2023年6月 肺癌时讯
文摘
科学
2023-06-19 17:00
上海
基于NEJM_Lancet _ JCO_ANN ONCOL_JTO，每月更新
空气污染与肺癌风险。早期NSCLC的手术质量、EGFR突变ct-DNA的纵向监测、EGFR-TKI 靶向辅助治疗、围手术期免疫治疗。BRAF抑制剂+MEK抑制剂治疗BRAF V600E突变NSCLC。KRAS突变肺腺癌的分子标志物KEAP1 / SMARCA4 / STK11。ct-DNA早期、动态监测预测ALK-TKI治疗结局。免疫治疗的皮下注射与静脉给药可比。高非整倍性和染色体 9p 缺失对免疫治疗的负性影响。
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEOverall survival with osimertinib in resected EGFR-mutated NSCLC
NEJM. Published, June 4, 2023.背景
ADAURA 试验中，在已切除的表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变的 IB 至 IIIA 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，osimertnib 辅助疗法（无论是否有既往辅助化疗）的无病生存期明显长于安慰剂。本篇报告了计划的总生存期的最终分析结果。方法
在此 3 期双盲试验中，研究者以 1:1 的比例随机分配符合条件的患者接受osimertnib（80 毫克，每天一次）或安慰剂治疗，直至观察到疾病复发、试验药物完成（3 年）或达到停药标准。主要终点是研究者评估的 II 至 IIIA 期疾病患者的无病生存期。次要终点包括 IB 至 IIIA 期疾病患者的无病生存期、总生存期和安全性。结果
在接受随机分组的 682 名患者中，339 名接受了osimertnib，343 名接受了安慰剂。在 II 至 IIIA 期疾病患者中，osimertnib 组的 5 年总生存率为 85%，安慰剂组为 73%（死亡的总风险比为 0.49；95.03% 置信区间 [CI]，0.33 至 0.73；P<0.001)。在总体人群（患有 IB 至 IIIA 期疾病的患者）中，osimertnib组的 5 年总生存率为 88%，安慰剂组为 78%（死亡的总风险比，0.49；95.03% CI，0.34 至 0.70 ;P<0.001)。在之前公布的数据截止日期之后报告了一起新的严重不良事件，即与2019冠状病毒病相关的肺炎（研究者认为该事件与试验药物无关，患者完全康复）。结论
辅助 osimertnib 在完全切除的EGFR突变的 IB 至 IIIA 期 NSCLC患者中提供了显著的总生存获益。（ADAURA ClinicalTrials.gov 编号，NCT02511106)Perioperative pembrolizumab for early-stage Non-Small-Cell lung cancerNEJM. Published, June 3, 2023.背景
在可切除的早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，包括新辅助和辅助免疫检查点抑制在内的围手术期治疗可能比单独使用任何一种方法更有益。方法
研究者进行了一项随机、双盲、3 期试验，以评估早期 NSCLC 患者围手术期pembrolizumab 的疗效。可切除的 II 期、IIIA 期或 IIIB 期（N2 期）NSCLC 参与者按 1:1 的比例分配接受每 3 周一次的新辅助pembrolizumab（200 mg）或安慰剂，联合基于顺铂的化疗 4周期，每 3 周一次，然后接受手术和辅助 pembrolizumab (200 mg) 或安慰剂治疗，最多 13 个周期。双重主要终点是无事件生存期（从随机分组到首次出现妨碍计划手术的局部进展、不可切除的肿瘤、进展或复发或死亡的时间）和总生存期。次要终点包括主要病理缓解、病理完全缓解和安全性。结果
共有 397 名参与者被分配到 pembrolizumab 组，400 名参与者被分配到安慰剂组。在预设的第一次中期分析中，中位随访时间为 25.2 个月。pembrolizumab 组 24 个月的无事件生存率为 62.4%，安慰剂组为 40.6%（进展、复发或死亡的风险比，0.58；95% 置信区间 [CI]，0.46 至 0.72；P<0.001） 。pembrolizumab 组的估计 24 个月总生存率为 80.9%，安慰剂组为 77.6%（P=0.02，不符合显着性标准）。pembrolizumab 组 30.2% 的参与者和安慰剂组 11.0% 的参与者发生了主要病理缓解（差异，19.2 个百分点；95% CI，13.9 至 24.7；P<0.0001；阈值，P=0.0001） ，病理完全缓解分别为 18.1% 和 4.0%，（差异，14.2 个百分点；95% CI，10.1 至 18.7；P<0.0001；阈值，P=0.0001）。在所有治疗阶段，pembrolizumab组 44.9% 的参与者和安慰剂组 37.3% 的参与者发生了 3 级或更高级别的治疗相关不良事件，其中分别有 1.0% 和 0.8% 的参与者发生了 5 级事件。结论
在可切除的早期 NSCLC 患者中，与单纯新辅助化疗后手术相比，新辅助pembrolizumab 加化疗后切除和辅助pembrolizumab 显着改善了无事件生存期、主要病理缓解和完全病理缓解。在此分析中，各组之间的总生存没有显着差异。（KEYNOTE-671 ClinicalTrials.gov 编号，NCT03425643)JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYPhase II, open-label study of encorafenib plus binimetinib in patients with BRAFv600-mutant metastatic Non-Small-Cell lung cancerJCO. Published, June 4 2023.encorafenib（BRAF 抑制剂）加 binimetinib（MEK 抑制剂）的组合已在BRAF V600E/K突变转移性黑色素瘤患者中证明了临床疗效和可接受的安全性。研究者评估了 encorafenib 加 binimetinib 在BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中的疗效和安全性。在这项正在进行的、开放标签、单组、II 期研究中，患有BRAF V600E突变转移性 NSCLC 的患者在 28 天的周期内接受口服 encorafenib 450 mg 每天一次加上 binimetinib 45 mg 每天两次。主要终点是通过独立放射学审查 (IRR) 确认的客观缓解率 (ORR)。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期、至缓解时间和安全性。数据截止时，98 名BRAF V600E患者（59 名未接受过治疗，39 名既往接受过治疗）-突变转移性 NSCLC 接受了 encorafenib 加 binimetinib。encorafenib 的中位治疗持续时间为 9.2 个月，binimetinib 为 8.4 个月。按 IRR 计算的 ORR 在初治患者中为 75%（95% CI，62 至 85），在先前接受过治疗的患者中为 46%（95% CI，30 至 63）；中位 DOR 为不可估计（NE；95% CI，23.1 至 NE）和 16.7 个月（95% CI，7.4 至 NE）。24 周后的 DCR 在初治患者中为 64%，在先前接受过治疗的患者中为 41%。中位 PFS 在未接受治疗的患者中为 NE（95% CI，15.7 至 NE），在先前接受过治疗的患者中为 9.3 个月（95% CI，6.2 至 NE）。最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是恶心 (50%)、腹泻 (43%) 和疲劳 (32%)。TRAE 导致 24 名 (24%) 患者剂量减少，15 名 (15%) 患者永久停用 encorafenib 和 binimetinib。报告了 1 例 5 级颅内出血 TRAE。本文中提供的数据的交互式可视化见于PHAROS 界面 (https://clinical-trials.dimensions.ai/pharos/).对于初治和既往接受过治疗的BRAF V600E突变转移性 NSCLC 患者，encorafenib 联合 binimetinib 显示出有意义的临床获益，其安全性与批准的黑色素瘤适应症中观察到的安全性一致。Surgeon quality and patient survival after resection for Non-Small-Cell lung cancerJCO. Published, June 2 2023.治愈性肺癌手术的质量和结果因人群而异。外科医生是手术质量的关键驱动因素。研究者检查了外科医生水平的中间结果差异、患者生存差异和通过治疗过程的潜在弥补策略。使用基于人群的基线手术切除队列，研究者得出了外科医生水平的阳性切缘率、淋巴结未检查、纵隔淋巴结未检查和楔形切除率的切点。将基线切点应用于同一基于人群的数据集中的后续队列，研究者根据每个指标将外科医生分为三个绩效类别：1（<25%）、2（25-75%）和 3（>第 75 个百分位数）。绩效分数的总和创建了三个外科医生质量等级：1（4-6，低）、2（7-9，中）和 3（10-12，高）。研究者使用卡方、Wilcoxon-Mann-Whitney 和 Kruskal-Wallis 检验来比较基线和后续队列之间以及不同外科医生级别之间的患者特征。从 2009 年到 2021 年，39 名外科医生在基线和后续队列中进行了 4,082 次切除。在随后的 31 名队列外科医生中，5 名是 1 级，5 名是 2 级，21 名是 3 级。1 级和 2 级外科医生的结果明显比 3 级外科医生差（风险比 [HR]，1.37；95% CI，1.10 至1.72 和 1.19；95% CI，分别为 1.00 至 1.43）。针对特定过程的调整减轻了外科医生分级的生存差异，调整后的 HR 分别为 1.02（95% CI，0.8 至 1.3）和 0.93（95% CI，0.7 至 1.25）。易于访问的中间结果指标可用于对外科医生的绩效进行分层，以实现有针对性的流程改进，从而有可能减少患者生存差异。IMscin001 part 2: a randomised phase III, open-label, multicentre study examining the pharmacokinetics(PK), efficacy, immunogenicity, and safety of atezolizumab subcutaneous versus intravenous in previously treated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer and PK comparison to other approved indications
Ann oncol. Published, May 31 2023.
背景
Atezolizumab 静脉注射 (IV) 被批准用于治疗各种实体瘤。为了提高治疗便利性和医疗保健效率，开发了 atezolizumab 和重组人透明质酸酶 PH20 的联合制剂，用于皮下 (SC) 使用。IMscin001 (NCT03735121) 的第 2 部分是一项随机 III 期、开放标签、多中心、非劣效性研究，比较 atezolizumab SC 与 atezolizumab IV 的药物暴露。患者和方法
符合条件的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者以 2:1 的比例随机接受每 3 周一次的Atezolizumab 皮下注射（1875 毫克；n = 247）或静脉注射（1200 毫克；n = 124）。共同主要终点是第 1 周期观察到的 C谷和模型预测的曲线下面积（AUC 0-21 d）。次要终点包括稳态暴露、疗效、安全性和免疫原性。然后将 atezolizumab SC 后的暴露与批准适应症的历史 atezolizumab IV 值进行比较。结果
该研究达到了它的两个共同主要终点：第 1 周期观察到的 C谷（SC：89 μg/mL [变异系数 (CV)：43%] 对比 IV：85 μg/mL [CV：33%]；几何平均值比率 (GMR)，1.05 [90% 置信区间 [CI]：0.88，1.24]）和模型预测的 AUC 0-21 天（ SC：2907 μg•d/mL [CV：32%] 对比 IV：3328 μg• d/mL [CV：20%]；GMR，0.87 [90% CI：0.83，0.92]）。无进展生存期（风险比 [HR]：1.08 [95% CI：0.82，1.41]）、客观缓解率（SC：12% 对比 IV：10%）和抗 atezolizumab 抗体的发生率（SC：19.5%与 IV：13.9%）在各组之间相似。没有发现新的安全问题。atezolizumab SC 的C谷和 AUC 0-21 d 与其他批准的 atezolizumab IV 适应症一致。结论
与 IV 相比，atezolizumab SC 在第 1 周期表现出非劣效性药物暴露。两组之间的疗效、安全性和免疫原性相似，并且与 atezolizumab IV 的已知概况一致。SC 和 IV 给药后类似的药物暴露和临床结果支持使用 atezolizumab SC 作为 atezolizumab IV 的替代品。Molecular markers of metastatic disease in KRAS-mutant lung adenocarcinomaAnn oncol. Published, April 28 2023.
