侵袭性真菌病的诊治进展

文摘健康 2024-12-23 17:01 北京

作者：叶枫

单位：广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院

一、侵袭性真菌病的流行病学

人类拥有高度复杂的免疫系统，可抵御多数侵袭性真菌病（IFD），具有潜在严重基础疾病或基础状况较差的患者易发生IFD。先进的医疗护理措施可能导致患者免疫功能受损，增加了IFD的易感性，白念珠菌、烟曲霉、新型隐球菌、耶氏肺孢子菌、双相真菌、毛霉等是当前主要的IFD类型。根据数据统计，IFD年均发病率为27.2例/10万例，且以0.9%/年的比例增加。IFD具有较高的病死率，且不同菌种所致IFD的病死率存在一定差异，其中，毛霉病的病死率最高（35%～100%），其次是侵袭性曲霉病（30%～70%），其他如侵袭性念珠菌病（40%）、播散性组织胞浆菌病（10%～60%）、耶氏肺孢子菌肺炎（PJP，10%～60%）、隐球菌脑膜炎（15%～50%）也都有一定程度的发病。来自美国的一项研究提示，与无侵袭性曲霉病患者相比，侵袭性曲霉病显著增加了患者的病死率，延长了住院时间，也加重了经济负担。

二、侵袭性真菌病的诊断标准

IFD的发病率逐年增加，且其病死率居高不下。如何早期诊断一直是我们探索的问题。自2002年首次提出侵袭性真菌感染（IFI）的定义和诊断标准以来，欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组织（EORTC/MSG）分别于2008年和2019年进行了修订和更新。这么多年来，诊断原则保持不变，始终围绕着宿主因素、微生物学标准和临床标准进行临床诊断/拟诊。如果有组织病理依据，可以确诊；没有组织病理依据，患者有宿主因素以及临床影像学特征、微生物学证据，才达到临床诊断标准。

1. 宿主因素

我们反复提及的“宿主因素”和“危险因素”是否为同一概念？2008版和2019版指南均明确强调，宿主因素与危险因素并非同义词，宿主因素是指可识别个体易患IFD的特征，如年龄、性别、行为等增加疾病发生风险的个体因素。而危险因素则是指与疾病或感染风险增加相关的所有因素，包括宿主因素、环境因素等。在临床诊断或拟诊IFD时，必须有1项宿主因素，而仅有1项危险因素不足以辅助诊断IFD。

在2019版指南中，首次针对不同真菌菌属对宿主因素进行了细分，在为不同菌属确定不同的危险因素的同时，不同菌属的宿主因素范围也较之前版本一再扩大（表1）。

表1 2019版指南中IFD相关宿主因素

地方性真菌病没有合适的宿主因素，因为此类疾病即可以影响免疫健全宿主，也可发生于免疫抑制宿主。纵观近20年来IFD宿主因素的变化，我们正在与魔鬼战斗，发现一些未曾发现的宿主因素。

2019版指南对宿主因素更新的意义在于：①根据菌属定义宿主因素，使临床医生能够更准确地识别菌属特异性感染患者；②不断扩大宿主因素范围，能够更全面地识别IFD易感人群；③优化调整已知宿主因素，更符合临床对疾病的认知。尽管新版指南较既往版本更加完善，但其对宿主因素的界定仍然存在一定的局限性，例如：对于宿主因素的定义大多来源于专家共识，缺少证据；缺乏儿科等特殊人群的宿主因素；对于部分宿主因素的定义过于宽泛。

2. 影像学特征

2019版指南在临床表现中重点提到了影像学及气管镜下的表现，例如，肺曲霉病患者存在以下4种CT特征中的一种：①致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕征；②空气新月征；③空洞；④楔形和节段性或大叶性实变。其他霉菌肺部感染与肺曲霉病相似，再加上反晕征【反晕征多见于毛霉病患者，也可见于曲霉病患者】。细支气管炎型镜下可见气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或焦痂。鼻腔疾病可见局部急性疼痛（包括向眼部的放射性疼痛）；鼻部溃疡伴黑色结痂；从副鼻窦穿过骨屏障延伸至眼眶。中枢神经感染患者伴有以下任意一种症状，即：影像学伴局部病灶；MRI或CT上出现脑膜增强。

3. 微生物学证据

2019版指南中的微生物学证据包括从痰液、支气管肺泡灌洗液（BALF）、支气管镜防污染保护毛刷或抽吸液中培养检出任何真菌，如曲霉、镰刀菌、接合菌、毛霉；显微镜检痰液、BALF、支气管镜防污染保护毛刷或抽吸液中检测到真菌成分。

对于曲霉病，血浆、自清、BALF或脑脊液GM试验结果为以下任意一项：①单次血清或血浆≥1.0；②BALF≥1.0；③单次血清或血浆≥0.7，且BALF≥0.8；④脑脊液≥1.0

分子生物学诊断也受到越来越多的重视。曲霉PCR检测符合以下任意一项：①血浆、血清或全血连续2次或以上PCR检测阳性；②BALF重复2次或以上PCR检测阳性；③血浆、血清或全血至少1次PCR检测阳性，同时BALF至少1次PCR检测阳性。

此外，从痰液、BALF、支气管镜防污染保护毛刷或抽吸液中培养出曲霉属真菌，也可作为诊断参考。

4. 毛霉病的诊断

毛霉病发病非常凶险。在中国和印度，我们要关注肾毛霉病，如果患者没有基础疾病，出现腰痛、发热、血尿等症状，一定要完善腹部影像学检查。毛霉病和曲霉病影像学类似，如果胸部CT上出现10个以上结节，同时有反晕征和胸腔积液，毛霉感染的可能性更大。毛霉菌丝易断裂，因此组织培养的敏感率很低，诊断多依靠组织病理，疑似毛霉进行组织培养时，不能研磨，避免损伤其菌丝。

图1 毛霉病诊断流程

5. 念珠菌病的临床诊断

临床中念珠菌血症更多，原发的肺念珠菌病非常罕见，因为人肺泡上皮细胞对念珠菌存在天然抗性。因此，痰、BALF、支气管镜防污染保护毛刷培养的念珠菌均不具有诊断价值。当发生念珠菌血症时，注意请眼科会诊，因为它会引起视网膜渗出或玻璃体混浊。侵袭性念珠菌病的诊断依据主要是G试验和T2 Candida检测（表2）。

表2 念珠菌病的临床诊断

6. 肺孢子菌病的确诊标准

2002版和2008版指南均未提及PJP的内容，2019版指南新增了肺孢子菌病的确诊标准，但仅提及显微镜观察无菌组织标本的确诊标准，无培养、血清及组织核酸诊断等其他方法的诊断标准。仍属于初步的探讨阶段，未来还需要开展更多的工作。

如果存在相关的宿主因素，临床上出现发热、刺激性干咳、进行性加重的气促，并且伴有氧合进行性下降，影像学表现为肺间质病变，尤其是从肺中央向外周发展，胸膜下比较清晰；同时伴有2次G试验阳性或呼吸道标本（包括痰、气道吸引物、BALF）PCR检测阳性，可作为PJP的诊断依据（表3）。

表3 PJP的诊断

7. 霉菌/酵母菌感染的诊断

2019版指南提及了霉菌或酵母菌感染的诊断，如果在福尔马林固定石蜡包埋组织中发现真菌以及分子生物学证据，可以作为确诊依据。

三、侵袭性真菌病的辅助检查

1. 影像学检查

1996年Kuhlman首次在急性白血病合并侵袭性肺曲霉病（IPA）患者的胸部CT中描述晕征影像—结节或肿块周围的磨玻璃样不透光区，病理解释为肺泡出血包围下的集中性肺梗死。晕征可见于多种感染及非感染性疾病，包括：真菌（侵袭性曲霉、毛霉、肺念珠菌、隐球菌、球孢子菌）感染，病毒（单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒、黏病毒）感染，细菌（立克次氏体、披衣菌、放线菌）感染，分枝杆菌（结核分枝杆菌、鸟胞内分枝杆菌）感染，寄生虫（血吸虫病、并殖吸虫、包虫）感染，系统性疾病（Wegener肉芽肿、结节病、淀粉样变），肿瘤（支气管肺泡癌、鳞状细胞癌、腺癌、黏液性囊腺瘤、卡波西肉瘤、血管肉瘤、淋巴瘤、绒膜癌、骨肉瘤、黑色素瘤），以及其他疾病（如：隐源性机化性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、子宫内膜异位、药物毒性、医源性损伤等）。影像学具有很好的提示作用，但更需要临床医生有严谨的临床思维进行鉴别诊断。

