸润淋巴细胞疗法以及 T 细胞受体和嵌合抗原受体 T 细胞疗法已经观察到早期有希望的结果，而且正在出现的技术也可能产生非 T 细胞 ACT。ACT 面临的主要挑战包括制造物流挑战、准确的抗原识别以及靶向、脱瘤毒性的风险。US Food and Drug Administration approval summary: nivolumab plus platinum-doublet chemotherapy for the neoadjuvant treatment of patients with resectable Non-Small-Cell Lung CancerJCO. Published, May 4 2023.2022 年 3 月 4 日，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准nivolumab联合铂类双药化疗用于可切除非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的新辅助治疗。本篇讨论了 FDA 对支持该批准的关键数据和监管考虑的审查。该批准基于 CheckMate 816 的结果，CheckMate 816 是一项国际、多区域、阳性对照试验，根据美国癌症联合委员会第七版分期，随机分配了 358 名 IB 期（≥4 cm）至 IIIA (N2) 期可切除 NSCLC 患者在计划的手术切除前接受 nivolumab 加铂双药或单独铂双药化疗三个周期的版本。支持该批准的主要疗效终点是无事件生存期 (EFS)。在第一次计划的中期分析 (IA) 中，EFS 的风险比 (HR) 为 0.63（95% CI，0.45 至 0.87；P = .0052；统计显著性边界 = .0262），有利于nivolumab加化疗组；nivolumab联合化疗组的中位 EFS 为 31.6 个月（95% CI，30.2 至未达到），而仅化疗组为 20.8 个月（95% CI，14.0 至 26.7）。在为总生存期 (OS) 进行预先指定的 IA 时，26% 的患者已经死亡，OS 的 HR 为 0.57（95% CI，0.38 至 0.87；P = .0079；统计显著性边界 = .0033 ）。nivolumab 组中 83% 的患者与化疗组中 75% 的患者接受了根治性手术。这一批准是美国 NSCLC 新辅助治疗方案的首次批准，得到了 EFS 统计显著和临床意义改善的支持，没有证据表明 对OS 有害或对患者接受手术、手术时间或手术结果有负面影响。Long-term outcomes and molecular correlates of sotorasib efficacy in patients with pretreated KRAS G12C-mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: 2-year analysis of CodeBreak 100JCO. Published, April 25 2023.据研究者所知，CodeBreaK 100 临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03600883），在最长的随访中，对于 KRAS G12C抑制剂，研究者评估了 sotorasib 在KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中的长期疗效、安全性和生物标志物。这项多中心、单臂、开放标签的 I 期/II 期试验招募了 174 名KRAS患者G12C 突变、既往治疗后进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。患者 (N = 174) 每天一次接受 sotorasib 960 mg，主要终点为 I 期安全性和耐受性以及 II 期客观缓解率 (ORR)。Sotorasib 的 ORR 为 41%，中位缓解持续时间为 12.3 个月，无进展生存期 (PFS) 为 6.3 个月，总生存期 (OS) 为 12.5 个月，2 年 OS 率为 33%。长期临床获益（PFS ≥ 12 个月）在 40 名 (23%) 不同PD-L1 表达水平的患者、一定比例的体细胞 STK11和/或KEAP1改变患者中观察到，并与较低的基线循环肿瘤 DNA 水平相关。Sotorasib 耐受性良好，几乎没有迟发性治疗相关毒性，均未导致治疗中断。这些结果证明了 sotorasib 的长期益处，包括在预后不良的亚组中。Long-term outcomes of TROG 13.01 SAFRON II randomized trial of single- versus multifraction stereotactic ablative body radiotherapy for pulmonary oligometastasesJCO. Published, May 14 2023.在一项随机的 II 期临床试验中，跨塔斯曼放射肿瘤学组比较了 90 例肺部 133 例寡转移瘤患者的单次与多次立体定向消融体放疗 (SABR)。该研究发现两组在安全性、有效性、全身免疫原性或生存方面没有差异，单次分割 SABR 根据成本效益被选为获胜者。在本文中，研究者报告了最终更新的生存结果分析。该方案要求在进展前不进行同步或治疗后全身治疗。改良无病生存期 (mDFS) 定义为局部治疗无法解决的任何进展或死亡。在中位随访 5.4 年时，总生存期 (OS) 的 3 年和 5 年估计值分别为 70%（95% CI，59 至 78）和 51%（95% CI，39 至 61），P = .81）。3 年和 5 年无病生存率估计值分别为 24%（95% CI，16 至 33）和 20%（95% CI，13 至 29），两组之间没有差异（HR，1.0 [95%置信区间，0.6 至 1.6]；P = .92）。mDFS 的 3 年和 5 年估计值为 39%（95% CI，29 至 49）和 34%（95% CI，24 至 44）。两组之间OS没有差异（HR，1.0 [95% CI，0.6至 1.8]；P = .90）。在这个患者群体中，患者接受 SABR 代替全身治疗，三分之一的患者长期无病生存。不同分割计划的结果没有差异。Safety and activity of immune checkpoint inhibitors in people living with HIV and cancer: a real-world report from the cancer therapy using checkpoint inhibitors in people living with HIV-International (CATCH-IT) Consortium
JCO. Published, May 16 2023.
与非 HIV 感染者 (PWOH) 相比，HIV 感染者 (PWH) 癌症患者传统上被排除在免疫检查点抑制剂 (ICI) 试验之外。此外，缺乏关于在 PWH 癌症中使用 ICI 的真实世界数据。这项回顾性研究包括使用抗 PD-1 或抗 PD-L1 疗法治疗PWH晚期癌症。Kaplan-Meier 方法用于估计总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。在可行的情况下，根据 RECIST 1.1 或其他肿瘤特异性标准评估客观缓解率 (ORR)。限制性平均生存时间 (RMST) 用于比较匹配的 PWH 和 PWOH 转移性 NSCLC (mNSCLC) 之间的 OS 和 PFS。在 390 名 PWH 中，中位年龄为 58 岁，85% (n = 331) 为男性，36% (n = 138) 为黑人；70% (n = 274) 接受了抗-PD-1/抗-PD-L1 单一疗法。最常见的癌症是 NSCLC（28%，n = 111）、肝细胞癌（[HCC]；11%，n = 44）和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC；10%，n = 39）。70% (152/216) 的 CD4+ T 细胞计数≥200 个细胞/µL，94% (179/190) 的 HIV 病毒载量 <400 拷贝/mL。20% (79/390) 有任何级别的免疫相关不良事件 (irAE)，7.7% (30/390) 有≥3 级的 irAE。ORR 分别为 69%（非黑色素瘤皮肤癌）、31%（NSCLC）、16%（HCC）和 11%（HNSCC）。在匹配的 mNSCLC 队列中（61 PWH vs 110 PWOH），20% (12/61) PWH 和 22% (24/110) PWOH 有 irAE。调整后的 42 个月 RMST 差异，对PFS为 –0.06 个月（95% CI，–5.49 至 5.37；P= .98) ，对OS为2.23 个月（95% CI，–4.02 至 8.48；P = .48）。在 PWH 中，ICIs 在不同癌症类型中表现出不同的活性，没有过多的毒性。ICI 的安全性和活性在 PWH 和 PWOH mNSCLC 的匹配队列之间相似。JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY
