2022年11月 肺癌时讯
文摘
科学
2022-11-17 17:00
上海
基于NEJM_Lancet _ JCO_ANN ONCOL_JTO，每月更新
靶向HER2表达或扩增的双抗；靶向c-MET的ADC。影像组学预测新辅助化学免疫治疗的MPR；局晚期免疫治疗的真实世界观察；免疫一线治疗的长期随访；双免联合化疗一线治疗的主次终点设定。肿瘤的老年评估及干预。CDK4/6抑制剂应用胸腺上皮肿瘤的后线治疗。THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEZanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of locally advanced or metastatic HER2-expressing or HER2-amplified cancers: a phase 1, dose-escalation and expansion studyLancet oncol. Published, Nov 15, 2022.背景
HER2 靶向治疗显着改善了 HER2 阳性乳腺癌和胃癌或胃食管交界处癌患者的预后。其他几种癌症表现出 HER2 表达或扩增，表明 HER2 靶向药物可以产生更广泛的治疗影响。Zanidatamab 是一种针对 HER2 的两个非重叠结构域的人源化双特异性单克隆抗体。本研究的目的是评估 zanidatamab 在一系列具有 HER2 表达或扩增的实体瘤中的安全性和抗肿瘤活性。方法
这项首次人体、多中心、1 期、剂量递增和扩展试验纳入 18 岁及以上、预期寿命至少 3 个月、Eastern Cooperative Oncology Group 体能状态为 0 或 1 的患者，局部晚期或转移性，HER2 表达或HER2 扩增、接受过所有可用批准疗法的任何类型的实体瘤。第 1 部分的主要目标是确定 zanidatamab 的最大耐受剂量、最佳生物剂量或推荐剂量；所有患者都包括在主要分析中。第 1 部分遵循 3 + 3 剂量递增设计，包括不同的静脉剂量（从 5 mg/kg 到 30 mg/kg）和间隔（每 1、2 或 3 周）。第 2 部分的主要目标是评估zanidatamab单药治疗实体瘤的安全性和耐受性。该试验已在ClinicalTrials.gov ( NCT02892123 ) 注册，试验的第 1 部分和第 2 部分已完成。该研究的第 3 部分评估了 zanidatamab 联合化疗的使用，并且正在进行中。发现
招募时间为 2016 年 9 月 1 日至 2021 年 3 月 13 日。在第 1 部分 (n=46) 中，未检测到剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量。第 2 部分的推荐剂量（胆道癌 n=22；结直肠癌 n=28；其他 HER2 表达或HER2 扩增 n=36的癌症，不包括乳腺癌或胃食管癌；总共 n=86) 为每 2 周 20 mg/kg。研究第 1 部分中最常见的治疗相关不良事件是腹泻（46 名患者中的 24 名 [52%]；均为 1-2 级）和输液反应（46 名患者中的 20 名 [43%]；均为 1-2 级)。研究第 2 部分中最常见的治疗相关不良事件是腹泻（86 名患者中的 37 名 [43%]；除一名患者外均为 1-2 级）和输液反应（86 名患者中的 29 名 [34%]；全部1-2级）。132 名患者中有 4 名 (3%) 报告了总共 6 起与 3 级治疗相关的不良事件。在第 2 部分中，83 名可评估患者中有 31 名（37%；95% CI 27·0–48·7）具有确认的客观缓解。没有与治疗相关的死亡。解释
这些结果支持 HER2 是各种癌症组织学中的可操作靶点，包括胆道癌和结直肠癌。zanidatamab 的评估在正在进行的研究中继续进行。Deep learning for predicting major pathological response to neoadjuvant chemoimmunotherapy in non-small cell lung cancer: A multicentre study
eBioMedicine. Published, Nov 14, 2022.背景
本研究基于多中心队列，旨在利用计算机断层扫描 (CT) 图像构建深度学习模型，以预测非小细胞肺癌 (NSCLC) 对新辅助化学免疫疗法的主要病理反应 (MPR)，并进一步探索该预测下的生物学基础。方法
纳入 2019 年 1 月至 2021 年 12 月期间在 4 个中心接受 NSCLC 新辅助化学免疫治疗后接受根治性手术的 274 名患者，并将其分为训练队列、内部验证队列和外部验证队列。使用新辅助给药前 2 周内原发肿瘤 CT 扫描的基于 ShuffleNetV2x05 的特征来开发深度学习评分，以区分 MPR 和非 MPR。为了揭示深度学习分数的潜在生物学基础，对25 名具有 RNA 测序数据的患者进行了遗传分析。发现
54.0% (n = 148) 患者实现了 MPR。用于预测 MPR 的深度学习分数的曲线下面积 (AUC) 在内部验证和外部验证队列中分别为 0.73（95% 置信区间 [CI]：0.58-0.86）和 0.72（95% CI：0.58-0.85）。将临床特征整合到深度学习评分中后，组合模型在内部验证（AUC：0.77，95% CI：0.64-0.89）和外部验证队列（AUC：0.75，95% CI：0.62-0.87）中取得了令人满意的性能。在深度学习分数的生物学基础探索中，高深度学习分数与介导肿瘤增殖的通路下调和微环境中抗肿瘤免疫细胞浸润的促进有关。解释