2019版指南分别对曲霉细支气管炎和鼻-眼眶-中枢感染患者的临床表现进行了描述，基于肺部感染影像“反晕征”表现对两者进行区分。

下图A为是实性结节，周围有磨玻璃影，此为典型的晕征；B和D为局部的磨玻璃影，周围环形实变影，称为环礁征、反晕征或鸟巢征；E为MRI T1加权下的低密度衰减区。C是血管增强造影，血流在真菌病灶部位中断，出现血管闭塞改变，没有显示病灶内部或病灶周围的血管；F是毛霉病患者，可见病灶向毗邻的组织侵袭，表现为团块、实变贯穿了组织平面，侵犯到邻近器官。

图2 毛霉病的影像学表现

2. CT血管造影

CT血管造影的灵敏度为83%，特异度为93%，与GM试验的诊断效能相似。该项技术在未来很可能会被纳入IPA的诊断标准。CT血管造影更适用于粒缺、干细胞移植、使用激素的患者，因为此类患者一旦出现曲霉感染，则呈血管侵袭性进展，易形成血管阻塞。由于非粒缺患者曲霉感染呈气道侵袭性进展，早期极少侵犯血管，因此不适用CT血管造影进行诊断。

此项技术的不足在于：造影剂引起高危患者的急性肾损伤率达到30%（＞70岁，慢性肾病，糖尿病，充血性心力衰竭，低血压等）；接受过多放射线照射的风险；结节＜10 mm，或外周结节很难通过造影评估其局部血管情况。

3. 分子诊断技术

2019版指南首次将曲霉PCR纳入到微生物诊断标准中，但相关推荐仅限于曲霉病。在欧洲医学真菌学联合会（ECMM）毛霉病指南中，分子诊断方法作为仅有的非培养诊断方法推荐用于新鲜标本、血液和体液。由于缺乏对照研究，推荐级别仅为中等（B级推荐）。新鲜的组织标本优于福尔马林处理后的标本，标本放置的时间越久，DNA出现衰减，敏感率进一步下降。

多种辅助诊断方法可支持念珠菌血症的诊断。血清G试验是非特异性的泛菌筛选测试，念珠菌、曲霉、肺孢子菌、马尔尼菲篮状菌等真菌检测均会升高；需要重复阳性结果，单一检测结果用于诊断非常有限。连续筛查有风险的患者可以识别侵袭性念珠菌病并及早开始治疗（除外恶性血液病患者，其假阳性很普遍）；此外，G试验还可用于检测治疗反应。血清抗体检测不能区分以前感染过还是目前有活动性感染，对免疫力低下的患者，抗体测试的敏感性有限，因其不能产生抗念珠菌属的抗体。但抗体检测有助于识别既往曾暴露过和高危患者，可能提示在真菌预防前曾进行过免疫抑制治疗，而且抗体检测不受念珠菌定植或抗真菌治疗的影响。分子诊断PCR能够快速得出结果，某些样本灵敏性和特异性很高，但目前仍存在一些问题，例如：缺乏标准化方法；不能区分感染、定植及污染，污染可能是常见问题；大多数检测需要专门的设备和技术，而且费用昂贵。尽管上述快速检测方法存在一定的局限性，不能作为诊断的金标准，但仍有助于支持念珠菌血症的诊断。

相关文献对BALF RT-PCR在PJP诊断中的推荐级别为A级，临床发现，组织或BALF PCR最为敏感，其次是血和痰标本。PCR敏感性和特异性的Meta分析多来自非组织样本，组织样本的PCR技术相关研究多为小样本研究，因此需要更多多中心研究进行临床验证。RT-PCR可从BALF样本中检测出耐药菌株。一项研究纳入77份BALF样本，37份来自血液科患者，40份来自ICU患者。使用CYP 51A RT-PCR技术共检测到12株野生型和2株耐药菌株（1株TR34-L98H和1株TR46-Y121FT289A突变体），2例患者伏立康唑治疗均失败。利用实时PCR技术可以直接对BALF样本中的曲霉进行快速检测，更重要的是可以区分野生型和耐药菌株。

当前已有一种新的检测方法问世，即T2 Candida，其基本原理是利用PCR扩增病原体核酸片段后，通过带有探针超顺磁性颗粒结合核酸片段，由于核酸聚集改变了水的微观环境，从而改变了T2-NIR信号进行检测。T2 Candida检测仅需约4 h即可鉴定菌属。目前T2 Candida主要用于5种念珠菌的快速诊断（白念/光滑/热带/近平滑/克柔），该技术是诊断念珠菌血症的最佳工具，氟康唑和卡泊芬净的使用不会影T2 Candida的诊断效能，其诊断总体敏感性可达到100%，特异性达97.9%。

