第一作者单位：空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科通信作者：宋立强，空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科引用本文: 吕行, 宋立强. 感染中毒性休克的液体复苏和血管活性药物应用的时机、评价标准与规范[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(10): 917-920. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240703-00380.【摘要】感染中毒性休克（SS）是感染中毒症（sepsis）的最严重并发症，一直是危重症领域救治难点和研究热点。SS属于分布性休克，液体复苏和血管活性药物应用相辅相成，已经成为临床救治SS的两个常规措施。然而，怎样基于SS动态的病理生理过程，在复苏、优化、稳定和撤除的管理环节中精准地监测大循环、微循环及细胞代谢指标，从而指导两个措施的统筹兼顾、个体化和动态化应用，仍没有明确答案。笔者将结合近年的国际管理指南和文献，在液体治疗和血管活性药物的应用方面提出相关建议。
感染中毒性休克（septic shock，SS）是罹患感染中毒症（sepsis）时，即使充分液体复苏后仍有平均动脉压（MAP）<65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和血乳酸≥2 mmol/L。其发病机制是病原体毒素与炎性介质共同作用导致血管内皮损伤、毛细血管渗漏显著增加，加之血管阻力下降和心脏前后负荷降低，临床表现为分布性休克。除了早期经验性抗感染治疗，纠正循环紊乱及维持内环境稳定是极其重要的策略，其中就包括液体复苏和血管活性药物应用两个相辅相成的措施，笔者称之为“黄金搭档”，并需要在合理目标引导下统筹兼顾、个体化和动态化地使用，才能达到预期的临床有效性和安全性。然而，精准的SS救治策略仍在探索之中。基于SS的病理生理过程，人们提出源于3次打击学说的ROSE阶段性容量管理方案，即复苏（resuscitation）、优化（optimization）、稳定（stabilization）和撤除（evacuation） 。其中尚未明确的是不同阶段敏感而特异的监测指标。当前早期目标导向治疗（EGDT）中的循环复苏目标只保留了MAP≥65 mmHg，每搏量（SV）、每搏量变异度（SVV）及脉搏压变异度（PPV）等大循环指标通过动态的“液体反应性”评估，被用于指导优化阶段，避免复苏过负荷。早期SS患者常因重要器官处于低灌注状态导致组织缺氧及细胞代谢功能障碍，存在继发多器官功能障碍的风险。此时大循环力学指标、微循环真实状态及细胞功能之间呈现三级递送关系，但是也存在时空差异及偶联失调。鉴于微循环担当着大循环和细胞之间的桥梁，如何早期快速而准确地评估微循环灌注状况是指导复苏的关键 。笔者推荐的理念是，以大循环目标作为宏观导引，以微循环恢复作为微观目标。
乳酸是组织缺氧代谢的产物，被作为微循环状态的间接指标，复苏过程中乳酸开始下降，即提示组织缺氧在改善。研究证实更有价值的指标是乳酸清除率（监测间隔一般为2 h），而不强求复苏过程中乳酸回归正常范围。微循环的无创监测方法进展迅速，皮肤花斑评分（skin mottling score，SMS）和皮肤温度梯度（skin temperature gradient，STG）被证实对于预测SS病死率存在一定价值，笔者提醒在应用时需要排除皮肤的环境温度干扰和强化循证医学研究；针对手持式显微镜直接监测舌下小血管状态的方法，笔者认为口腔内环境的相对封闭性和血管与中枢神经的解剖关系，使得其极具应用前景。
毛细血管充盈时间（capillary refill time，CRT）是当前有着较为充分证据的预测SS预后和指导复苏的微循环指标。针对 6 480例成年SS患者的前瞻性研究证实，CRT>3 s的病死率显著高于CRT正常患者。与以血乳酸指导的复苏策略相比，CRT指导方案能显著减少输液量、加快器官功能障碍的恢复和降低28 d病死率。笔者提醒CRT延长还可见于肢体动脉梗阻性病变、冻伤和脉管炎等疾病，且肤色较深者辨析困难，因此CRT的精确量化是需要克服的技术问题。初始复苏阶段指治疗开始的前3~6 h，主要原则是“早期、充分、目标导向、液体管理”。但是复苏的时机与方案历经波折而未决。2004年首次提出的6 h集束化治疗策略（6h-bundle）及EGDT目标没能降低病死率，2012年再提3h-bundle和6h-bundle。2016年摒弃中心静脉压（CVP）和中心静脉血氧饱和度（ScvO 2）作为复苏指标，推荐3 h内应给予30 ml/kg（理想体重）的晶体液进行复苏。2018年则将3h-bundle和6h-bundle融合成为1h-bundle，主要方案包括如果乳酸≥4 mmol/L需开始30 ml/kg晶体液复苏，液体复苏中或后续加用血管活性药物维持MAP≥65 mmHg。因此，目前的国际指南建议在开始复苏的前3 h内，应至少给予30 ml/kg液体进行复苏。
