文章来源于斌哥话重症
脓毒症是一种由于对感染的反应失调而导致的危及生命的急性器官功能障碍综合征，是全球主要的健康负担。据估计，全世界每年有4890万例脓毒症病例和1100万例相关死亡病例。在美国，超过1/3的院内死亡病例归因于脓毒症，2017年的费用超过3800万美元，这使得脓毒症既是最常见的疾病，也是最严重的疾病。脓毒症既是最常见的院内死亡原因，也是最昂贵的住院原因。脓毒症源于希腊语sepo（σηπω，译为 “我腐烂了”），千百年来一直是导致疾病和死亡的主要原因。根据1992年的第一个现代定义，脓毒症被描述为对感染的过度炎症反应，通过出现全身炎症反应综合征（SIRS）来识别，SIRS的定义是体温、心率、呼吸频率或白细胞计数出现两种或两种以上异常。随后，脓毒症被重新定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的急性器官功能障碍（表1）。脓毒症的定义中不再包括SIRS，因为它可能反映了一种非损伤性宿主反应，但对该综合征的认识仍有助于识别感染。对感染的分子调控反应尚未明确，但普遍认为脓毒症是一种导致器官功能障碍的免疫反应失调。脓毒症的进展受病原体毒力和数量以及宿主特征的影响，包括先天性免疫激活、相对免疫抑制和适应不良的耐受机制。预期炎症反应的许多特征—细胞因子分泌、骨髓过度增生和中性粒细胞-内皮陷阱（NET）的产生--都会导致器官损伤，并使破坏的免疫稳态得以延续（图2）。(脓毒症的生物特征的更多讨论见补充附录，本文全文可在NEJM.org网站查阅）。此外，分子剖析显示了患者在基因表达、分泌蛋白和代谢物以及白细胞群方面的多种反应模式。特定的高风险分子亚型可能对某些疗法有不同的反应，是临床试验的重点。巨噬细胞活化样综合征是一种高风险亚型，也具有高炎症特征，目前正在临床试验中进行研究。图2. 脓毒症的病理生物学
注：脓毒症的病理生物学以并发炎症和免疫功能低下为主，伴有明显的微血管损伤。活化的中性粒细胞、巨噬细胞和细胞毒性T细胞会分泌炎症和抗菌肽，并产生中性粒细胞内皮陷阱 (NET)，这些陷阱会结合病原体，但会进一步损伤内皮。骨髓的反应是产生更多的粒细胞—紧急骨髓生成—以淋巴细胞生成为代价，而淋巴细胞凋亡加速会加剧淋巴细胞耗竭。中性粒细胞和巨噬细胞在细胞水平上缺乏细胞因子产生，淋巴细胞表达衰竭标志物。血管既具有通透性又被激活，有增加血栓形成和减少纤维蛋白溶解的趋势。宿主和病原体因素极大地影响着病原体的引入、检测和响应方式，以及消退响应。鉴于这种响应变化，积极的研究重点是确定最能表明特定生物失调的特征，从而可能预测治疗反应。病理生物学过程的结果是器官损伤，通常是多器官衰竭。ARDS表示急性呼吸窘迫综合征，DAMP表示损伤相关分子模式。
脓毒症患者在过度炎症的同时，先天性免疫系统和适应性免疫系统也受到不同程度的抑制。中性粒细胞虽然数量较多，但功能相对低下。作为主要免疫效应细胞的外周血单核细胞细胞因子分泌受损，这种现象被称为内毒素耐受。脓毒症期间，单核细胞的一个特殊亚群—MS1细胞会扩增并增强免疫抑制。绝对淋巴细胞减少症（绝对淋巴细胞计数，每高倍视野<1000）在脓毒症期间很常见，持续淋巴细胞减少与死亡风险增加有关。淋巴细胞数量减少的原因是淋巴细胞凋亡和淋巴造血功能减弱，扩增的调节性T细胞会抑制许多其他免疫细胞的增殖和效应功能。尽管脓毒症期间同时出现的高炎症和免疫抑制凸显了设计干预措施以恢复体内平衡的复杂性，但这些看似对立的过程可能是相互关联的。上调的未成熟中性粒细胞和MS1细胞会刺激正在进行的骨髓造血，而牺牲典型的造血功能。对病原体和损伤信号的早期反应会引发能量生产从氧化磷酸化转向有氧糖酵解。在细胞因子的反复刺激下，脓毒症患者的单核细胞会出现 “免疫麻痹”，并出现糖酵解、氧化磷酸化和β-氧化缺陷。脓毒症幸存者的这些代谢缺陷在很大程度上得到了逆转 ，这表明早期宿主防御所需的高能量可能是脓毒症诱发免疫抑制的原因。从脓毒症患者体内获得的淋巴细胞通常会表达免疫衰竭的标记，这可能是特定T细胞群的固有标记，也可能反映了T细胞的高度活化。研究表明脓毒症患者T细胞的急剧激活与死亡风险的增加有关。血管是脓毒症的主要损伤部位。血管内皮表达丰富的细胞因子、趋化因子和损伤信号受体，因此能对病原体和组织损伤做出快速反应。虽然血管很难研究—血管活检很少见—但已经发现了多种缺陷。血管脱落的糖萼（一种保护性屏障，可使血管内皮与循环中的血细胞和血小板隔离）易导致NET的形成以及白细胞和血小板的黏附。在健康状态下，内皮屏障的通透性会得到调整，以吸引白细胞和营养物质进入感染部位。在健康状态下，内皮屏障的通透性可通过调节将白细胞和营养物质募集到感染部位，但在脓毒症期间，内皮通透性往往失去调节。在临床上，这种血管失调表现为低血压、液体第三间隙（血管内液体流失到间质中），在极少数情况下还会出现弥散性血管内凝血病。增强血管屏障功能的治疗方法提高了脓毒症动物模型的存活率，但缺乏这些治疗方法的临床试验数据。一些同时针对炎症和血管活化的治疗方法，包括活化蛋白C和他汀类药物，已显示出治疗前景；然而，经常观察到的信号是，不同亚组患者的治疗反应各不相同。
感染部位、病原体、一个或多个器官的急性功能障碍以及基线健康状况的多种组合导致了临床表现的极大异质性。患者通常会出现感染的一般体征和症状（如发热或体温过低和乏力）、感染部位特有的症状（如咳嗽、排尿困难或红斑）以及急性器官功能障碍的症状（如意识模糊、尿少或呼吸困难）。然而，及时识别脓毒症可能具有挑战性，因为脓毒症的表现多种多样，随着时间的推移而演变，而且在疾病过程的早期可能并不明显。此外，常见的体征和症状并非脓毒症所特有，可能会被药物（如β-受体阻滞剂或退烧药）所掩盖。所有出现严重感染或急性器官功能障碍且非感染原因不明确的患者都应考虑脓毒症。对于感染患者，临床医生应寻找急性器官功能障碍的临床和实验室证据。在感染患者中，神志改变、低血压和呼吸急促尤其提示脓毒症，尽管没有这些体征也不能排除脓毒症。脓毒症常见的实验室检查结果包括白细胞增多或白细胞减少、未成熟粒细胞超过10%、高血糖以及肌酐和乳酸水平升高。即使没有发热或局部感染症状，如果患者出现神志改变、低血压、呼吸困难和慢性病急性失代偿，如糖尿病酮症酸中毒或失代偿性肝硬化，也应考虑脓毒症。临床评估的重点是确认感染部位和原因，以及评估器官功能和灌注情况。评估感染的常见检测包括放射学研究、微生物培养、抗原检测（如链球菌和军团菌抗原检测）以及多重聚合酶链式反应病原体检测面板（取决于可疑部位）。在美国，有三种确定脓毒症可能性的分子诊断检测可以通过商业途径获得，但它们尚未被纳入常规实践。建议对所有患者进行乳酸测量，以寻找隐性灌注不足。
脓毒症的治疗重点是控制感染、恢复灌注和器官支持（补充附录表S1）。恢复免疫平衡也是一个目标，但这是正在进行的研究的重点，而不是当前临床管理的组成部分。在本节中，我们将重点介绍感染控制和复苏的一般治疗原则，并强调正在进行的研究领域。感染治疗包括抗菌治疗（适用于所有细菌和真菌感染以及许多导致败血症的寄生虫和病毒感染）和程序源控制（适用于某些情况）。最初的抗菌治疗通常是经验性的，因为在治疗开始时很少知道致病病原体。及时开始抗菌治疗是必要的，因为观察性研究表明，治疗延迟会增加死亡率，尤其是休克患者。