背景
先前的研究描述了分子改变与 KRAS 突变 (KRAS MUT ) 肺腺癌 (LUAD)治疗特异性结果之间的关联。人们对分子改变的预后作用及其与转移性疾病的关联知之甚少。患者和方法
研究者分析了来自达纳-法伯癌症研究所 (DFCI) 和纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC) 的1817 名 KRAS MUT LUAD 患者的临床基因组数据。比较了转移性 (M1) 和非转移性 (M0) 疾病患者。研究了来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的转录组数据，以表征与临床结果的差异关联的生物学特征。器官特异性转移与总生存期 (OS) 相关。结果
KEAP1（DFCI：OR = 2.3，q = 0.04；MSKCC：OR = 2.2，q = 0.00027）和 SMARCA4 突变（DFCI：OR = 2.5，q = 0.06；MSKCC：OR = 2.6，q = 0.0021）在 M1 中富集对比 M0 肿瘤。在综合建模中，NRF2 激活是与 OS 最相关的基因组特征。KEAP1 突变在 M1 和 M0 肿瘤中富集，与 STK11 状态无关（KEAP1 MUT /STK11 WT：DFCI OR = 3.0，P = 0.0064；MSKCC OR = 2.0，P = 0.041；KEAP1 MUT /STK11 MUT：DFCI OR = 2.3，P = 0.0063；MSKCC OR = 2.5，P = 3.6 × 10 –05); 没有 KEAP1 丢失的 STK11 突变与分期（KEAP1 WT /STK11 MUT：DFCI OR = 0.97，P = 1.0；MSKCC OR = 1.2，P = 0.33）或结果无关。具有和不具有 STK11 突变的 KEAP1/KRAS 突变肿瘤表现出高功能性 STK11 损失。KEAP1 的负面影响在存在骨转移的情况下更为复杂（HR = 2.3，P = 4.4 × 10 –14），而在存在淋巴结转移的情况下则无效（HR = 1.0，P = 0.91）。结论
KEAP1 和 SMARCA4（而非 STK11）的突变与转移性疾病和较差的 OS 相关。然而，功能性 STK11 缺失可能导致 KEAP1 MUT肿瘤的不良结局。将分子数据与临床和转移部位相结合可以更准确地对患者进行风险分层。JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGYAir pollution and lung cancer, a review by international association for the study of lung cancer early detection and screening committeeJTO. Published, June 3 2023.
介绍
肺癌的第二大诱因是空气污染。空气污染和吸烟是协同作用的。空气污染会恶化肺癌的生存。方法
IASLC 的早期检测和筛查委员会成立了一个工作组 (WG)，以更好地了解空气污染和肺癌方面的问题。其中包括空气污染物的鉴定、它们的测量以及致癌作用的提议机制。总结了从不吸烟和曾经吸烟的人的疾病负担和将空气污染与肺癌联系起来的潜在流行病学证据，以量化问题，评估风险预测模型，并制定建议的行动。结果
自 2007 年以来，由于吸烟减少和空气污染加剧，估计可归因于肺癌的死亡人数增加了近 30%。2013 年，国际癌症研究机构 (IARC) 将室外空气污染和室外空气污染中空气动力学直径小于 2.5 微米的颗粒物 (PM 2.5 ) 归类为人类致癌物 (IARC Group 1)，并列为导致肺部疾病的原因癌症。审查的肺癌风险模型不包括空气污染。累积暴露于空气污染暴露的估计是复杂的，这对准确收集长期暴露于环境空气污染以纳入临床实践中的风险预测模型提出了重大挑战。结论
全球空气污染水平差异很大，暴露人群也不同。倡导减少接触源很重要。医疗保健可以降低其环境足迹，变得更具可持续性和弹性。IASLC 社区可以广泛参与该主题。Longitudinal monitoring of circulating tumor DNA from plasma in patients with curative resected stage I-IIIA EGFR mutant-non-small cell lung cancerJTO. Published, June 10 2023.