本深度学习模型可有效预测接受新辅助化学免疫治疗的 NSCLC 患者的 MPR。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYPhase Ib study of telisotuzumab vedotin in combination with erlotinib in patients with c-Met protein expressing Non-Small-Cell lung cancer
JCO. Published, Oct 26 2022.c-Met 蛋白的过表达和表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变可在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中同时发生，为双重靶向提供了强有力的理论依据。Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 是首个靶向 c-Met 的抗体-药物偶联物，已显示出可耐受的安全性和作为单一疗法的抗肿瘤活性。在此，研究者报告了一项 Ib 期研究 ( NCT02099058 ) 的结果，该研究在 c-Met 阳性 (+) NSCLC 患者中评估了 Teliso-V 加EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 厄洛替尼。本研究评估了 Teliso-V（2.7 mg/kg，每 21 天一次）加厄洛替尼（150 mg，每天一次）对 c-Met+ NSCLC 成年患者（年龄≥18 岁）的疗效。后来的入组需要存在EGFR激活突变 ( EGFR -M + ) 并且在先前的 EGFR TKI 上进展。终点包括安全性、药代动力学、客观缓解率 (ORR) 和无进展生存期 (PFS)。疗效可评估人群包括至少进行过一次基线后扫描的 c-Met+ 患者（确认的组织学 [H]-评分 ≥ 150）；H 分数≥ 225 的 c-Met+ 患者被归类为 c-Met 高。截至 2020 年 1 月，共有 42 名患者入组（N = 36 名疗效可评估患者）。神经病变是报告的最常见的任何级别的不良事件，42 名患者中有 24 名 (57%) 经历过至少一次事件。Teliso-V 加厄洛替尼的药代动力学特征与 Teliso-V 单一疗法相似。所有可评估疗效的患者的中位 PFS 为 5.9 个月（95% CI，2.8 至未达到）。EGFR -M +患者 (n = 28) 的ORR 为32.1%。在EGFR -M +患者中，c-Met 高的患者 (n = 15) 的 ORR 为 52.6%。非 T790M+ 和 T790M 状态未知的患者的中位 PFS 为 6.8 个月，而 T790M+ 为 3.7 个月。Teliso-V 加厄洛替尼在 EGFR TKI 经治的EGFR -M+、c-Met+ NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的毒性。Five-year outcomes with pembrolizumab versus chemotherapy as first-line therapy in patients with Non-Small-cell lung cancer and programmed death ligand-1 tumor proportion score ≥1% in the KEYNOTE-042 study
JCO. Published, Oct 28 2022.研究者报告了 III 期 KEYNOTE-042 研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02220894）的 5 年结果。符合条件的无EGFR/ALK改变的局部晚期/转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 、程序性死亡配体-1 (PD-L1) 肿瘤比例评分 (TPS) ≥ 1%的患者接受pembrolizumab 200 mg 每 3 周一次，持续 35 个周期或化疗（卡铂 + 紫杉醇或培美曲塞）4-6 个周期，可选择维持治疗培美曲塞。主要终点是 PD-L1 TPS ≥ 50%、≥ 20% 和 ≥ 1% 组的总生存期 (OS)。完成 35 个周期的 pembrolizumab 且疾病≥稳定的患者可以在进展时开始第二疗程 pembrolizumab。1274 名患者被随机分配（pembrolizumab，n = 637；化疗，n = 637）。中位随访时间为 61.1（范围，50.0-76.3）个月。OS 结果有利于 pembrolizumab ( vs 化疗），不考虑 PD-L1 TPS：TPS ≥ 50% 的风险比 [95% CI]，0.68 [0.57 至 0.81]；TPS ≥ 20%，0.75 [0.64 至 0.87]；TPS ≥ 1%，0.79 [0.70 至 0.89] ）；对应pembrolizumab 的估计 5 年 OS 率分别为 21.9%、19.4% 和 16.6%。没有发现新的毒性。在完成 35 个周期的pembrolizumab治疗的 102 名患者中，客观缓解率为 84.3%，在接受第二疗程pembrolizumab治疗的 33 名患者中，客观缓解率为 15.2%。在 PD-L1 阳性、无EGFR/ALK改变的局部晚期/转移性 NSCLC 随访 5 年后，一线pembrolizumab单药疗法继续显示出与化疗相比持久的临床获益，并且仍然是一种标准治疗。
Durvalumab with or without tremelimumab in combination with chemotherapy as first line therapy for metastatic Non-Small-Cell lung cancer: the phase III POSEIDON study
JCO. Published, Nov 3 2022.
