2024年10月 肺癌时讯
文摘
科学
2024-10-08 17:00
上海
基于NEJM_Lancet _JCO_ANN ONCOL_JTO，每月更新
SBRT序贯PD-1抑制剂新辅助治疗早期NSCLC。PD-1抑制剂联合化疗围手术期治疗早期NSCLC。MET ex14 突变 NSCLC的一线靶向治疗。化疗单药联合微管结合剂后线治疗EGFR野生型NSCLC。PD-1抑制剂联合化疗对比化疗未改善EGFR TKI耐药NSCLC生存。PD-L1抑制剂用于LS-SCLC放化疗后的辅助治疗。DLL3抑制剂后线治疗SCLC。多靶点TKI后线治疗神经内分泌肿瘤。B7-H3 CAR T 后线治疗年轻实体瘤患者。GDF-15 抑制剂治疗肿瘤恶病质。THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEPhase 3 Trial of Cabozantinib to Treat Advanced Neuroendocrine TumorsNEJM. Published, Sept. 16 2024.晚期神经内分泌肿瘤患者的治疗选择有限。Cabozantinib对既往接受过治疗的进展性胰腺外或胰腺神经内分泌肿瘤的疗效尚不明确。研究者招募了两组独立的患者，一组患有胰腺外神经内分泌肿瘤，一组患有胰腺神经内分泌肿瘤，这些患者均接受过肽受体放射性核素治疗或靶向治疗或两者兼有。患者按 2:1 的比例随机分配接受每日 60 毫克剂量的Cabozantinib或安慰剂治疗。主要终点是盲法独立中央审查评估的无进展生存期。关键次要终点包括客观缓解、总生存期和安全性。在 203 例胰腺外神经内分泌肿瘤患者队列中，Cabozantinib组的中位无进展生存期为 8.4 个月，而安慰剂组为 3.9 个月（分层进展或死亡风险比为 0.38；95% 置信区间 [CI]，0.25 至 0.59；P<0.001）。在 95 例胰腺神经内分泌肿瘤患者队列中，Cabozantinib组的中位无进展生存期为 13.8 个月，而安慰剂组为 4.4 个月（分层风险比为 0.23；95% CI，0.12 至 0.42；P<0.001）。在胰腺外和胰腺神经内分泌肿瘤患者中，Cabozantinib组的确认客观缓解发生率分别为 5% 和 19%，而安慰剂组的发生率为 0%。接受Cabozantinib治疗的患者中，62% 至 65% 出现 3 级或以上不良事件，而接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为 23% 至 27%。常见的 3 级或以上治疗相关不良事件包括高血压、疲劳、腹泻和血栓栓塞事件。与安慰剂相比，Cabozantinib显著改善了接受过治疗的进展性晚期胰腺外或胰腺神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期。不良事件与Cabozantinib已知的安全性一致。（CABINET ClinicalTrials.gov 编号为NCT03375320。）Ponsegromab for the Treatment of Cancer CachexiaNEJM. Published, Sept. 14 2024.背景
恶病质是癌症的常见并发症，与死亡风险增加有关。生长分化因子 15 (GDF-15) 是一种循环细胞因子，在癌症恶病质中水平升高。在一项针对癌症恶病质患者的小规模开放标签 1b 期研究中，ponsegromab（一种抑制 GDF-15 的人源化单克隆抗体）与体重、食欲和身体活动的改善以及血清 GDF-15 水平的抑制有关。方法
在这项为期 12 周的 2 期随机双盲试验中，研究者以 1:1:1:1 的比例将患有癌症恶病质且血清 GDF-15 水平升高（≥1500 pg/ml）的患者分配至接受 100 mg、200 mg 或 400 mg 剂量的 ponsegromab 或接受安慰剂，每 4 周皮下注射一次，共注射 3 剂。主要终点是 12 周时体重相对于基线的变化。关键次要终点是食欲和恶病质症状、身体活动的数字测量和安全性。结果
共有 187 名患者接受随机分组。这些患者中，40% 患有非小细胞肺癌，32% 患有胰腺癌，29% 患有结直肠癌。12 周时，ponsegromab 组患者的体重增加显著高于安慰剂组患者，100 毫克组、200 毫克组和 400 毫克组的组间差异中位数分别为 1.22 公斤（95% 可信区间，0.37 至 2.25）、1.92 公斤（95% 可信区间，0.92 至 2.97）和 2.81 公斤（95% 可信区间，1.55 至 4.08）。与安慰剂组相比，400 毫克 ponsegromab 组的食欲和恶病质症状以及身体活动均有所改善。ponsegromab 组有 70% 的患者报告了任何原因的不良事件，而安慰剂组有 80% 的患者报告了任何原因的不良事件。结论
