2022年8月 肺癌时讯
文摘
科学
2022-08-19 08:18
上海
基于NEJM_Lancet _ JCO_ANN ONCOL_JTO，每月更新
LDCT筛查联合Cytisine戒烟；胸部CT应用NSCLC早期切除术后随访。KRAS G12D的疾病特征描述；EGFR突变TKI联合化疗、新一代TKI的脑部活性；TKI耐药后免疫联合抗血管和化疗；ARG 水平可预测 ICI 反应。NCI的1期临床试验；儿科学术试验如何助力药物获批；初步获批和扩展适应症的临床获益。
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEChest CT scan plus x-ray versus chest x-ray for the follow up of completely resected non-small-cell lung cancer(IFCT-0302): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial
Lancet Oncol. Published, Aug 11 2022.背景
即使在早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 切除后，患者仍有高风险发展为复发和第二原发性肺癌。研究者旨在评估随访方法的疗效，包括门诊就诊、胸部 X 光片、胸部 CT 扫描和纤维支气管镜检查与可切除 NSCLC 术后临床就诊和胸部 X 光片的疗效。方法
在这项多中心、开放标签、随机的 3 期试验 (IFCT-0302) 中，年龄18 岁或以上、根据第六版 TNM 分类完全切除、病理 I-IIIA 期 NSCLC 的患者在切除术后 8 周内入组，来自法国 122 家医院和三级中心。患者被随机分配 (1:1) 到基于 CT 的随访（就诊、胸部 X 光片、胸腹 CT 扫描和非腺癌组织学的纤维支气管镜检查）或最小随访（就诊和非小细胞肺癌手术后的胸部 X 光检查。随机使用最小化方法、由计算机生成序列。前 2 年每 6 个月重复一次程序，直到 5 年每年重复一次。主要终点是在意向治疗人群的总生存期。次要终点，还是在意向治疗人群中进行了分析，包括无病生存期。该试验已注册ClinicalTrials.gov，NCT00198341，并且处于活动状态，但未有新入组。发现
在 2005 年 1 月 3 日至 2012 年 11 月 30 日期间，1775 名患者被纳入并随机分配到一个随访组（888 名患者进入最小随访组；887 名患者进入基于 CT 的随访组）。随访组之间的中位总生存期无显著差异（最小随访组为 8·5 年 [95% CI 7·4-9·6] vs 基于CT的随访组10·3 年 [8·1-未达到]；调整后的风险比 [HR] 0·95, 95% CI 0·83–1·10；对数秩 p=0·49）。随访组之间的无病生存没有显著差异（最小随访组未达到中位数 [95% CI 不可估计-不可估计] vs CT随访组4·9年[4·3-未达到]；调整后 HR 1·14, 95% CI 0·99–1·30；对数秩 p=0·063)。最小随访组 888 例患者中有 246 例（27·7%）和基于 CT 的随访组 887 例患者中有 289 例（32·6%）检测到复发。最小随访组27例（3·0%）患者诊断出第二原发性肺癌，CT随访组40例（4·5%）患者诊断出第二原发性肺癌。没有报告与试验程序有关的严重不良事件。解释
增加胸部 CT 扫描的随访，包括门诊就诊和手术后的胸部 X 光检查，并未导致 NSCLC 患者的生存期延长。然而，它确实能够检测到更多的早期复发和第二原发性肺癌病例，这些病例更适合根治性治疗，支持使用基于 CT 的随访，特别是在已经实施肺癌筛查的国家，以及其他支持措施。Early drug development in solid tumors: analysis of National Cancer Institue-sponsored phase 1 trials
Lancet. Published, Aug 13 2022.背景
1 期癌症治疗试验对临床益处的低期望可能会对患者和医生的参与、研究报销产生负面影响，并减缓肿瘤学研究的进展。与此同时，癌症药物开发的进展可能会有利地改善治疗反应。然而，描述与实体瘤 1 期试验相关的反应和毒性的综合数据很少。该研究的目的是评估实体瘤 1 期试验中毒性和反应随时间推移的趋势。方法