经验性抗菌治疗方案应根据疑似感染部位、当地流行病学因素以及非典型或耐药菌的风险因素，涵盖最可能的病原体。了解病原体在当地的流行病学特征，包括抗菌素耐药性特征，有助于选择初始疗法。此外，临床医生应考虑每位患者的风险概况，包括病原体和既往培养的敏感性、可能导致特定感染的病症或治疗、可能接触非典型病原体的社会史以及可能提示感染部位或类型的体征、症状和诊断数据。曾接触过抗生素并与医疗系统有接触的患者感染耐药菌的风险会增加，因此指南建议对这类患者扩大初始用药范围。相反，对于不太可能是感染原因的病原体，应暂缓用药，以避免与抗生素使用相关的不良反应。例如，使用抗厌氧菌抗生素会消耗健康的肠道微生物群，与不良临床结果相关，因此许多患者可以避免使用。随着进一步诊断信息的获得，应缩小抗菌治疗的范围，以覆盖已确定的病原体，并去除尚未确定的耐药菌。抗菌治疗的持续时间应根据感染部位和感染类型而定，并进一步以临床反应为指导，疗程短的抗菌治疗比疗程长的抗菌治疗更受欢迎。即使进行了适当的抗菌治疗，有些感染仍需要进行感染源控制，以提高治愈机会或将并发症风险降至最低。感染源控制包括手术和程序干预，以清除感染源、减少病原体负担或纠正阻碍正常清除感染的解剖结构异常。常见的感染源控制程序包括切除受感染的器官（如阑尾切除术）、移除受感染的血管内装置、解除感染部位近端解剖阻塞（如胆道或泌尿生殖道狭窄）以及引流脓肿或受感染的积液。与抗菌治疗一样，病源控制也具有时效性，延误治疗会增加死亡率，尤其是休克患者。由于所有干预措施都有风险，因此重症监护团队和手术团队之间的协商对于确定手术源控制的益处和紧迫性非常重要。对于有低血压或有灌注不足迹象（例如乳酸水平升高）的患者，及时恢复灌注至关重要，这也是之前或正在进行的几项临床试验的重点（表2）。静脉晶体液是纠正血管内容量不足和恢复前负荷的一线治疗方法，尽管复苏方法随着时间的推移而不断发展（如补充附录中所述）。![]()
指南建议，对于大多数成年患者，每公斤体重30 ml是合理的初始液体量。应以连续推注的方式输注液体（例如，成人250～1000 ml），并密切监测可能因每公斤30 ml的量而出现不可接受的副作用的患者的临床反应。据报道，预期实施每公斤30 ml液体推注的复苏包与脓毒症患者的生存率提高有关，包括乳酸值中等（2～4 mmol/L）、慢性肾病或心力衰竭患者。复苏不足和复苏过度都与危害有关，观察性研究显示液体量和结果之间U型关系。 过度复苏的危害在氧气有限或呼吸机可用性有限的环境中可能尤为突出。然而，表明复苏量较高会造成危害的试验结果通常使用的液体量远远超过30 ml/kg。例如，在简化严重脓毒症方案2 (SSSP-2) 试验中，复苏方案的随机化导致前6小时内注入的液体中位数为3.5 L（≥70 ml/kg），而常规治疗组为2.0 L（≥50 ml/kg），并且与死亡率增加有关。对于脓毒症患者，使用平衡溶液（如乳酸林格氏液）比使用 0.9%生理盐水更可取，因为有越来越多的证据表明，使用平衡溶液可以降低死亡率，尤其是在整个复苏过程中都使用该溶液时。对于初始复苏后持续低血压和容量不足的患者，“液体自由”和“液体限制”复苏方法产生了类似的结果（表2）。基于动态生理指标的个性化复苏方法可能比液体自由或液体限制方法更有效。液体反应性可以根据小剂量液体推注（例如，每公斤4 ml）或被动抬腿动作引起的每搏输出量变化来评估，这通过增加血液回流到右心室而引起“自动推注”。