2021年12月 肺癌时讯
文摘
健康医疗
2021-12-31 20:22
基于NEJM_Lancet _ JCO_Ann oncol_JTO，每月更新
ASCO指南：III 期NSCLC；实体瘤脑转移。ESMO指南：MPM。免疫治疗：NSCLC，一线双免治疗或双免联合化疗；anti-tigit后线治疗。HLA-A*03作为泛肿瘤预测标志物。
靶向治疗：NSCLC，HER2 Exon 20插入突变-TKI；EGFR T790M突变-TKI。PLCOm2012作为肺癌筛查标准。NSCLC N2 术后放疗。THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEPostoperative radiotherapy versus no postoperative radiotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancerand proven mediastinal N2 involvement (Lung ART): an open-label, randomised, phase 3 trialLancet Oncol. 2021Dec 14;S1470-2045(21)00606-9.在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，自 1998 年以来，术后放疗 (PORT) 的使用一直存在争议，因为一项荟萃分析显示对 pN0 和 pN1 患者的生存有不利影响，但对 pN2 NSCLC 患者的影响尚不清楚。由于 NSCLC 患者的治疗发生了许多变化，三维 (3D) 适形 PORT 的作用值得在IIIAN2 期 NSCLC 患者中进一步研究。本研究的目的是确定 PORT 是否应成为其标准治疗的一部分。Lung ART 是一项开放标签、随机、3 期、优效性试验，在完全切除、淋巴结探查和细胞学或组织学证实 N2 受累的 NSCLC 患者中比较纵隔 PORT 与无 PORT。允许先前的新辅助或辅助化疗。从五个国家（法国、英国、德国、瑞士和比利时）的 64 家医院和癌症中心招募了年龄在 18 岁或以上、WHO 体能状态为 0-2 分的患者。通过网络随机化系统将患者（1：1）随机分配到 PORT 或无 PORT（对照组）组，最小化因素是机构、化疗的实施、涉及的纵隔淋巴结数量、组织学和使用治疗前 PET 扫描。患者每天一次，分 27 或 30 次接受 54 Gy 剂量的PORT，每周连续五天。三维适形放疗是强制性的，并且允许在具有专业知识的中心进行调强放疗。主要终点是无病生存期，在 3 年时按意向治疗进行分析；未接受放疗的 PORT 组患者和未接受随访的对照组患者被排除在安全性分析之外。该试验现已结束。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号NCT00410683。在 2007 年 8 月 7 日至 2018 年 7 月 17日期 间，501 名患者，主要通过18 F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG) PET分期（456 [91%]；PORT 组 232(92%) 和对照组 224 (90%)）被纳入并随机分配接受PORT（252 名患者）或不接受 PORT（249名患者）。在截止日期 2019 年5 月 31 日，中位随访时间为 4.8 年（IQR 2.9-7.0）。有 PORT 的 3 年无病生存率为 47% (95% CI 40-54)，无 PORT 为 44% (37-51)。中位无病生存期为PORT 组 30.5 个月 (95%CI 24-49) )，对照组 22.8 个月 (17-37)（风险比 0.86；95% CI 0.68-1.08；p=0.18）。最常见的 3-4 级不良事件是肺炎（PORT 组 241 名患者中有 13 名 [5%]，而对照组 246 名中有一名[<1%]）、淋巴细胞减少症（9 [4%] vs 0）、和疲劳（6例 [3%] vs 1例 [<1%]）。PORT 组 26 名患者 (11%) 与对照组的 12 名患者 (5%) 报告了迟发3-4 级心肺毒性。2 名患者死于肺炎，部分与放疗和感染有关，1名患者死于被认为与治疗相关的化疗毒性（脓毒症），均属于 PORT 组。Lung ART 评估了完全切除后主要使用18 F-FDG PET-CT 分期并接受新辅助或辅助化疗患者的 3D 适形 PORT的价值 。两组的 3 年无病生存率均高于预期，但与无 PORT 相比，PORT 与无病生存期的增加无关。不建议将适形 PORT 作为 IIIAN2 期NSCLC 患者的标准治疗。USPSTF2013 versus PLCOm2012 lung cancer screening eligibility criteria (International Lung Screening Trial): interim analysis of a prospective cohort studyLancet Oncol. 