在患有癌症恶病质且 GDF-15 水平升高的患者中，使用 ponsegromab 抑制 GDF-15 可使体重增加、总体活动水平提高，并减轻恶病质症状，这些发现证实了 GDF-15 作为恶病质驱动因素的作用。（ClinicalTrials.gov 编号为NCT05546476。）Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung CancerNEJM. Published, Sept. 13 2024.背景
对于在标准同步铂类放化疗后病情未出现进展的局限期小细胞肺癌患者，使用durvalumab，联合或不联合tremelimumab，进行辅助治疗可能有效。方法
在一项 3 期双盲随机安慰剂对照试验中，研究者让患者接受 1,500 mg 剂量的 durvalumab、1,500 mg 剂量的 durvalumab 加 75 mg 剂量的 tremelimumab（仅四剂）或安慰剂治疗，每 4 周一次，最长 24 个月。随机分组根据疾病分期（I 或 II vs. III）和是否接受预防性颅脑照射（是 vs. 否）进行分层。研究者报告了 durvalumab 与安慰剂相比（数据截止日期为 2024 年 1 月 15 日）对两个主要终点（总生存期和无进展生存期）进行的第一次计划中期分析结果（根据《实体肿瘤疗效评价标准》1.1 版，通过盲法独立集中审查进行评估）；durvalumab-tremelimumab 组结果未报告。结果
共有 264 名患者被分配到 durvalumab 组，200 名患者被分配到 durvalumab-tremelimumab 组，266 名患者被分配到安慰剂组。与安慰剂相比，Durvalumab 治疗可显著延长总生存期（中位数为 55.9 个月 [95% 置信区间 {CI}，37.3 至未达到] vs. 33.4 个月 [95% CI，25.5 至 39.9]；死亡风险比为 0.73；98.321% CI，0.54 至 0.98；P=0.01），且无进展生存期也显著延长（中位数为 16.6 个月 [95% CI，10.2 至 28.2] vs. 9.2 个月 [95% CI，7.4 至 12.9]；进展或死亡风险比为 0.76；97.195% CI，0.59 至 0.98；P=0.02）。接受durvalumab治疗的患者中，最高级别为 3 级或 4 级的不良事件发生率为 24.4%，接受安慰剂治疗的患者中，最高级别为 3 级或 4 级的不良事件发生率为 24.2%；不良事件导致停药的患者分别占 16.4% 和 10.6%，导致死亡的患者分别占 2.7% 和 1.9%。durvalumab单抗组 3.1% 的患者和安慰剂组 2.6% 的患者发生了最高级别为 3 级或 4 级的肺炎或放射性肺炎。结论
对于局限期小细胞肺癌患者，使用 durvalumab 进行辅助治疗可显著延长总生存期和无进展生存期，效果优于使用安慰剂。（ADRIATIC ClinicalTrials.gov 编号为NCT03703297。）Neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab compared with neoadjuvant chemotherapy alone in patients with early-stage non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-671): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trialLancet. Published, Sept. 14 2024.背景
在 KEYNOTE-671 试验的第一次中期分析中，在新辅助化疗中添加围手术期pembrolizumab显著改善了早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的无事件生存。研究者报告了第二次中期分析的总生存和健康相关生活质量结果。方法