在一项涉及124例脓毒症休克患者的多中心随机试验中，根据每搏输出量变化（通过无创心输出量监测器测量）接受液体和血管加压素调整的患者与接受常规治疗的患者相比，需要肾脏替代疗法（5% vs. 17%，P=0.04）和侵入性机械通气（18% vs. 34%，P=0.04）的可能性较小，这些发现支持生理学个体化复苏。然而，需要进行更大规模的试验来获得重要的临床结果。对于尽管进行了初始补液但仍出现严重或持续性低血压的患者，有必要进行静脉血管加压药治疗。去甲肾上腺素是一线血管加压药，可通过中央静脉通路或使用高质量外周静脉导管给药，并定期监测外渗情况。指南建议将初始平均动脉压 (MAP) 设定为65 mmHg，而不是更高的MAP目标。然而试验表明，60～65 mmHg的较低目标值对某些患者可能是安全的。该试验涉及2600名年龄在65岁或以上的血管扩张性休克患者，随机分配到允许性低血压（MAP目标为60～65 mmHg）组，与常规治疗相比，血管加压药治疗的使用减少，90天内的调整死亡率降低（调整后的优势比为0.82；95%CI为0.68～0.98）。除MAP之外，乳酸水平和毛细血管再充盈时间也为指导复苏和血管加压药剂量提供了更多信息。对四项小型试验的荟萃分析表明，除了MAP目标外，以降低血清乳酸水平为复苏目标与死亡率降低有关。 在ANDROMEDA-SHOCK试验中，42例脓毒症休克患者被随机分配接受毛细血管再充盈指导复苏或乳酸指导复苏。尽管MAP为 65 mmHg或更高，但按指定复苏方法仍失败的患者接受了额外的液体、更高的MAP目标和强心药。接受毛细血管再充盈引导复苏的患者的死亡率在数值上低于接受乳酸引导复苏的患者（34.9% vs. 43.4%；P=0.06），贝叶斯重新分析显示，在多个假定概率分布中，毛细血管再充盈引导复苏的死亡率降低的概率超过90%。对于尽管使用抗菌剂、液体和血管加压药治疗但临床轨迹仍恶化的患者，重要的是重新考虑感染控制，并确定是否有必要使用更广泛的抗菌剂、进行影像学研究以更好地确定感染部位或控制源头干预。对于接受持续血管加压素支持的患者，应考虑使用辅助“应激剂量”糖皮质激素（氢化可的剂量为200 mg/d，可加或不加氟氢可的松）。荟萃分析在降低死亡率方面得出了相互矛盾的结论，但一致表明使用辅助糖皮质激素可以减少休克持续时间、机械通气时间和ICU住院时间。最近的一项观察性目标试验模拟表明，在氢化可的松中添加氟氢可的松优于单独使用氢化可的松（死亡率的调整差异为-3.7个百分点；95%CI: -4.2～-3.1；P<0.001），没有危害信号，并且贝叶斯网络荟萃分析显示，这种组合比单独使用氢化可的松具有更低的全因死亡率。虽然应激剂量的糖皮质激素对普通患者有益，但其益处因患者而异，因此临床医生在决定是否开始和继续使用应激剂量的糖皮质激素治疗时，应权衡休克的严重程度与糖皮质激素相关不良事件的风险。对于去甲肾上腺素需求不断增加的患者，建议添加加压素（一种非儿茶酚胺类加压素）以减少儿茶酚胺暴露。添加加压素的剂量阈值尚不清楚，目前正在进行一项多中心试验（ClinicalTrials.gov 编号，NCT06217562）进行评估。
脓毒症不仅是一种急性危及生命的疾病，还会导致其他疾病，包括认知障碍、功能障碍以及新的或恶化的慢性健康状况。 在老年人中，因脓毒症住院与新的功能障碍的出现有关（例如无法独立洗澡或穿衣），并且中度至重度认知障碍的患病率大幅增加（住院前为6.1% ，住院后为16.7%）。儿童脓毒症后长期并发症也很常见。在一项前瞻性队列研究中，389例脓毒症休克儿童发现，35%的幸存儿童在1年后尚未恢复其基线健康相关生活质量。由于长期健康受损，许多在患上脓毒症之前就职的患者无法重返工作岗位。