2021Dec 10;S1470-2045(21)00590-8.肺癌是一个主要的健康问题。CT肺部筛查可以通过早期诊断将肺癌死亡率降低至少20%。筛查高危人群是最有效的。回顾性分析表明，通过准确的预测模型识别个体进行筛查比使用分类年龄吸烟标准更有效，例如美国预防服务工作组 (USPSTF) 标准。本研究前瞻性地比较了 USPSTF2013 和 PLCOm2012 模型合格标准的有效性。在这项前瞻性队列研究中，来自国际肺筛查试验 (ILST) 的参与者，年龄在 55-80 岁之间，目前或以前吸烟者（即，吸烟史≥30 包年或自上次永久戒烟以来≤15 年戒烟年)，并且从加拿大、澳大利亚、香港和英国的九个筛查点招募了符合 USPSTF2013 标准或在筛选后 6 年内至少达到 1.51% 的 PLCOm2012 风险阈值的人。入组后，根据USPSTF2013标准和PLCOm2012风险模型对患者进行评估，6年阈值至少为1.70%。数据在当地收集并集中处理。主要结果是在 USPSTF2013 标准和 PLCOm2012 模型之间比较肺癌患者的肺癌检出率和累积预期寿命。在这篇文章中，研究者提供了来自中期分析的数据。为了估计 USPSTF2013 阴性且 6 年时PLCOm2012 低于 1.51% 的个体的肺癌发病率，前列腺肺癌结直肠癌和卵巢癌筛查试验 (PLCO) 中符合这些标准的吸烟者及其肺癌发生率被应用于 ILST 样本量，以获得 ILST 的中位随访数据。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，NCT02871856。研究入组已基本完成。2015 年 6 月 17 日至 2020 年 12 月 29 日期间，根据符合 USPSTF2013 标准或 PLCOm2012 6 年至少 1.51% 的风险阈值，招募了 5819 名国际肺筛查试验 (ILST) 的参与者。PLCOm2012 模型选择的个体数量与 USPSTF2013 标准相同（4540 [78%] of 5819）。平均随访 2.3 年 (SD 1.0) 后，4540名 USPSTF2013 阳性参与者中发生了 135 例肺癌，4540 名PLCOm2012 6年至少1.70% 的参与者中发生了162 例肺癌（癌症灵敏度差异 15.8%，95% CI 10.7-22.1%；绝对优势比 4.00，95% CI 1.89-9.44；p<0.0001）。与 USPSTF2013 阳性个体相比，PLCOm2012 选择的参与者年龄更大（平均年龄 65.7 岁 [SD 5.9] vs 63.3 岁 [5.7]；p<0.0001），有更多的合并症（中位数 2 [IQR 1-3] vs 1[1-2]；p<0.0001），预期寿命更短（13.9 年 [95% CI 12.8-14.9] vs 14.8 [13.6-16.0] 年）。诊断为肺癌的患者中，与USPSTF2013 阳性相比，PLCOm2012 6年至少1.70%的以模型为基础的累计生存更长（2248.6 年 [95% CI 2089.6-2425.9] vs 2000.7 年 [1841.2-2160.3]；差异 247.9 年，p=0.015）。PLCOm2012 似乎比 USPSTF2013 选择个体参加肺癌筛查项目的标准更有效，应该被用于识别从这些项目中受益的高风险个体。https://brocku.ca/lung-cancer-screening-and-risk-prediction/risk-calculators/HLA-A*03 and response to immune checkpoint blockade in cancer: an epidemiological biomarker studyLancet Oncol. 2021Dec 9;S1470-2045(21)00582-9.预测性生物标志物有助于更精确地使用免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗晚期癌症。鉴于 HLA 分子在免疫中的核心作用，HLA 位点的变异可能会不同地影响对 ICI 的反应。这项流行病学研究的目的是确定 HLA-A*03 作为预测免疫治疗反应的生物标志物的作用。在这项流行病学研究中，研究者调查了 8 个患者队列中晚期癌症治疗后的临床结果（总生存期、无进展生存期和客观缓解率）：三个不同类型晚期肿瘤患者的观察性队列（纪念斯隆凯特琳可操作癌症靶点的综合突变分析 [MSK-IMPACT] 队列、Dana-Farber 癌症研究所 [DFCI] 谱队列和癌症基因组图谱）和五项晚期膀胱癌（JAVELIN 实体瘤）或肾细胞患者的临床试验癌（CheckMate-009、CheckMate-010、CheckMate-025 和 JAVELIN Renal 101）。这些队列总共包括 3335 名接受各种 ICI 药物（抗PD-1、抗 PD-L1、和抗 CTLA-4 抑制剂）和 10 917 名接受非 ICI 抗癌治疗方法的患者。研究者最初模拟了 MSK-IMPACT 发现队列中 HLA 氨基酸变异与总生存期的关联，然后详细分析了 HLA-A*03 与 MSK-IMPACT 中临床结果之间的关联，并在其他队列中进行了重复（另外两个观察性队列和五个临床试验）。发现：HLA-A*03 与 ICI 治疗后总生存缩短呈相加关系，MSK-IMPACT 队列（ HLA-A*03 等位基因的 HR 1.48 [95% CI 1.20-1.82]，p =0.00022)、验证 DFCI 谱队列（每个 HLA-A*03 等位基因的 HR 1.22，1.05-1.42；p=0.0097），以及用于膀胱癌的 JAVELIN 实体瘤临床试验（每个 HLA-A*03 等位基因的 HR 1.36，1.01-1.85；p=0.047）。在 ICI 药物和肿瘤类型中观察到 HLA-A*03 效应，但在接受替代疗法治疗的患者中未观察到。在 nivolumab 治疗肾细胞癌的三项 CheckMate 临床试验的汇总患者群体中，HLA-A*03 患者的无进展生存期较短（HR 1.31、1.01-1.71；p=0.044） ，但不适用于接受对照（依维莫司）治疗的患者。在 ICI 组的 8 个 HLA-A*03纯合子中均未观察到客观缓解（相比之下，222 个HLA-A*03 非携带者中的 59 个 [26.6%] 和 76 个 HLA-A*03 中的 13个（17.1%） A*03 杂合子）。在 JAVELIN Renal 101 肾细胞癌随机临床试验（avelumab 加axitinib；每个 HLA-A*03 等位基因 HR 1.59，1.16- 2.16；p=0.0036），但在接受对照（sunitinib）治疗的患者中则不然。ICI 组中 8 个 HLA-A*03 纯合子中有1 个 (12.5%) 有客观缓解（相比之下，254 个 HLA-A*03 非携带者中有 162 个 [63.8%] ，72 个HLA-A*03 杂合子中有40 个 [55.6 %] ）。汇总3335例ICI治疗的患者的荟萃分析提示HLA-A*03与不良结局相关，具有全基因组显著性(p=2.01 × 10–8) 且未观察到异质性效应(I² 0%,95% CI 0–0.76)。HLA-A*03 是对 ICI 反应不佳的预测生物标志物。有必要在随机试验中进一步评估 HLA-A*03。在决策癌症患者是否启动 ICI 治疗时，可能需要考虑HLA-A*03的携带状态。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYManagement of Stage III Non Small-Cell Lung Cancer: ASCO Guideline J Clin Oncol. 2021 Dec 22;JCO2102528.目的：为执业临床医生提供有关III 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者管理的循证建议。方法：召集了一个由肿瘤内科、胸外科、放射肿瘤学、肺肿瘤学、社区肿瘤学、研究方法和倡导专家组成的专家小组进行文献检索，纳入包括1990 年至 2021 年发表的系统评价、荟萃分析和随机对照试验。感兴趣的结果包括生存、无病或无复发生存和生活质量。专家小组成员使用现有证据和非正式共识来制定循证指南建议。结果：文献检索确定了 127 项相关研究，为本指南的证据基础提供信息。建议：制定了循证建议，以解决疑似 III 期 NSCLC 患者的评估和分期检查、手术管理、新辅助和辅助方法以及不可切除的 III 期 NSCLC 患者的管理。更多信息请访问 www.asco.org /thoracic-cancer-guidelines.。Treatment for Brain Metastases: ASCO-SNO-ASTRO GuidelineJ Clin Oncol. 2021Dec 21;JCO2102314.ASCO 召集了一个专家小组并对文献进行了系统回顾。结果：2008 年或之后发表的 32 项随机试验符合资格标准并构成主要证据基础。建议：手术是脑转移患者的合理选择。具有占位效应的大肿瘤患者比多发脑转移和/或全身性疾病不受控制的患者更有可能受益。无论使用何种全身治疗，有症状的脑转移患者都应接受局部治疗。对于无症状脑转移患者，不应推迟局部治疗，除非本指南特别推荐推迟治疗。推迟局部治疗的决定应基于对患者可能经历的潜在益处和危害的多学科讨论。针对非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤推荐了几种方案。对于无症状脑转移且无全身治疗选择的患者，有 1 到 4 个未切除脑转移的患者应单独接受立体定向放射外科手术 (SRS)，不包括小细胞肺癌。对于切除了 1 到 2 个脑转移灶的患者，应单独向手术腔提供 SRS。SRS、全脑放射治疗或它们的组合是其他患者的合理选择。接受全脑放射治疗、无海马病变且预期生存期为 4 个月或更长时间的患者应使用美金刚和海马回避。无症状脑转移，Karnofsky体能状态评分≤ 50 或 Karnofsky体能状态评分< 70 且无全身治疗选择的患者无法从放射治疗中获益。更多信息可在www.asco.org/neurooncology-guidelines 上获得。