但T2 Candida也存在一定的局限性。①菌种的局限性：虽然也有一些个案报道尝试检测其他类型的真菌感染，如耳念珠菌，但其目前仍然主要用于五种常见念珠菌的检测。②感染类型的局限性：几乎所有的研究都集中在念珠菌血症，对于深部腹腔念珠菌感染的诊断效能仍然缺乏大宗病例的报道。③患者类型的局限性：基本都是来自于成人的研究，在儿科念珠菌血症诊断中的应用仅见一篇小样本研究报道。

鉴于上述研究，2019版指南在霉菌和酵母菌的确诊标准中新增了组织PCR诊断，福尔马林固定、石蜡包埋的组织中发现霉菌/酵母菌时，PCR扩增真菌DNA，并结合DNA测序。另外，在新指南中，对血培养诊断价值的表述也做了调整。如果血培养获得酵母（如隐球菌属或念珠菌属）或酵母样真菌（如毛孢子菌属），要考虑菌血症（真菌血流感染）。如果血培养有曲霉生长，很少提示血管内疾病，几乎都代表污染，因为血液可以抑制曲霉分生孢子的生长。

为什么新版指南不将血清学作为地方性真菌病的确诊依据？相关研究发现，在流行区的健康人血清学结果也可以呈阳性，而且血清学检测不同菌种间存在交叉反应，例如：隐球菌感染时，球孢子菌也会出现阳性结果。

四、侵袭性真菌病的治疗

1. 曲霉病的治疗

对于侵袭性曲霉病，一线治疗仍然是伏立康唑或艾沙康唑（表4）。对于难治性重症侵袭性曲霉病，考虑联合治疗：伏立康唑+棘白菌素类；如对伏立康唑耐药，首选两性霉素B脂质体。

表4 指南推荐治疗侵袭性曲霉病的药物选择

泊沙康唑最先上市的是口服混悬液，其次是肠溶片，最后才是注射液，口服混悬液的生物率非常低，迄今为止没有获批治疗曲霉的适应证。随着泊沙康唑肠溶片和注射液的上市，也开展了一系列研究。2022年桑德福热病南推荐，泊沙康唑的肠溶片和注射液未来也可以作为曲霉的一线治疗。

2. 毛霉病的治疗

疑似和合并毛霉病一贯被认为是紧急情况，需要快速采取行动，并且需要MDT团队配合。首选药物是两性霉素B脂质体或脂质体复合物。第1天剂量5～10 mg/kg。欧洲指南认为剂量的缓慢升级是禁忌证，但在我国要考虑药物的可及性问题，如果患者经济状况可接受，或当地没有两性霉素B脂质体，也可以考虑使用单体，采用小剂量快速加量法，3～5天就要达到维持剂量。如果患者肾功能不良或者不耐受，考虑使用艾沙康唑或泊沙康唑。一旦确诊毛霉病，就要进行全身CT扫描，评估病情严重程度；肺部一定要做增强造影，评估血管累及情况。MDT合作是在控制病灶情况下，创造条件进行手术，切除病灶，并且要保证在显微镜下手术切缘看不到毛霉菌丝。

图3 毛霉病治疗流程

3. 念珠菌血症的治疗

《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)》指出，念珠菌血症患者目标治疗应首选卡泊芬净和米卡芬净，氟康唑和两性霉素B脂质体、伏立康唑和伊曲康唑可作为备选。ECIL-6指南指出，在菌种鉴定后，棘白菌素仍是侵袭性念珠菌感染的首选。新生儿侵袭性念珠菌病中容易出现念珠菌性脑炎，并与较高的病死率以及神经发育异常相关，目前指南推荐两性霉素B作为新生儿侵袭性念珠菌病的首选治疗方案。因为两性霉素B在新生儿脑脊液中的渗透性高于成年患者，其消除率更高、肾毒性较小，而且两性霉素B脂质体优于两性霉素B，其肾脏耐受性较好，在脑脊液中的浓度更高，对中枢神经系统可能有更好的效果，但由于其在尿液中浓度低，在真菌尿路感染患儿中应慎用。