开放标签的 III 期 POSEIDON 研究评估了 tremelimumab 加 durvalumab 和化疗 (T + D + CT) 和 durvalumab 加化疗 (D + CT) 与单独化疗 (CT) 在一线转移性非小细胞肺癌中的疗效。EGFR / ALK野生型转移性NSCLC患者 (n = 1,013)被随机分配 (1:1:1) 接受 tremelimumab 75 mg 加 durvalumab 1,500 mg 和基于铂的化疗最多四个 21 天周期，随后接受 durvalumab 一次每 4 周一次，直至出现进展+额外一剂 tremelimumab；durvalumab 加化疗最多四个 21 天周期，然后每 4 周一次 durvalumab 直至进展；或最多六个 21 天周期的化疗（有或没有维持培美曲塞；所有组别）。主要终点是 D + CT 与 CT 的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。关键的 alpha 控制次要终点是 T + D + CT 与 CT 的 PFS 和 OS。D + CT 与 CT 相比，PFS 显着改善（风险比 [HR]，0.74；95% CI，0.62 至 0.89；P = .0009；中位数，5.5 vs 4.8 个月）；OS 改善的趋势未达到统计学意义（HR，0.86；95% CI，0.72 至 1.02；P = .0758；中位数，13.3对11.7 个月；24 个月 OS，29.6%对22.1%）。与 CT 相比，T + D + CT 显着改善PFS（HR，0.72；95% CI，0.60 至 0.86；P = .0003；中位数，6.2 v 4.8 个月）和 OS（HR，0.77；95% CI，0.65 至 0.92；P = .0030；中位数，14.0 v 11.7 个月；24 个月 OS，32.9% v22.1%) 。在接受 T + D + CT、D + CT 和 CT 的患者中，治疗相关的不良事件最高为 3/4 级，分别为 51.8%、44.6% 和 44.4%；分别有 15.5%、14.1% 和 9.9% 的患者因治疗相关的不良事件而停止治疗。与 CT 相比，D + CT 显着改善了 PFS。有限疗程的 tremelimumab 添加到 durvalumab 和化疗与 CT 相比显着改善了 OS 和 PFS，没有有意义的额外耐受性负担，代表一线 mNSCLC 的潜在新选择。A two-step frailty assessment strategy in older patients with solid tumors: a decision curve analysis
JCO. Published, Oct 28 2022.衰弱筛查的预期临床价值是识别需要老年评估 (GA) 的脆弱患者，并避免对非脆弱患者进行不必要的老年评估。这些假设依赖于筛查试验的敏感性和特异性，但尚未得到证实。研究者对 2007 年 2 月至 2019 年 12 月期间纳入 ELCAPA 队列研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02884375 ）的年龄≥70 岁的前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌或肺癌门诊患者进行了横断面分析。G8的诊断准确性根据 GA 结果确定用于识别脆弱患者的老年筛查工具 (G8) 和修改后的 G8 评分。研究者使用决策曲线分析来计算衰弱筛查在不同阈值概率下检测脆弱患者和避免非脆弱患者不必要 GA 的益处。研究者纳入了 1,648 名患者（中位年龄，81 岁），其中有 1,428 名 (87%)为脆弱患者 。G8和修改后的G8分数的敏感性和特异性分别为 85%（95% CI，84 至 87）和 59%（95% CI，57 至 61），以及 86%（95% CI，84 至 87）和 60%（ 95% CI，58 至 63) 。对于决策曲线分析，在阈值概率为 0.25 时，用于识别脆弱患者的净收益 (NB) 对于 G8 为 0.72，对于修改后的 G8 为 0.72，对于 GA 为 0.82。在 0.33 的阈值概率下，NB 分别为 0.71、0.72 和 0.80。在阈值概率为 0.5 时，NB 分别为 0.68、0.69 和 0.73。没有任何筛查工具可以在预定义的阈值概率下减少非脆弱患者的不必要的 GA。尽管虚弱筛查测试显示出良好的诊断准确性，但筛查显示与全人群老年评估策略相比没有临床益处。除了诊断准确性之外，NB 方法对于评估测试的临床价值也是必要的。Effects of a geriatric assessment intervention on patient-reported symptomatic toxicity in older adults with advanced cancer
JCO. Published, Nov 10 2022.