KEYNOTE-671 是一项全球 3 期试验，在 189 家医疗中心开展。符合条件的 II、IIIA 或 IIIB (N2) 期可切除 NSCLC 患者（年龄≥18 岁）被随机分配（1:1）接受 4 个周期的新辅助pembrolizumab治疗（每 3 周静脉注射 200 毫克）加以顺铂为基础的化疗，随后进行手术和 13 个周期的辅助pembrolizumab治疗（每 3 周静脉注射 200 毫克），或接受 4 个周期的新辅助安慰剂治疗（每 3 周静脉注射）加以顺铂为基础的化疗，随后进行手术和 13 个周期的辅助安慰剂治疗（每 3 周静脉注射）。采用交互式响应技术系统集中进行随机化，并根据疾病分期、PD-L1 表达、组织学和地理区域以 4 个区组进行分层。参与者、研究者和赞助方人员对治疗分配情况不知情；当地药剂师未设盲以支持治疗准备。在意向治疗人群中评估的双重主要终点是总生存和无事件生存。本研究在ClinicalTrials.gov上注册，注册号为 NCT03425643，正在进行中，但已停止招募。发现
2018 年 5 月 11 日至 2021 年 12 月 15 日期间，797 名参与者被随机分配到pembrolizumab组 (n=397) 或安慰剂组 (n=400)。第二次中期分析时的研究随访中位数为 36.6 个月 (IQR 27.6–47.8)。pembrolizumab组 36 个月总生存率估计为 71% (95% CI 66–76)，安慰剂组为 64% (58–69)（风险比 0.72 [95% CI 0.56–0.93]；单侧 p=0.0052；阈值，单侧 p=0.0054）。pembrolizumab组的中位无事件生存期为 47.2 个月（95% CI 32.9 至未达到），安慰剂组为 18.3 个月（14.8–22.1）（风险比 0.59 [95% CI 0.48–0.72]）。在接受治疗的人群中，pembrolizumab组 396 名参与者中有 179 名（45%）发生了 3-5 级治疗相关不良事件，安慰剂组 399 名参与者中有 151 名（38%）发生了 3-5 级治疗相关不良事件。pembrolizumab组有 4 名（1%）参与者死亡，安慰剂组有 3 名（1%）参与者死亡。解释
与单纯新辅助化疗相比，新辅助pembrolizumab联合化疗继以辅助pembrolizumab具有显著的总生存获益，且安全性可控，支持在可切除的早期 NSCLC 患者中使用围手术期pembrolizumab。Stereotactic body radiotherapy with sequential tislelizumab and chemotherapy as neoadjuvant therapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer in China (SACTION01): a single-arm, single-centre, phase 2 trialLancet repir. Published, Sept. 18 2024.背景
新辅助免疫疗法联合化疗可改善可切除非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的预后。鉴于其免疫调节作用，研究者探索了立体定向放射治疗 (SBRT) 是否能增强免疫化疗的效果。方法
SACTION01 研究是一项单组、开放标签、II 期试验，招募了来自中国广州中山大学肿瘤医院的 18 岁或以上的可切除 IIA-IIIB 期 NSCLC 患者。符合条件的患者接受对原发肿瘤的 SBRT（三次分次 24 Gy）治疗，随后接受两轮 200 毫克静脉 PD-1 抑制剂替雷利珠单抗联合铂类化疗。新辅助治疗后 4-6 周进行手术切除。主要终点是主要病理缓解 (MPR)，定义为切除的肿瘤中残留活肿瘤不超过 10%。所有分析均在意向性治疗基础上进行，包括所有计划接受新辅助治疗的患者。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05319574），目前仍在进行中，但已停止招募。发现
2022 年 5 月 18 日至 2023 年 6 月 20 日期间，共招募了 46 名患者（42 名男性和 4 名女性），并计划接受新辅助治疗。46 名患者中有 35 名（76%，95% CI 61–87）观察到 MPR。4 名（9%）患者因肺炎（n=2）、结肠炎（n=1）和肌酐升高（n=1）而停止第二轮免疫化疗。12 名（26%，95% CI 14–41）患者发生了与新辅助治疗相关的 3 级或更严重的不良事件。最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是脱发（16 [35%] 名患者），最常见的 3 级或更严重的 TRAE 是中性粒细胞减少症（6 [13%]）。有 1 例治疗相关死亡，原因是中性粒细胞减少症。未报告手术后 90 天内死亡。解释