4. 肺隐球菌病的治疗

对于无免疫抑制宿主，无症状患者可服用氟康唑200~400 mg/d，疗程6个月。对轻中度症状患者，推荐氟康唑400 mg/d，疗程6~12个月。对于重度患者建议采用与播散性隐球菌病相同的治疗原则，诱导治疗、巩固治疗和维持治疗。

对于免疫抑制的肺隐球菌病患者，治疗方案取决于肺部病变的严重程度。对于无症状、轻至中度症状但没有隐球菌播散的患者，建议氟康唑400 mg/d，疗程6~12个月。对于严重肺部受累和重度症状患者，即使没有隐球菌播散证据，也建议采用与播散性隐球菌病相同的治疗原则。

5. PJP的治疗

对于PJP，首选治疗药物是磺胺类。如果磺胺类药物过敏或不耐受，可以考虑使用伯氨喹30 mg/d+克林霉素600 mg q8h，或静脉注射喷他脒4 mg/（kg·d）。是否使用糖皮质激素有一定的争议。2020年Chest 杂志发表文章阐述了免疫抑制宿主的初始处置，认为HIV患者可从糖皮质激素治疗中获益，但非HIV患者存在一定争议。如果能明确该患者感染的所有致病原，并且给予针对性治疗，患者PaO₂低于70 mmHg或BALF中性粒细胞>10%，或外周血氧饱和度测定提示低氧血症，在72小时内加用糖皮质激素，可以抑制PJP炎症反应和由此造成的严重肺损伤，降低中重度PJP患者接近50%的病死率。

6. 罕见酵母菌及丝状真菌感染的治疗

对于一些罕见酵母菌，如地霉属、头状地霉属、红酵母菌属，一线治疗选择两性霉素B脂质体联合或不联合氟胞嘧啶，丝孢酵母属首选伏立康唑或泊沙康唑，其他罕见酵母菌多选择两性霉素B脂质体。

对于罕见丝状真菌，如镰刀菌、多育赛多胞菌，首选伏立康唑。对于裂褶菌，需要鉴别是致敏性还是侵袭性。裂褶菌以致敏性居多，建议使用糖皮质激素治疗，而不是抗真菌治疗。如果是侵袭性，可以考虑使用两性霉素B脂质体。

五、小结

2019版指南缩小了拟诊IFD的范围，剔除了多种IFD之外的病理因素所致肺部异常表现，扩大了临床诊断IFD的范围，宿主因素扩大到包括血液系统恶性肿瘤、实体器官移植、接受B细胞免疫抑制剂、累及肠、肺或肝的Ⅲ级或Ⅳ级移植物抗宿主病等；影像学特征扩大到包括楔形和节段性或大叶性实变及反晕征证实肺霉菌感染，增加了曲霉PCR检测、非HIV相关肺孢子菌病的诊断标准等。确诊标准中增加了组织核酸诊断，适用于所有患者，无菌部位检测存在真菌或组织核酸诊断提示真菌感染。对IFD定义的更新使该标准适用于临床更广泛的高危患者的临床诊断和流行病学研究。

对于IFD的治疗，念珠菌血症首选棘白菌素类。曲霉病首选伏立康唑或艾沙康唑，耐药患者可选两性霉素B脂质体，重症患者可以考虑伏立康唑和棘白菌素联合治疗。毛霉病首选两性霉素B脂质体，隐球菌病，如果合并脑膜炎，先给多烯类+氟胞嘧啶诱导治疗，再予氟康唑巩固治疗和维持治疗。镰刀菌病首选伏立康唑。马尔尼菲篮状菌病可以考虑多烯类诱导治疗，然后予伏立康唑或伊曲康唑维持治疗。芽生菌病和孢子丝菌病首选两性霉素B脂质体。

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作者介绍

叶枫

广州医科大学附属第一医院/广州呼吸健康研究院呼吸内科副主任
主任医师，博士研究生导师
中华医学会呼吸分会感染学组委员（第7~10届）
中国医师协会呼吸医师分会呼吸系感染工作委员会委员
中国老年医学会呼吸病学分会呼吸系统感染学术委员
中国结核病防治综合质量控制专家委员会委员
中国医院协会抗菌药物合理应用工作委员会委员
广东省医学会呼吸病学分会委员会常委、感染学组组长
广东省医学会医院感染预防与控制学分会常务委员、抗感染组组长

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本文根据“重症肺言·空中大查房”第四十六期视频整理

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