Poziotinib in Non Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Insertion Mutations After Prior Therapies: ZENITH20-2 TrialJ Clin Oncol. 2021Nov 29;JCO2101323.Erb-b2 受体酪氨酸激酶 2 基因（ERBB2或HER2）外显子 20 中的插入突变发生在 2%-5% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，并作为致癌驱动因素发挥作用。Poziotinib 是一种酪氨酸激酶抑制剂，在先前治疗过的HER2外显子 20 插入的非小细胞肺癌患者中进行了评估。ZENITH20 是一项多中心、多队列、开放标签的 II 期研究，在晚期或转移性 NSCLC 患者中评估了 poziotinib。在队列 2 中，患者接受每天一次 poziotinib (16 mg)。主要终点是独立审查委员会评估的客观缓解率（RECIST v1.1）；次要结局指标是疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期以及安全性和耐受性。评估了生活质量。在 2017 年 10 月至 2021 年 3 月期间，90 名患者接受了中位两线先前治疗（范围：1-6）。中位随访时间为 9.0 个月，客观缓解率为 27.8%（95% CI，18.9 至 38.2）；90 名患者中有 25 名达到了部分缓解。疾病控制率为 70.0%（95% CI，59.4 至 79.2）。大多数患者 (74%) 的肿瘤缩小（中位缩小 22%）。中位无进展生存期为 5.5 个月（95% CI，3.9 至 5.8）；中位缓解持续时间为 5.1 个月（95% CI，4.2 至 5.5）。无论先前治疗的线型和类型、中枢神经系统转移的存在以及HER2 的类型如何，都可以观察到临床获益。3 级或更高级别的治疗相关不良事件包括皮疹 (48.9%)、腹泻 (25.6%) 和口腔炎 (24.4%)。大多数患者经历了poziotinib 减量 (76.7%)，中位相对剂量强度为 71.5%。13.3% 的患者因治疗相关不良事件而永久停止治疗。Poziotinib 在既往接受过治疗的HER2外显子 20 插入 NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性。Malignant pleural mesothelioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-upAnn Oncol. 2010May;21 Suppl 5:v126-8.First-in-human phase 1 study of the anti-TIGIT antibody vibostolimab as monotherapy or with pembrolizumab for advanced solid tumors, including non-small cell lung cancerAnn Oncol. 2021 Nov17;S0923-7534(21)04776-1.在这项首次人体 1 期研究中，研究者研究了抗 TIGIT 抗体 vibostolimab 作为单一疗法或与pembrolizumab联合使用的安全性和有效性。A部分纳入晚期实体瘤患者，B部分纳入非小细胞肺癌（NSCLC）患者。A 部分中，单独使用vibostolimab 2.1-700 mg 或联合pembrolizumab 200 mg。B部分中，单独使用 vibostolimab 200 mg 或联合pembrolizumab 200 mg。主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括药代动力学和根据 RECIST v1.1 评价的客观缓解率 (ORR)。A部分招募了 76 名患者（单药治疗，34例；联合治疗，42例）。没有报告剂量限制性毒性。在不同剂量下，56% 接受单药治疗的患者和 62% 接受联合治疗的患者出现治疗相关不良事件 (TRAE)；3-4 级 TRAE 分别发生在 9% 和 17% 的患者中。最常见的TRAE ，单药治疗是疲劳 (15%) 和瘙痒 (15%)，联合治疗是瘙痒 (17%) 和皮疹 (14%)。单药治疗的确认 ORR 为 0%，联合治疗为 7%。在 B 部分，39 名患者未经抗PD-1/PD-L1 治疗（均接受联合治疗），67 名患者为抗PD-1/PD-L1 难治性 NSCLC（单药治疗，34例；联合治疗，33例） 。在抗 PD-1/PD-L1初治 NSCLC 患者中：85% 患有 TRAE——最常见的是瘙痒 (38%) 和低白蛋白血症 (31%)；确认的 ORR 为 26%，在 PD-L1 阳性和 PD-L1 阴性肿瘤中均发生缓解。在抗 PD-1/PD-L1 难治性 NSCLC 患者中：56% 接受单药治疗和 70% 接受联合治疗 - 最常见的，单药治疗是皮疹和疲劳（各 21%），联合治疗是瘙痒（36%）和疲劳（24%）；单药治疗和联合治疗的确认 ORR 分别为 3% 和 3%。Vibostolimab 联合pembrolizumab在晚期实体瘤患者（包括晚期 NSCLC 患者）中具有良好的耐受性并显示出抗肿瘤活性。JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGYEfficacy of Aumolertinib (HS-10296) in Patients With Advanced EGFR T790M NSCLC: Updated Post-National Medical Products Administration Approval Results From the APOLLO Registrational TrialJ Thorac Oncol. 2021Nov 19;S1556-0864(21)03323-2.Aumolertinib（原名 almonertinib；HS-10296）是一种新型的第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，显示出对 EGFR 致敏突变和 EGFR T790M 突变的活性。在第一代或第二代 EGFRTKI 治疗进展后发生 EGFR T790M 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者被纳入这项Aumolertinib 110 mg 每天一次口服的注册 2 期试验 ( NCT02981108 )。主要终点是独立中央审查的客观缓解率 (ORR)。总共招募了 244 名 EGFR T790M 阳性 NSCLC 患者。独立中央审查的 ORR 为 68.9%（95% 置信区间 [CI]：62.6-74.6）。疾病控制率为93.4%（95% CI：89.6-96.2）。中位缓解持续时间为 15.1 个月（95% CI：12.5-16.6）。中位无进展生存期为 12.4 个月（95% CI：9.7-15.0）。在 23 名可评估的中枢神经系统 (CNS) 转移患者中，CNS-ORR 和 CNS 疾病控制率分别为 60.9% (95% CI: 38.5-80.3) 和 91.3% (95% CI:72.0-98.9)。中位 CNS 缓解持续时间为 12.5 个月（95% CI：5.6-未达到）。超过或等于 3 级的治疗相关不良事件发生在 16.4% 的患者中，最常见的是血肌酸磷酸激酶水平升高 (7%) 和丙氨酸转氨酶水平升高 (1.2%)。本研究中aumolertinib的相对剂量强度为99.2%。对于第一代和第二代 EGFRTKI 治疗后疾病进展的 EGFR T790M 阳性晚期NSCLC 患者，Aumolertinib是一种有效且耐受性良好的第三代 EGFR TKI。基于这些发现，aumolertinib 在中华人民共和国被批准用于 EGFR T790M NSCLC 阳性患者。CCTG BR34: A randomized phase II trial of durvalumab and tremelimumab +/- platinum-based chemotherapy in patients with metastatic non-small cell lung cancerJ Thorac Oncol. 2021Nov 17;S1556-0864(21)03322-0.转移性NSCLC患者的一线治疗包括检查点抑制剂单药治疗、双重检查点抑制治疗或免疫联合化疗。研究者比较了免疫联合化疗与双重检查点抑制作为转移性 NSCLC 患者一线治疗的结果。这项开放标签的随机临床试验在加拿大和澳大利亚的 44 个中心进行。未接受过治疗、无 EGFR 或 ALK 敏感改变的转移性 NSCLC 患者随机 (1:1) 接受 durvalumab 加 tremelimumab 治疗，联合或不联合铂类双药化疗。主要终点是总生存期（OS）。次要终点是无进展生存期（PFS）、总体反应率（ORR）和安全性。301 名患者被随机分组。化疗加免疫治疗的中位 OS 为 16.6 个月（95%CI，12.6-19.1），免疫治疗为 14.1 个月（95%CI，10.6-18.3）（HR0.88，90%CI，0.67-1.16；P=0.46）。化疗加免疫治疗的中位 PFS 为 7.7 个月（95%CI，5.5-8.5），免疫治疗为 3.2 个月（95%CI，2.7-5.1）（HR 0.67，95%CI，0.52-0.88）。化疗免疫联合治疗的 ORR 为 42.4%，免疫疗法的ORR 为 29.3%（调整后的OR 1.69，95%CI，1.04-2.76）。化疗加免疫治疗组发生≥3 级不良事件的患者百分比为 82%，免疫治疗组为 70%。PD-L1 表达和 bTMB 的探索性分析显示对 OS 没有不同的治疗效应。与单独使用 durvalumab联合 tremelimumab 相比，在 durvalumab联合 tremelimumab 的基础上加入化疗并没有提高IV期 NSCLC一线治疗的生存。有必要进行进一步的研究，以确定从单独免疫治疗与化疗加免疫治疗作为一线治疗中获益的患者。