介绍
对于早期表皮生长因子受体突变阳性 (EGFR-M+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，根治性手术后进行辅助化疗被认为是标准治疗。本研究评估了纵向监测循环肿瘤 DNA (ctDNA) 作为早期检测微小残留病 (MRD) 的有价值生物标志物的可行性和有效性，并识别了 I-IIIA 期EGFR+非小细胞肺癌切除后的高复发风险人群。方法
2015 年 8 月至 2017 年 10 月，共分析了278 例根治性切除的 I-IIIA 期（AJCC 第 7版）常见EGFR -M+ NSCLC 患者。放射学随访伴随着从基线（术前）、治愈性手术后 4 周开始使用液滴数字 PCR 对 ctDNA 进行纵向监测，并按照方案进行随访直至 5 年。主要结局是无病生存期 (DFS)，根据时间标点的 ctDNA 阳性状态和 ctDNA 纵向监测的敏感性。结果
在 278 名患者中，67 名 (24%) 患者检测到术前基线 ctDNA：23%（IA 期）、18%（IB）、18%（IIA）、50%（IIB）和 42%（IIIA） （p = 0.06）。76%（67 名中的 51 名）具有基线 ctDNA 的患者在手术后 4 周（术后）显示清除。患者分为三组；A 组，基线 ctDNA 阴性 (n = 211) 对比 B 组，基线 ctDNA 阳性但术后 MRD 阴性 (n = 51) 对比 C 组，基线 ctDNA 阳性和术后 MRD 阳性 (n = 16)。三组的 3 年 DFS 率有显着差异（A 组为 84%，B 组为 78%，C 组为 50%，p = 0.02）。调整临床病理变量后，ctDNA 仍然是 DFS 各分期 ( p< 0.001)和伴微毛细管亚型 ( p = 0.02)的独立危险因素。通过对 ctDNA 的纵向监测，69% 的外显子 19 del 患者和 20% 的 L858R 突变患者在放射学复发前检测到 MRD。结论
这些结果表明，基线 ctDNA 阳性或 MRD 阳性状态的患者与治愈性切除的 I-IIIA 期EGFR- M+ NSCLC中的 DFS 差相关，并且 ctDNA 的纵向监测（一种非侵入性方法）可能有助于检测放射学复发之前的早期复发。Early ctDNA dynamics and efficacy of lorlatinib in patients with treatment-naive, advanced, ALK-positive non-small cell lung cancerJTO. Published, June 6 2023.
介绍
循环肿瘤 DNA (ctDNA) 已被用作预后和治疗反应的生物标志物。在这里，研究者在正在进行的 3 期 CROWN 研究中评估 ctDNA 预测lorlatinib（第三代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂）治疗初治、晚期、ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者反应的潜在生物标志物(NCT03052608)。方法
使用平均变异等位基因频率 (VAF)、VAF 的纵向平均变化 (dVAF) 和与基线的比率计算分子反应。疗效评估（无进展生存 [PFS] 和客观缓解率）与个体患者 ctDNA 配对并分析关联。结果
与基线相比，第 4 周时两个治疗组的平均 VAF 均有所降低。考虑到所有检测到的体细胞变异，dVAF 的降低（≤0）与 lorlatinib 组中较长的 PFS 相关。dVAF ≤ 0 与 > 0 的风险比 (HR)在lorlatinib组中为 0.50（95% CI，0.23-1.12）。crizotinib 未观察到类似关联（HR，1.00；95% CI，0.49-2.03）。比较分子反应者与无反应者，接受lorlatinib治疗且具有分子反应的患者的 PFS 更长（HR，0.37；95% CI，0.16-0.85）；接受crizotinib治疗且有分子学反应的患者的 PFS 与无分子学反应的患者相似（HR，1.48；95% CI，0.67-3.30）。结论
在初治、晚期、ALK阳性 NSCLC 患者中，早期 ctDNA 动力学预测 lorlatinib 有更好的结果，但crizotinib 则不然。这些结果表明 ctDNA 可用于监测和潜在预测 lorlatinib 治疗的疗效。Impact of aneuploidy and chromosome 9p loss on tumor immune microenvironment and immune checkpoint inhibitor efficacy in non-small cell lung cancerJTO. Published, May 27 2023.