在一项涉及2010年至2021年期间因脓毒症住院之前曾工作过的挪威 12260例脓毒症幸存者的研究中，40%的人在6个月后没有重返工作岗位。除了在脓毒症住院期间出现的健康损害外，患者在脓毒症痊愈后的数月至数年内，健康状况进一步恶化、再次入院和死亡的风险也更高，这些后果无法用年龄或既往疾病完全解释。 一项针对脓毒症幸存者的纵向研究表明，2/3的研究参与者的炎症和免疫抑制标志物持续激活，这与全因死亡率增加有关， 这一发现表明，免疫系统无法恢复稳态可能会增加感染复发或慢性病进展的风险。目前缺乏针对性疗法来促进脓毒症的恢复，但多组分干预措施加上初级保健随访和主动症状评估与生存率提高有关。脓毒症被认为是一种由于宿主对感染的反应失调而导致的急性器官功能障碍综合征。然而，我们缺乏对失调宿主反应的精确定义，也缺乏确认其存在的诊断测试。此外，我们实时确认或描述感染的能力有限。多达1/3的被诊断为细菌性脓毒症的患者事后才发现他们患有非感染性疾病。即使在脓毒症患者中，也有多达1/3的病例无法确定感染原因。 基于蛋白质和基于转录组的工具都已获得美国和欧洲的批准，用于预测脓毒症的风险，尽管它们的使用是否会改变结果尚不清楚。随着新工具的推出， 应该测试它们在临床工作流程中的实施及其对以患者为中心的结果的影响。脓毒症的异质性长期以来被认为是临床前研究成果转化和靶向治疗识别的障碍。 在过去10年中，多项研究已经确定并描述了儿童和成人脓毒症的新亚型，包括基于血液白细胞基因表达的亚型；临床数据，包括病原体；以及血浆生物标志物。此外，在将这些分类应用于临床试验数据的几次事后应用中，已经发现了治疗反应的定性差异。 正在开展工作以将这些发现转化为改进的临床管理。临床试验的治疗效果一般，鉴于该疾病的广泛异质性，这可能不能很好地反映出对单个脓毒症患者的预期治疗效果。人们对预测单个患者的治疗效果有着浓厚的兴趣，以改善临床管理。在使用机器学习估计个体治疗效果的临床试验数据的事后分析中，发现糖皮质激素对脓毒症休克的益处存在显著差异。 需要进行前瞻性试验来测试临床决策支持，以便根据个体治疗效果指导管理。脓毒症的治疗重点是抗菌剂、控制感染源、复苏和支持器官衰竭。目前缺乏针对特定形式的宿主失调（包括血管通透性）的针对性疗法。目前正在研究几种药物和设备，并正在努力在临床可操作的时间范围内识别和描述宿主反应特征。尽管低收入和中等收入国家的脓毒症病例和死亡比例异常高，但大多数临床试验都是在高收入国家进行的。鉴于病原体、慢性病和医疗保健资源在地理上存在很大差异，因此推断不同地区的结果是有风险的。改善全球脓毒症结果的一个主要机会是加强脓毒症负担最重地区的医疗保健基础设施和研究。
脓毒症是一种危及生命的急性器官功能障碍，由宿主对感染的反应失调引起，是全球范围内导致疾病和死亡的主要原因。感染部位、致病病原体和发生急性功能障碍的器官种类繁多，使得脓毒症的识别和靶向治疗的确定变得复杂。宿主免疫反应失调是脓毒症发病的关键，但目前的治疗方法侧重于感染管理和灌注恢复。目前正在进行研究，以确定脓毒症的可操作亚型并开发针对宿主失调的靶向疗法。脓毒症是一种因细菌、真菌、寄生虫或病毒感染而导致的危及生命的急性器官功能障碍综合征。
影响脓毒症风险的因素包括年龄、免疫状态、病原体毒力和病原体负担。
脓毒症与幸存者的长期并发症有关。
脓毒症的生物学特征包括炎症失调、免疫抑制和血管损伤。
脓毒症的治疗重点是及时控制感染和血流动力学复苏。
目前正在进行研究，以确定是否以及如何调节宿主的免疫反应以改善结果。
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