向肿瘤学家提供老年评估 (GA) 总结和管理建议可降低接受治疗的晚期癌症老年患者的临床医生评定毒性。这项对国家整群随机临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02054741）的二次分析旨在评估 GA 干预对通过患者报告的不良事件通用术语标准 (PRO-CTCAE) 测量的症状毒性的影响。从 2014 年到 2019 年，该研究招募了年龄 ≥ 70 岁、患有晚期实体瘤或淋巴瘤和 ≥ 1 个 GA 结构域损伤的患者，这些患者正在开始一种具有高毒性的治疗方案。患者完成了 PRO-CTCAE，包括入组时、4-6 周、3 个月和 6 个月时 24 种症状（11 种被归类为核心症状）的严重程度。症状评分为 ≥ 2 级（至少中度）和 ≥ 3 级（严重/非常严重）。症状毒性通过治疗期间严重程度的增加来确定。使用广义估计方程模型评估 GA 干预对症状毒性的影响。平均年龄为 77 岁（范围，70-96 岁），43% 为女性，88% 为白人，59% 患有胃肠道癌或肺癌，27% 之前接受过化疗。在基线时提供 PRO-CTCAE 的 706 名患者中，86.1% 的患者报告至少一种中度症状，49.7% 的患者报告在方案开始时出现严重/非常严重的症状。在 623 名有随访 PRO-CTCAE 数据的患者中，与常规护理相比，GA 干预组报告 ≥ 2 级症状毒性的患者较少（总体：88.9% vs 94.8%，P = .035；核心症状：83.4% vs 91.7%，P = .001）。≥ 3 级毒性的结果具有可比性，但不显着 ( P > .05)。在存在高基线症状负担的情况下，对患有晚期癌症的老年患者进行 GA 干预可减少患者报告的症状毒性。JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGYFirst-line nivolumab plus ipilimumab with chemotherapy versus chemotherapy alone for metastatic Non-Small Cell lung cancer in CheckMate 9LA: 3 year clinical update and outcomes in patients with brain metastases or select somatic mutations
J Thorac Oncol. Published, Oct 28 2022.介绍
在 3 期 CheckMate 9LA 研究中，nivolumab 加 ipilimumab 联合化疗与单独化疗相比延长了总生存期 (OS)。研究者报告了更新的疗效/安全性（≥3 年随访）、基线脑转移患者的临床结果以及探索性体细胞突变分析。方法
患有 IV 期/复发性非小细胞肺癌 (NSCLC)、无已知致敏EGFR / ALK改变且东部肿瘤协作组体能状态≤1 的成人以 1:1 的比例随机分配至每 3 周一次 360 mg nivolumab 加 1 mg/kg ipilimumab每 6 周化疗（2 个周期），或单独化疗（4 个周期）。评估包括 OS、无进展生存期 (PFS) 和客观缓解率。探索性分析包括有或无基线脑转移患者的全身/颅内疗效，以及非鳞状 NSCLC 患者的KRAS、TP53、STK11和KEAP1体细胞突变状态的 OS 和 PFS。结果
在至少 36.1 个月的随访中，对比单独化疗，nivolumab 联合ipilimumab 联合化疗在意向治疗人群中继续延长 OS（中位 [HR；95% CI] OS：15.8 vs 11.0 个月 [0.74；0.62– 0.87]；3 年 OS：27% vs 19%）。经治的基线脑转移患者的疗效结果有所改善（中位 [HR；95% CI] OS：19.3 vs 6.8 个月 [0.45；0.29–0.70]；全身 PFS：9.7 vs 4.1 个月 [0.44；0.28–0.69]；颅内PFS：11.4 vs 4.6 个月 [0.42；0.26–0.68]）。尽管存在KRAS、TP53和STK11肿瘤突变，但在nivolumab 联合ipilimumab 联合化疗与单纯化疗相比，观察到 OS 获益趋势。长期随访未发现新的安全信号。结论
经过至少 3 年的随访，nivolumab 加ipilimumab 联合 2 个化疗周期继续证明与单独化疗相比具有长期、持久的疗效；可管理的安全概况；基线脑转移或特定体细胞突变患者的生存获益，进一步支持该方案作为转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。Treatment characteristics and real-world progression-free survival in patients with unresectable stage III NSCLC who received durvalumab after chemoradiotherapy: findings from the PACIFIC-R studyJ Thorac Oncol. Published, Oct 24 2022.介绍
3 期 PACIFIC 试验将 durvalumab 巩固治疗确立为不可切除的 III 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 在根治性放化疗 (CRT) 后无疾病进展的患者的标准治疗。观察性 PACIFIC-R 研究评估了 durvalumab 在早期准入计划 (EAP) 患者中的真实世界有效性。在这里，研究者报告了治疗特征和对真实世界无进展生存期 (rwPFS) 的预先计划分析。方法
PACIFIC-R (NCT03798535) 是一项正在进行的国际回顾性研究，研究对象是在 2017 年 9 月至 2018 年 12 月，在 EAP 期间开始使用 durvalumab（静脉注射；每 2 周一次 10 mg/kg）的患者。主要终点是研究者评估的 rwPFS 和总生存期（通过 Kaplan-Meier 方法分析）。结果
截至 2020 年 11 月 30 日，完整分析集包括来自 11 个国家/地区的 1,399 名患者（中位随访时间为 23.5 个月）。患者接受 durvalumab 治疗的中位时间为 11.0 个月。中位 rwPFS 为 21.7 个月（95% CI：19.1–24.5）。RwPFS 在接受同步 vs 序贯 CRT 的患者（中位数，23.7 与 19.3 个月）以及程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 表达≥1% vs <1%（22.4 与 15.6 个月）的患者中在数值上更长。总体而言，16.5% 的患者有导致治疗中断的不良事件；所有患者中有 9.5% 因肺炎/间质性肺病而停药。结论
在这项针对不可切除的 III 期 NSCLC 患者的大型真实世界队列研究中，根治性 CRT 后的巩固 durvalumab 具有良好的耐受性和有效性。正如预期的那样，接受同步 vs 序贯 CRT 的患者以及 PD-L1 表达较高的患者的 rwPFS 更高。然而，无论这些因素如何，都观察到了有利的 rwPFS 结果。A phase 2 study of palbociclib for recurrent or refractory advanced thymic epithelial tumors(KCSG LU17-21)
J Thorac Oncol. Published, Oct 25 2022.胸腺上皮肿瘤 (TET) 很少见，但却是前纵隔最常见的肿瘤。基于铂的联合化疗是此类肿瘤的标准治疗方法，在转移性疾病中与 50% 至 90% 的客观缓解率 (ORR) 相关。然而，在铂类联合化疗失败后没有标准的化疗选择。与细胞周期相关的遗传改变，包括 pRB、p16 INK4A和细胞周期蛋白 D1，最常在 TET 中观察到。基于这些结果，研究者进行了一项 2 期试验，以评估palbociclib在复发性或难治性晚期 TET 患者中的疗效和安全性。方法
这是一项针对一种或多种细胞毒性化疗失败的复发性或转移性晚期 TET 患者进行的 palbociclib 单药治疗的 2 期、多中心、开放标签、单臂研究。患者每天接受 125 mg 口服 palbociclib，持续 21 天，然后休息 7 天。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点是 ORR、缓解持续时间、总生存期和安全性。结果
2017年8月至2019年10月，共有48名患者入组。既往化疗的中位数为 1 次（范围：1 到 4 次），48 名患者中有 21 名 (43.7%) 接受了胸腺切除术。根据 WHO 分类，患者为 A 型（n = 1）、B1 型（n = 2）、B2 型（n = 8）、B3 型（n = 13）、胸腺癌（n = 23）和未知（n = 1）。中位随访 14.5 个月（范围：0.8-38.2），palbociclib 单药治疗的中位周期数为 10（范围：1-40）。ORR 为 12.5%（胸腺瘤中有四个部分缓解，胸腺癌中有两个部分缓解）。6 个月PFS率 为 60.2%，中位 PFS 为 11.0 个月（95% 置信区间：4.6–17.4）。中位总生存期为 26.4 个月（95% 置信区间：17.4–35.4）。最常见的任何级别的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症 (62.5%)、贫血 (37.5%) 和血小板减少症 (29.1%)，最常见的 3/4 级治疗相关血液学不良事件是中性粒细胞减少症 (41.7%) )。3级以上粒细胞减少是可逆的，无粒细胞减少性发热病例。结论
Palbociclib 单一疗法具有良好的耐受性，并且在铂类联合化疗失败的 TET 患者中具有令人鼓舞的疗效。