背景
尽管基因水平拷贝数改变已被研究作为非小细胞肺癌 (NSCLC) 免疫治疗疗效的潜在生物标志物，但非整倍体负荷和染色体臂水平事件对免疫检查点抑制剂 (ICI) 在 NSCLC 中疗效的影响不确定。方法
纳入在两个学术中心接受 PD-(L)1 抑制剂治疗的患者。在分析的所有 22 条染色体中，如果至少 70% 的区域被增加或删除，则认为一条手臂发生了改变。在进行了靶向下一代测序的非鳞状 NSCLC 中，研究者使用调整后的染色体臂改变分数 (FAA) 回顾性地量化了非整倍性，FAA 定义为改变的染色体臂数除以评估的染色体臂数，并针对肿瘤纯度进行了调整。结果
在确定的 2293 例非鳞状非小细胞肺癌中，中位 FAA (mFAA) 随着癌症分期的增加而增加，随着 PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) 水平的升高而降低（TPS 中的 mFAA <1%：0.09，TPS 1-49%：0.08， TPS ≥50%：0.05，P <0.0001）。当作为连续变量时，FAA 与肿瘤突变负荷之间的相关性非常弱（R：0.07，P = 0.0005）。共有 765 例具有可用 FAA 值的晚期非鳞状非小细胞肺癌接受了 ICI 治疗。随着 FAA 三分位数的降低，客观缓解率逐渐提高（ORR 上三分位数为 15.1% vs 中三分位数为 23.2% vs 最低三分位数为 28.4%，P = 0.001），中位无进展生存期（mPFS 2.5 vs 3.3 vs 4.1个月，P<0.0001）和中位总生存期（mOS 12.5 vs 13.9 vs 16.4 个月，P = 0.006）。在臂级富集分析中，错误发现率调整后，染色体 9p 丢失（OR：0.22，Q =0.0002）和染色体 1q 获得（OR：0.43，Q =0.002）在 ICI 无反应者中显着富集。与没有染色体 9p 丢失的 NSCLC（N = 452）相比，有 9p 丢失的 NSCLC（N = 154）对免疫治疗具有更低的 ORR（28.1% vs 7.8%，P <0.0001），更短的 mPFS（4.1 vs 2.3 个月，P < 0.0001)，以及更短的 mOS（18.0 对 9.6 个月，P<0.0001) 。此外，在具有高 PD-L1 表达（TPS ≥50%）的 NSCLC 中，染色体 9p 丢失与较低的 ORR（43% 对 6%，P <0.0001）、较短的mPFS（6.4 对 2.6 个月，P =0.0006）、与没有 9p 损失的 NSCLC 相比，免疫治疗的mOS 更短（30.2 个月对 14.3 个月，P = 0.0008）。在多变量分析中，调整关键变量，包括 FAA、染色体 9p 丢失，但不调整 1q 获得，对 ORR（HR：0.25，P < 0.001）、mPFS（HR：1.49，P =0.001）和 mOS（心率：1.47，P=0.003）保持了显著影响。多重免疫荧光和RNA 测序数据的计算反卷积表明，具有高 FAA 水平或染色体 9p 缺失的肿瘤具有明显较少的肿瘤相关细胞毒性免疫细胞。结论
具有高非整倍性和染色体 9p 缺失的非鳞状 NSCLC 具有独特的肿瘤免疫微环境，并且对 ICI 的预后较差。