研究分析了 2000 年 1 月 1 日至 2019 年 5 月 31 日期间由美国国家癌症研究所赞助的研究者发起的实体瘤 1 期试验的癌症治疗评估项目的患者水平数据。研究者评估了治疗相关死亡的风险（ 5 级毒性评级可能、可能或绝对归因于治疗）、所有治疗中死亡（方案治疗期间的死亡，无论归因如何）、3-4 级毒性以及总体反应（完全缓解和部分缓解）和完全缓解的比例，研究期间为2000-05、2006-12 和 2013-2019，并评估其随时间变化的趋势。研究者还分析了癌症类型特异性和研究药物特异性反应，并分析了每种癌症类型随时间推移的反应趋势。发现
研究者分析了 465 个方案，使用 261 种药物招募了 13 847 名患者。144 (31%) 项试验使用单一疗法，321 (69%) 项试验使用联合疗法。所有时期的总体治疗相关死亡率为 0·7% (95% CI 0·5–0·8)。与治疗相关的死亡风险没有随时间变化（p=0·52）。研究期间所有治疗期间的死亡风险为 8·0% (95% CI 7·6–8·5)。最常见的 3-4 级不良事件是血液学的；13847 名患者中有 2336 名（16·9%）出现 3-4 级中性粒细胞减少，1230 名（8·9%）出现淋巴细胞减少，894 名（6·5%）出现贫血，979 名（7·1%）出现血小板减少。研究期间所有试验的总体反应率为 12·2%（95% CI 11·5-12·8；9325 名患者中的 1133 名），完全缓解率为 2·7%（2·4-3·0 ; 249 of 9325)。总体反应率从 2000-05 年的 9·6% (95% CI 8·7-10·6) 增加到 2013-19 年的 18·0% (15·7-20·5)，完全缓解率从 2· 5% (2·0–3·0) 到 4·3% (3·2–5·7)。联合治疗的总体反应率显著高于单药治疗（15·8% [15·0–16·8]与3·5% [2·8–4·2]）。各类药物的总体反应因疾病而异。抗血管生成剂与膀胱癌、结肠癌、肾癌和卵巢癌的总体反应率较高有关。DNA 修复抑制剂与卵巢癌和胰腺癌的总体反应率较高有关。随着时间的推移，总体反应率因疾病而异；膀胱癌、乳腺癌、肾癌和黑色素瘤有显著改善，但胰腺癌和结肠癌的低反应没有变化。解释
在过去的 20 年中，1 期试验的反应率几乎翻了一番，而治疗相关的死亡率却没有增加。然而，癌症类型、研究药物和试验设计等各种因素在总体反应中存在显著的异质性。因此，在参与 1 期试验之前，知情决策对患者至关重要。这项研究提供了实体瘤现代 1 期试验的最新令人鼓舞的结果。Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy(ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trialLancet Oncol. Published, July 28 2022.背景
VEGR抑制剂可以增强免疫疗法的疗效。然而，尽管初始缓解率很高，但几乎所有患者最终都会对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性。研究者旨在评估与单独使用培美曲塞和顺铂相比，信迪利单抗联合或不联合 IBI305 联合培美曲塞和顺铂治疗局部晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展患者的疗效和安全性。方法
这项随机、双盲、多中心、3 期试验在中国 52 家医院进行。符合条件的参与者是 18-75 岁的患有局部晚期或转移性 NSCLCEGFR突变的成年人，他们在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂后疾病进展，东部肿瘤协作组的体能状态为 0 或 1，至少有一个可测量的病变，以及估计寿命至少为 3 个月。参与者被随机分配（1:1:1）接受sintilimab（200 mg）加IBI305（15 mg/kg）加培美曲塞（500 mg/m 2）和顺铂（75 mg/m 2)、sintilimab 加培美曲塞和顺铂，或培美曲塞和顺铂（单独化疗）使用块随机化，根据性别和是否存在脑转移进行分层。所有研究药物均在每个周期的第 1 天静脉内给药，每 3 周一次。除仅在前四个周期给予的顺铂外，治疗持续 24 个月或直至疾病进展、无法耐受的毒性作用、撤回同意、死亡或其他方案指定的条件，以先发生者为准。主要终点是意向治疗人群的无进展生存期。研究者在此报告了首次计划的中期分析，其中比较了信迪利单抗加 IBI305 加化疗与单独化疗之间的无进展生存期结果。信迪利单抗加培美曲塞和顺铂组的无进展生存期结果不成熟，此处未报告。本研究注册于ClinicalTrials.gov，NCT03802240（招募中）。发现