术前 SBRT 后进行免疫化疗耐受性良好、可行，且可获得具有临床意义的 MPR 率。未来有必要进行随机试验来支持这些发现。Savolitinib in patients in China with locally advanced or metastatic treatment-naive non-small-cell lung cancer harbouring MET exon 14 skipping mutations: results from a single-arm, multicohort, multicentre, open-label, phase 3b confirmatory studyLancet repir. Published, Sept. 10 2024.背景
savolitinib已在中国获批用于治疗MET外显子 14 ( MET ex14) 突变跳跃性晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，适用于之前接受过治疗的患者和无法接受铂类化疗的患者。研究者报告了一项 3b 期研究的初治队列的结果，该研究旨在评估savolitinib在局部晚期或转移性MET ex14 突变 NSCLC 中的疗效和安全性。方法
这项单组、多队列、多中心、开放标签的 3b 期研究在中国 48 家医院开展，入组对象为既往未接受过全身抗肿瘤治疗的局部晚期或转移性MET ex14 突变 NSCLC 成年患者（≥18 岁）。体重 50 公斤或以上的患者和体重低于 50 公斤的患者分别接受savolitinib 600 毫克或 400 毫克每日一次治疗，21 天为一个周期。主要终点是独立审查委员会 (IRC) 根据《实体肿瘤疗效评价标准》1.1 版评估的客观缓解率。全分析集包括所有接受至少一剂研究药物的患者，用于评估疗效终点以及基线和安全性数据。这项研究已在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT04923945），并且已停止招募。发现
2021 年 8 月 31 日至 2023 年 10 月 20 日期间，125 名未接受过治疗的患者接受了资格评估，其中 87 名入组并接受了savolitinib治疗。患者中位年龄为 70.0 岁（IQR 65.2–75.8），87 名患者中有 51 名（59%）为男性，36 名（41%）为女性。在全分析集中，IRC 评估的客观缓解率为 62%（95% CI 51–72），研究者评估的客观缓解率为 60%（49–70），一致率较高（84%）。87 名患者中有 85 名（98%）报告了治疗相关不良事件，最常见的是外周水肿（54 [62%]）。其中两起治疗相关不良事件导致死亡（心力衰竭 n=1，原因不明 n=1）。解释
对于未经治疗的晚期或转移性MET ex14 突变 NSCLC 患者，savolitinib表现出可控的毒性和良好的疗效。Plinabulin plus docetaxel versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based regimen (DUBLIN-3): a phase 3, international, multicentre, single-blind, parallel group, randomised controlled trialLancet respir. Published, Sept 9 2024.背景
对于没有驱动突变的晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，目前仍需要有效且可耐受的二线和三线治疗。方法
在这项 3 期国际多中心单盲平行组随机对照试验中，研究者招募了来自澳大利亚、中国和美国的 58 家医疗中心的患者。符合条件的患者是接受一线铂类药物治疗后病情进展的表皮生长因子受体 (EGFR) 野生型 NSCLC 成人患者。患者按 1:1 的比例随机分配，使用独立分层随机化方案，区组大小为 4，第1 天接受静脉docetaxel 75 mg/m 2治疗，第 1 天和第 8 天接受plinabulin (30 mg/m 2 ) 或安慰剂治疗，21 天为一个周期，直至出现进展、出现不可接受的毒性作用、停药或死亡。主要终点是意向治疗 (ITT) 人群的总生存期 (OS)。在所有接受过至少一剂研究药物或安慰剂的患者中分析了安全性。该试验已在ClinicalTrials.gov（NCT02504489）上注册并且现已结束。发现