但是这样的“one fits all”式大容量液体复苏策略备受挑战，因为SS的器官损伤因素除了传统认知中的灌注不足，还存在微血管功能障碍、免疫和自主神经功能障碍、细胞凋亡、线粒体损伤和凝血障碍等，过度复苏有害无益。国际管理指南也承认，目前仍缺乏良好的数据来判断在初始快速补液后是否应限制液体用量。2022年CLASSIC研究结果显示，限制性输液和遵循指南标准化输液的两种治疗方案在90 d病死率或任何次要结局方面没有差异。可见，怎样实现个体化的最小剂量液体复苏方案仍是当前的临床难题，其中的关键问题仍然是监测指标的精准化。首选晶体液是目前的国际共识，但是临床医生又面临使用平衡盐溶液还是生理盐水的困境。在临床实践中，生理盐水是最容易获得和广泛使用的溶液，然而其高氯的特性和易造成急性肾损伤的弊端而被质疑。SMART研究提示平衡盐溶液有更低的肾脏事件，还可以降低30 d病死率。但鉴于SMART试验的局限性和既往其他证据，当前的国际指南仅弱建议使用平衡盐溶液代替生理盐水进行复苏，临床实践中可根据各医疗机构的药物可及性和用药习惯进行选择。近年两项大型研究结果显示，平衡盐溶液和生理盐水对重症患者的治疗效果没有显著差异。综合目前的证据，笔者认为SS患者除非存在低钠血症或脑损伤等特殊禁忌，平衡盐溶液应该是复苏的一线选择。此外，指南也建议对接受大量晶体液的患者使用白蛋白进行胶体补充，但仅为弱推荐。其依据是SAFE、ALBIOS及EARSS研究以30 g/L白蛋白为治疗目标，结果提示白蛋白组与晶体组相比生存率有所提高。目前正在进行的感染性休克白蛋白替代疗法（ARISS）试验也许会提供更为完善的证据。单纯依赖液体治疗很难快速纠正患者的低血压状态，过度补液还会加重毛细血管渗漏及组织循环障碍，导致肺水肿和腹腔高压，恶化原有的组织灌注障碍。在一项倾向评分匹配的研究中，与液体复苏1 h后开始使用血管活性药物的患者相比，在1 h内使用能显著降低28 d病死率。与标准治疗相比，早期应用去甲肾上腺素可显著改善6 h的休克复苏水平，显著降低肺水肿和心律失常事件。因此，国际管理指南弱建议，不应等到中心静脉通路建立后才开始使用血管活性药物，一旦确诊严重低血压，即使患者存在液体反应性，也可以考虑外周静脉给予血管活性药物。2023年发表的CLOVERS研究证实，限制补液联合早期使用血管活性药物与自由液体策略有着相似的病死率，但却降低了高容量复苏的风险。基于此，笔者建议救治SS第一时间采取“补液联合升压”的方案，其内涵包括改善微循环与提升大循环的双管齐下策略，在快速达到MAP≥65 mmHg目标值的基础上，以早期快速补液量（如3 h内30 ml/kg）为基本手段，以监测血乳酸清除率和CRT达标为指导，逐步减缓液体入量和撤除血管活性药物，最终实现有限度补液量下的循环改善，既降低长时间灌注不足带来的器官损伤，也避免液体过负荷的风险。去甲肾上腺素是SS救治的一线血管活性药，其可通过静脉血管收缩和增加应激容量来增加全身静脉回流，并降低内皮通透性，但去甲肾上腺素能导致心血管系统中肾上腺素能受体水平下调和非血流动力学效应。根据VASST研究结果，与单用去甲肾上腺素相比，在轻度休克患者中联用血管升压素可降低病死率，因此当去甲肾上腺素剂量达到0.25~0.5 μg·kg -1·min -1而MAP仍不能达标时，推荐联用血管升压素而不是继续加量。对于去甲肾上腺素联用血管升压素仍不能达标者，推荐联用肾上腺素。对于已充分复苏但仍伴有心功能障碍和持续低灌注患者，可在去甲肾上腺素的基础上联用多巴酚丁胺或单独使用肾上腺素。多巴胺仅限于选择性心动过缓或无法使用去甲肾上腺素的患者应用。没有监测就没有治疗（no supervision，no treatment）。SS是感染导致的循环衰竭，确定病原体并指导抗感染治疗方案是顺理成章的诊疗思路。这一思路同样适用于循环功能的监测与维护，但是后者在目前临床的精准实施要困难的多。主要原因在于全面的SS监测点涉及大循环、微循环及细胞代谢，而且还在随着SS的病生转归过程中发生着位移，导致一个单独指标无法涵盖指导复苏的整个时空过程。笔者认为未来的探索应以实现各级循环功能监测指标的精准化为核心，以液体复苏和血管活性药物的个体化和动态化使用为措施，最终实现目标指导下的精准治疗。参考文献（略）
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