在 2019 年 7 月 11 日至 2021 年 7 月 31 日期间，筛选了 936 名患者，其中 444 人被随机分配（148 人分到信替利单抗加 IBI305 加化疗组，145 人分到信替利单抗加化疗组，151 人分到单独化疗组）。该中期分析的数据截止日期为 2021 年 7 月 31 日。中位随访时间为 9·8 个月（IQR 4·4-13·3）后，信迪利单抗加 IBI305 加化疗组的无进展生存期明显长于单独化疗组（中位 6·9 个月 [95% CI 6·0–9.3] vs 4·3 个月 [4·1–5·4]；风险比 0·46 [0·34–0·64]；p<0·0001)。最常见的 3 级或 4 级治疗相关不良事件是中性粒细胞计数减少（信替利单抗加 IBI305 加化疗组 30 [20%] vs信迪利单抗联合化疗组 26 [18%] vs单独化疗组 27 [18%]），白细胞计数降低（17 [11%] vs 12 [8%] vs 13 [9%]），和贫血（18 [12%] vs 10 [7%] vs 15 [10%]）。信迪利单抗加 IBI305 加化疗组 6 例患者（肠梗阻、胃肠道出血和骨髓抑制各 1 例，不明原因死亡 3 例）和仅化疗组 1 例患者（未知原因）。解释
在该中期分析中，在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的EGFR突变 NSCLC患者中，信迪利单抗加 IBI305 加顺铂和培美曲塞通常有效且耐受性良好。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYThe critical role of academic clinical trials in pediatric cancer drug approvals: design, conduct, and fit for purpose data for positive regulatory decisions
J Clin Oncol. Published, Aug 10 2022.几十年来，学术临床试验联盟一直在合作，通过评估传统多模式治疗方案的增量改进来优化儿童癌症的结果。现在有越来越多的机会与行业合作，在学术赞助的试验中测试新药，但这些合作研究很少有助于获得上市许可。研究者尝试解决为什么会出现这种情况，并寻求解决方案，使学术赞助的试验能够直接促进新药的许可。在多利益相关方平台 ACCELERATE 的支持下，研究者召集了一个由来自临床学术界、制药行业、欧洲药品管理局、美国食品药品监督管理局和患者倡导的代表组成的工作组，以确定挑战并提出建议，以促进学术赞助的试验设计行为符合拥有资产的制药公司的需求和监管（许可）当局的期望。研究者发现，尽管学术联盟在开展稳健的临床试验方面拥有长期的专业知识，但在知识、标准程序和资源方面存在严重差距，阻碍了试验数据直接有助于上市许可申请。研究者提出了一系列建议，侧重于 (1) 基本文件、(2) 基本数据、(3) 数据管理和 (4) 试验资源，特别是旨在使学术与行业的合作伙伴关系能够提供符合学术资助的试验上市许可提交的要求。这些建议围绕学术与行业合作伙伴关系的透明度和与监管机构的早期合作展开。学术赞助商和行业合作伙伴需要前瞻性地认识到计划中的合作试验何时有助于申请上市许可并做出相应的计划。合作伙伴之间透明的协作和知识共享为加速癌症儿童的新疗法进入临床实践开辟了一条重要途径。Overall survival, progression-free survival, and tumor response benefit supporting initial US Food and Druh Administration approval and indication extension of new cancer drugs, 2003-2021
J Clin Oncol. Published, Aug 3 2022.临床试验证据通常会针对初始药物批准进行评估，但适应症扩展的益处仍不确定。本研究评估了支持新抗癌药物初始和补充美国食品和药物管理局 (FDA) 适应症批准的临床益处。在 2003 年至 2021 年期间，从Drugs@FDA数据库收集了支持每个适应症获得 FDA 批准的临床试验证据。描述了药物、适应症和临床试验特征。对总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和肿瘤反应的相对风险的风险比（HRs）进行了荟萃分析。在 FDA 批准的 124 种药物中，有 78 种获得了多种适应症的批准。在 374 个适应症中，141 个被批准为联合治疗，255 个被批准用于实体癌，121 个被批准为生物标志物，182 个被批准为一线治疗。批准主要得到开放标签 (267 [71%]) III 期 (238 [64%]) 随机对照试验 (248 [66%]) 的支持，其中中位数为 331 名患者（四分位距 [IQR]，123 -665 名患者）。在有可用数据的 234 项随机对照试验中，药物的总生存期的HR为 0.73（95% CI，0.72 至 0.75；I 2 = 29.6%），PFS 为 0.57（95% CI，0.54 至 0.60；I 2 = 90.6%） , 而肿瘤反应为 1.38 (95% CI, 1.33 to 1.42; I 2= 80.7%）。新药将患者的 OS 中位生存期提高了 2.80 个月（IQR，1.97-4.60 个月），PFS 提高了 3.30 个月（IQR，1.50-5.58 个月）。在后线单药治疗的单臂试验支持下，初始适应症比适应症扩展更频繁地获得加速批准。初步批准提供了更高的 PFS（HR，0.48 v 0.58；P = .002）和肿瘤反应（相对风险，1.76 v 1.36；P < .001）。新的抗癌药物大大降低了死亡和肿瘤进展的风险，但只能略微延长患者的生存期。FDA、医生、患者和保险公司必须在特定适应症水平上评估和决定药物的安全性和有效性批准、定价、覆盖范围和报销。Updated analysis of NEJ009: gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for Non-Small-Cell Cancer with mutated EGFR
J Clin Oncol. Published, Aug 12 2022.在一项随机、开放标签、III 期 NEJ009 研究中，与单独使用吉非替尼相比，吉非替尼联合化疗显著提高了未经治疗的携带表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。在此，研究者报告了更新的生存结果和长期耐受性。患者被随机分配到吉非替尼（吉非替尼 250 mg 口服，每天一次）和吉非替尼联合卡铂加培美曲塞组（GCP 以 3 周为一个周期，共 6 个周期，随后同时进行吉非替尼和培美曲塞维持）。在数据截止点（2020 年 5 月 22 日），GCP vs 吉非替尼 表现出明显更好的 PFS2（风险比，0.77；95% CI，0.62 至 0.97；P= .027）。然而，吉非替尼组和 GCP 组更新的中位 OS 分别为 38.5 个月（95% CI，31.1 至 47.1）和 49.0 个月（95% CI，41.8 至 56.7）（风险比，0.82；95% CI，0.64 至1.06；P = .127）。对于整个患者群体，两组的 OS 相似。自首次报告以来未发生严重不良事件。这项更新的分析显示，与单独使用吉非替尼相比，GCP 方案改善了 PFS 和 PFS2，安全性可接受。作为表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌的一线治疗，GCP 比吉非替尼单药治疗更有效。Dissecting the clinicpathologic, genomic, and immunophenotypic correlates of KRAS G12D mutated non-small cell lung cancer
Ann Oncol. Published, July 21, 2022.背景
等位基因特异性 KRAS 抑制剂是一类新兴的癌症疗法。KRAS突变(KRAS MUT ) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 表现出异质性结果，这是由共同突变形成的潜在生物学差异驱动的。与 KRAS G12C NSCLC 相比，KRAS G12D NSCLC 与低/从不吸烟状态相关，基本缺乏特征化。方法
从丹娜—法伯癌症研究所 (DFCI)、纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC)、MD 安德森癌症中心 (MDACC) 和伦敦帝国理工学院 (ICL) 的携带KRAS突变的NSCLC 患者中收集临床病理学和基因组信息。CK7、PD-1、PD-L1、Foxp3 和 CD8 的多重免疫荧光在 DFCI 具有可用组织的样本子集上进行。根据 KRAS 突变亚型分析 PD-(L)1 抑制 +/- 化疗的临床结果。结果
在 2,327名 KRAS突变 ( KRAS MUT ) NSCLC 患者中，15% (n=354) 患有KRAS G12D。与 KRAS非 G12D NSCLC 相比，KRAS G12D NSCLC 具有较低的包年 (py) 吸烟史（中位数 22.5 py 对 30.0 py，p<0.0001）并且在从不吸烟者中富集（22% 对 5%，p<0.0001 ）。与 KRAS非G12D 相比， KRAS G12D具有较低的 PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS)（中位数 1% vs 5%，p<0.01）和较低的肿瘤突变负荷（TMB）（中位数 8.4 v 9.9 mt/Mb，p< 0.0001)。在接受多重免疫荧光的样本中，KRAS G12D的肿瘤内和总 CD8 + PD1 +T 细胞 更低(p<0.05)。在接受 PD-(L)1 治疗的850 名晚期KRAS MUT NSCLC 患者中，KRAS G12D与较差的客观缓解率（15.8% 对 28.4%，p=0.03）、无进展生存期（PFS HR 1.51 [ 95%CI 1.45-2.00], p=0.003) 和总生存期 (OS HR 1.45 [1.05-1.99], p=0.02)相关, 对 PD-(L)1 单独抑制而不是对化学免疫疗法组合 (ORR 30.6%与 35.7%，p=0.51；与 KRAS非 G12D相比，PFS HR 1.28 [95%CI 0.92-1.77]，p=0.13；OS HR 1.36 [95%CI 0.95-1.96]，p=0.09) 。结论
与其他 KRAS 突变肺癌相比，KRAS G12D肺癌具有明显的临床、基因组和免疫学特征，并且对 PD-(L)1 阻断的结果更差。KRAS G12D肺癌的药物开发必须考虑到这些差异。Circulating L-Arginine predicts the survival of cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors
Ann Oncol. Published, July 15, 2022.
背景
免疫检查点抑制剂 (ICI) 的发现彻底改变了癌症治疗的系统性方法。然而，大多数接受 ICI 的患者并没有从中受益。因此，确定对 ICI 反应的可靠预测生物标志物至关重要。调节免疫细胞反应性的一个重要途径是 L-精氨酸 (ARG) 代谢，它对 T 细胞活化至关重要。因此，研究者旨在评估基线血浆 ARG 水平与 ICI 的临床益处之间的关联。患者和方法
ARG 水平与临床 ICI 活性之间的相关性通过分析两个独立的晚期癌症患者队列在治疗开始前获得的血浆样本进行评估，该队列包括两个机构分子分析计划（BIP，NCT02534649，n = 77；PREMIS，NCT03984318，n = 296）和来自 budigalimab 单药疗法（NCT03000257）的 1 期首次人体研究的患者。此外，使用对 ICI 有反应的结直肠癌同基因小鼠模型评估了临床前环境中 ARG 水平和 ICI 疗效之间的相关性。使用匹配的 PBMC 血浆样本，研究者通过多重流式细胞术分析分析了 ARG 水平与 PBMC 特征之间的相关性。结果
在发现和验证队列中，基线时的低 ARG 水平 (<42 μM) 与较差的临床受益率、无进展生存期和总生存期显著且独立地相关。此外，在临床前水平，基线 ARG 水平高的小鼠的肿瘤排斥率显著高于 ARG 水平低的小鼠（85.7% 对 23.8%；P = 0.004）。最后，PBMC 免疫表型分析显示，低 ARG 水平与骨髓谱系的几个免疫细胞亚群中 PD-L1 表达增加显著相关。结论
研究者证明基线 ARG 水平可预测 ICI 反应。因此，血浆 ARG 量化可能代表了一种有吸引力的生物标志物，可以结合 ICI 来定制针对 ARG 通路的新型治疗方案。JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGYCytisine therapy improved smoking cessation in the randomized SMILE lung cancer screening trial
J Thorac Oncol. Published, July 28 2022.介绍
Cytisine 是一种结合尼古丁乙酰胆碱受体的部分激动剂，是一种很有前途的戒烟干预措施。研究者在意大利进行了一项单中心随机对照试验 (RCT)，以评估Cytisine作为肺癌筛查参与者戒烟治疗的疗效和耐受性。方法
从 2019 年 7 月到 2020 年 3 月，肺流行病筛查和多重干预 (SMILE) RCT 在低剂量计算机断层扫描 (LDCT) 筛查项目中招募了 869 名当前重度吸烟者，随机比较了药物Cytisine干预加咨询 N = 470）与单独咨询（N = 399）。主要结果是 12 个月时连续戒烟，通过一氧化碳 (CO) 测量进行生化验证。结果
在 12 个月的随访中，干预组的戒烟率为 32.1%（151 名参与者）和对照组的 7.3%（29 名参与者）。连续戒烟的调整优势比 (OR) 为 7.2（95% 置信区间，4.6 至 11.2）。干预组（196 名参与者中的 399 起事件）比对照组（133 名参与者中的 230 起事件；p<0.01）更频繁地发生自我报告的不良事件（AE）。最常见的 AE 是胃肠道症状，包括腹部肿胀、胃炎和便秘。结论
在 SMILE RCT 中观察到的疗效和安全性表明，Cytisine是一种非常低成本的药物，是戒烟的有用治疗选择，也是改善 LDCT 筛查结果的可行策略，对全因死亡率具有潜在益处。Central nervous system efficacy of furmonertinib(AST2818) versus gefitinib as first-line treatment for EGFR mutated non-small cell lung cancer: results from the FURLONG study
J Thorac Oncol. Published, Aug. 3 2022.介绍
Furmonertinib (AST2818) 是一种泛表皮生长因子受体 ( EGFR ) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，具有中枢神经系统 (CNS) 抗肿瘤活性。研究者在 FURLONG 研究中报告了Furmonertinib与吉非替尼在未经治疗的EGFR致敏突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的 CNS 疗效。方法
FURLONG 是一项在中华人民共和国 55 家医院进行的随机、双盲、3 期研究。患者 1:1 随机接受Furmonertinib 80mg Qd 或吉非替尼 250mg Qd 治疗。在筛选时，所有患者都接受了脑部扫描。基线时无症状稳定 CNS 转移的患者构成了该预先计划的 CNS 亚组分析。结果
共有 358 名患者参加了 FURLONG 研究。在 133 名 (37%) 患有可测量或不可测量 CNS 病变的患者中，Furmonertinib组的 CNS 无进展生存期 (PFS) 为 20.8 个月（95% 置信区间 [95%CI] 15.2, 25.3），吉非替尼组为9.8 个月（95%CI 7.2, 18.0）（风险比 0.40 [95%CI 0.23, 0.71]；p = 0.0011）。在 60 名 (17%) 有可测量 CNS 病变的患者中，CNS 客观缓解率 (ORR) 为 91% (95%CI 72, 99) ，对比吉非替尼组为65% (95%CI 48, 80) ，比值比6.82 [95%CI 1.23, 37.67]；p = 0.0277)。Furmonertinib和吉非替尼之间 CNS 缓解深度 (DepOR) 的最小二乘平均差异为 23% (95%CI 10, 37; p =0.0011)。结论
与吉非替尼相比，Furmonertinib一线治疗在 CNS PFS、CNS ORR 和 CNS DepOR 方面在EGFR突变NSCLC伴CNS 转移的患者中显示出更优越的疗效。