2015 年 11 月 30 日至 2021 年 1 月 6 日期间，共筛选出 919 名患者。360 名患者被排除，559 名患者入组并随机分配接受docetaxel和plinabulin (n=278) 或docetaxel和安慰剂 (n=281)。559 名患者中有 406 名 (73%) 为男性，153 名 (27%) 为女性，488 名 (87%) 为亚裔。plinabulin组的中位 OS 为 10.5 个月 (95% CI 9.34–11.87)，而对照组为 9.4 个月 (8.38–10.68)（分层 HR 0.82，95% CI 0.68–0.99；p=0.0399）。限制性平均生存时间分析显示，plinabulin组平均 OS 为 15.08 个月（13.42–16.74），而安慰剂组为 12.77 个月（11.45–14.10）（差异 2.31 个月，95% CI 0.18–4.44；p=0.0332）。plinabulin组 274 名患者中有 273 名（>99%）出现治疗引起的不良事件，对照组 278 名患者中有 276 名（99%）出现治疗引起的不良事件。plinabulin组 3 级或 4 级胃肠道疾病的发生率高于安慰剂组，其中最常见的是腹泻（274 名患者中有 24 名 [9%] vs 278 名患者中有 3 名 [1%]）和呕吐（6 名 [2%] vs 1 名 [<1%]），以及短暂性 3 级高血压（50 名 [18%] vs 8 名 [3%]）。plinabulin组有 12 名患者（4%）报告了治疗期间死亡，安慰剂组有 10 名患者（4%）报告了治疗期间死亡。解释
plinabulin联合docetaxel作为晚期或转移性EGFR野生型NSCLC患者的二线和三线治疗显著改善了OS，可以被视为该人群的新的治疗选择。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYSTRIvE-02: A First-in-Human Phase I Study of Systemically Administered B7-H3 Chimeric Antigen Receptor T Cells for Patients With Relapsed/Refractory Solid TumorsJCO. Published, Sept. 10 2024.目的
B7-H3 是一种免疫调节蛋白，在许多儿童实体肿瘤中过度表达，但在重要器官中的表达有限，使其成为有吸引力的免疫治疗靶点。研究者介绍了一项首次在人体进行的 I 期临床试验，该系统为患有复发或难治性实体肿瘤的年轻患者系统性地施用 B7-H3 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞。患者和方法
患者被纳入 I 期试验，使用标准 3 + 3 剂量递增设计检查不同剂量水平 (DL) 的 B7-H3 特异性 CAR 的安全性。结果
共招募了 16 名患者（年龄范围，11-24 岁；中位数，18.5 岁），其中 9 名接受 DL1（0.5 × 10 6 CAR T 细胞/kg；n = 3）或 DL2（1 × 10 6 CAR T 细胞/kg；n = 6）治疗。首次输注未出现剂量限制性毒性。在外周血中检测到的首次输注循环 CAR T 细胞最大为 4.98 细胞/μL（范围，0-4.98 细胞/μL），在一名患者中检测到 CAR T 细胞与转移性疾病部位的肿瘤细胞共定位。患者有资格进行后续输注。在第一次输注后没有客观缓解的患者中，第二次 CAR T 细胞输注后 28 天观察到 PERCIST 标准规定的客观部分缓解。第二次输注显示 CAR T 细胞扩增显著增强至 1,590 个细胞/μL，并伴有细胞因子释放综合征和剂量限制性转氨酶升高。详细的外周血细胞因子分析显示，与第一次输注相比，第二次输注前的 IL-21 水平升高。结论
B7-H3 CAR T 细胞耐受性良好，且具有有限的抗肿瘤活性，没有急性靶向、肿瘤外毒性。高水平的 CAR T 细胞扩增可能是实现客观缓解的必要条件，但未定义的宿主和肿瘤微环境因素似乎至关重要（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04483778）。Sustained Clinical Benefit and Intracranial Activity of Tarlatamab in Previously Treated Small Cell Lung Cancer: DeLLphi-300 Trial UpdateJCO. Published, Aug 29 2024.Tarlatamab 是一种针对 delta 样配体 3 的双特异性 T 细胞接合免疫疗法，在 DeLLphi-300 I 期和 DeLLphi-301 II 期试验中，已对先前治疗过的小细胞肺癌 (SCLC) 表现出持久的抗癌活性和可控的安全性。
本文报告了对完全入组队列的 DeLLphi-300 的延长随访结果（中位随访期为 12.1 个月 [范围为 0.2-34.3]），这些队列以 tarlatamab ≥10 mg 剂量治疗，每两周一次、每三周一次或在 21 天周期的第 1 天和第 8 天各一次（N = 152）。总体而言，客观缓解率 (ORR) 为 25.0%；中位缓解持续时间 (mDOR) 为 11.2 个月（95% CI，6.6 至 22.3），中位总生存期 (mOS) 为 17.5 个月（95% CI，11.4 至无法估计 [NE]）。在 17 名每两周接受一次 10 毫克Tarlatamab治疗的患者中，ORR 为 35.3%，mDOR 为 14.9 个月（95% CI，3.0 至 NE），mOS 为 20.3 个月（95% CI，5.1 至 NE），29.4% 的患者在治疗时间≥52 周时疾病得到持续控制。未发现新的安全信号。在神经肿瘤脑转移瘤改良反应评估分析中，62.5%基线 CNS 病变≥10 毫米的患者（16 人中的 10 人）观察到 CNS 肿瘤缩小≥30%，包括部分患者在接受过脑部放疗后很长时间肿瘤才缩小。
在 DeLLphi-300 延长随访中，tarlatamab 在接受过治疗的 SCLC 中表现出前所未有的生存和颅内活性的潜在发现。
Phase III KEYNOTE-789 Study of Pemetrexed and Platinum With or Without Pembrolizumab for Tyrosine Kinase Inhibitor‒Resistant, EGFR–Mutant, Metastatic Nonsquamous Non–Small Cell Lung CancerJCO. Published, Aug 22 2024.目的
表皮生长因子受体 ( EGFR ) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是EGFR突变型转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)的标准一线疗法；然而，大多数患者的病情都会出现进展。研究者报告了随机、双盲、III 期 KEYNOTE-789 研究的结果，该研究使用培美曲塞和铂类化疗联合或不联合pembrolizumab治疗 TKI 耐药型EGFR突变型转移性非鳞状 NSCLC（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03515837）。方法
经病理学确诊的 IV 期非鳞状 NSCLC 成人患者，记录DEL19或L858R EGFR突变，且 EGFR-TKI 治疗后出现进展，随机按 1:1 分为 35 个周期的 200 mg pembrolizumab或安慰剂组，每 3 周一次，加上 4 个周期的培美曲塞和卡铂或顺铂组，每 3 周一次，然后维持治疗培美曲塞。两个主要终点是无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。最终 PFS 测试在第二次中期分析 (IA2；数据截止日期为 2021 年 12 月 3 日) 时完成；OS 在最终分析 (FA；数据截止日期为 2023 年 1 月 17 日) 时进行测试。疗效边界为 PFS 和 OS 的单侧P = .0117。结果
492 名患者被随机分配接受pembrolizumab联合化疗 (n = 245) 或安慰剂联合化疗 (n = 247)。在 IA2 时，pembrolizumab联合化疗的中位 PFS 为 5.6 个月，而安慰剂联合化疗为 5.5 个月（风险比 [HR]，0.80 [95% CI，0.65 至 0.97]；P = .0122）。在 FA 时，中位 OS 分别为 15.9 个月和 14.7 个月（HR，0.84 [95% CI，0.69 至 1.02]；P = .0362）。43.7% 的pembrolizumab联合化疗患者发生了 ≥3 级治疗相关不良事件，而安慰剂联合化疗患者为 38.6%。结论
在 KEYNOTE-789 研究中，对于 TKI 耐药、 EGFR突变、转移性非鳞状 NSCLC患者，在化疗中添加pembrolizumab与安慰剂加化疗相比，并未显著延长 PFS 或 OS。JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY
