作者：焦静文，董琳，梁晓凤，许萍
作者单位：合肥市第二人民医院呼吸与危重症医学科
引用格式：焦静文，董琳，梁晓凤，等. 全身型嗜酸性肉芽肿性多血管炎1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2022（2022-05-30）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2022.e03731.
嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA）是一种累及全身多个系统少见的自身免疫性疾病，易累及呼吸道及肺脏，绝大多数因首发症状为喘息样发作及鼻-鼻窦症状首诊于呼吸内科，常被诊断为难治性支气管哮喘。现报道1例我院收治的被诊断为支气管哮喘10余年的全身型EGPA患者，旨在提高临床医生对本病的认识和早期诊断。
患者，男性，61岁。因"反复咳嗽、咳痰、气喘10余年，加重伴发热5 d"于2018年12月22日入院。患者10余年前起受凉后反复出现咳嗽、咳痰、气喘，平时规律使用沙美特罗替卡松吸入剂50/500吸入及间断吸入沙丁胺醇有效，多次住院激素治疗，症状可缓解。5天前出现咳嗽气喘加重，黄脓痰，少许痰中带血，自觉发热，未测体温，伴纳差。自服"头孢克肟、感康"，症状无改善收住我科。患者既往史有多次鼻息肉手术史(2010、2012、2014、2018年)，慢性萎缩性胃炎和CEA升高史2年，非甾体类药物过敏，否认特殊服药及生食鱼虾等食物史，否认吸烟史和家族性遗传病史。入院后辅检：血常规：白细胞10.45×109/L，中性粒细胞79.80%，嗜酸性粒细胞0.17×109/L，嗜酸性粒细胞1.6%。血CRP 92.57 mg/L。红细胞沉降率22 mm/h。血CEA 7.73 ng/ml。血BNP、PCT、电解质、肝肾功能、血糖（空腹）、尿常规、大便常规正常。心脏超声示左室舒张功能减退。鼻窦冠状位CT示：慢性鼻窦炎、鼻部术后改变。胸部CT：慢支、肺气肿；右肺中叶、下叶肺不张合并炎症，不除外合并占位；左肺下叶小结节灶及纵隔内多发增大淋巴结。既往辅检：2012—2018年胸部CT提示肺部非固定性病变（图1，图2，图3，图4，图5，图6）。2018年10月10日血常规：嗜酸性粒细胞0.64×109/L，嗜酸性粒细胞百分比12.5%。2018年10月15日鼻息肉病理：鼻腔鼻窦炎性息肉，间质可见较多嗜酸性粒细胞浸润（图7）。上颌窦病变病理：上颌窦内黏液样物，其间可见较多嗜酸性粒细胞浸润（图8）。2016年5月16日CEA 15.76 ng/ml、2017年3月23日CEA 6.23 ng/ml、2018年10月15日CEA 9.65 ng/ml。肺功能：2017年3月22日FEV1/FVC 60.89%，FEV1占预计值74.7%。2018年10月10日FEV1/FVC 52.12%，FEV1占预计值55.5%。2017.3.30胃镜：慢性浅表萎缩性胃炎。病理见部分黏膜腺上皮肠化伴轻度不典型增生。2017年3月27日气管镜：右肺中叶呈外压性狭窄。病理：间质少许慢性炎细胞浸润，未见明确恶性依据。▲图7 鼻息肉病理（HE高倍放大）：鼻腔鼻窦炎性息肉，间质可见较多嗜酸性粒细胞浸润
▲图8 上颌窦病理（HE高倍放大）：黏液样物，其间可见较多嗜酸性粒细胞浸润
进一步检查：血总IgE 118.1 U/L。痰、BALF均未见真菌、细菌、抗酸杆菌，血G、GM试验、ENA+ANA、ANCA、T细胞亚群正常。支气管镜示右肺中叶、下叶支气管黏膜纠集，黏膜可见多发小结节状改变（图9）。气管镜活检病理示右肺中叶镜下见间质个别嗜酸性粒细胞浸润；右肺下叶活检示纤维结缔组织内可见少许嗜酸性粒细胞及炭末沉着（图10、图11）。胃镜示慢性浅表性胃炎（活动期）伴多发水肿结节伴糜烂（图12）。胃镜病理：胃窦黏膜慢性炎伴糜烂，部分腺体肠化，间质可见少许散在的嗜酸性粒细胞浸润；胃角黏膜慢性炎伴糜烂，大部分腺体肠化，间质可见少许散在的嗜酸性粒细胞浸润（图13、图14）。抗感染治疗后患者无发热、炎症指标正常，但复查胸部CT提示右肺中叶、下叶病变较前加重（图15）。停止抗感染予甲强龙40 mg 1次/d治疗1周后复查CT右肺中叶、下叶病变较前好转（图16）。▲图10 右肺中叶活检病理（HE高倍放大）：见少许平滑肌组织及纤维组织，组织局部被覆柱状上皮，间质可见个别嗜酸性粒细胞浸润
▲图11 右肺下叶活检病理（HE高倍放大）：见少许纤维结缔组织及肺泡腔结构，局部纤维组织内可见少许嗜酸性粒细胞及碳末沉着
▲图13 胃窦病理（HE高倍放大）：黏膜慢性炎伴糜烂，部分腺体肠化，间质可见散在的嗜酸性粒细胞浸润
▲图14 胃角病理（HE高倍放大）：黏膜慢性炎伴糜烂，大部分腺体肠化，间质可见散在的嗜酸性粒细胞浸润
评估靶器官受损情况相关辅检：腹部CT平扫未见明显异常。泌尿系彩超：前列腺增生伴结石形成，双肾结晶。肌电图：右正中神经的感觉神经传导速度稍减慢，左右腘窝胫神经H-M潜伏期延长。2019年9月随访：CEA 6.15 ng/ml。肺功能：FEV1/FVC 62.70%，FEV1占预计值76.23%。胸部CT（图17）右肺中叶、下叶病变明显吸收。
诊断：嗜酸性肉芽肿性多血管炎（全身型） 、右肺中叶、下叶肺不张合并感染、纵隔淋巴结肿大、鼻息肉切除术后、慢性萎缩性胃炎、前列腺增生、双肾结石。（1）哮喘：哮喘是一种排他性疾病，影像学不会出现游走性病变，该患者多器官受累，肺部影像学呈非固定病变，按照哮喘治疗部分控制，故可排除哮喘。（2）变应性支气管肺曲霉病（ABPA）：ABPA不累及肺外器官，胸部CT常见中心性支气管扩张、有烟曲霉特异性IgE水平增高等表现，该患者胸部影像学与之不符、血总IgE118.1U/L，故诊断可排除ABPA。（3）特发性高嗜酸粒细胞综合征(IHES)：IHES是一组原因不明、嗜酸性粒细胞持续高度增生，并伴有多种器官损害疾病，未经治疗预后差，平均生存期9个月。该患者病史不符，无持续6个月以上的血嗜酸性粒细胞史或6个月内死亡，激素治疗效果好，故诊断不考虑IHES。（4）肉芽肿性多血管炎：该病无喘息样症状，主要是c-ANCA和（或）抗PR3-ANCA阳性，胸部影像学特征性表现包括结节、空洞，且表现为多形、多变，活检组织病理可见坏死性肉芽肿、血管炎、微脓肿表现。与该患者临床、影像学、病理均不符，故可排除该诊断。（5）显微镜下多血管炎：常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎等多系统受损，p-ANCA和/或抗MP0-ANCA阳性，病理为小动(静)脉、毛细血管以及血管周围炎性细胞浸润。该患者不符合该疾病诊断。（6）结节性多动脉炎：多以皮疹和周围神经系统损害为主，几乎不累及肺部，无哮喘的典型临床表现。病理活检以非肉芽肿性血管炎表现为主。与该病例不符，故不考虑该诊断。 予以哌拉西林舒巴坦联合莫西沙星抗感染，孟鲁司特抗炎、止咳抗过敏对症治疗；2周复查胸部CT病灶加重停抗感染，考虑EGPA可能，予以甲强龙40 mg静滴1周，后改为泼尼松50 mg 1次/d口服，抑酸护胃等治疗。2019年1月15日使用CTX 0.6 g，后拒绝再次使用免疫抑制药物。患者使用糖皮质激素治疗后无呼吸道不适后出院。出院后随访9个月，无再发哮喘样症状，2019年9月复查胸部CT右肺中叶、下叶病变明显吸收，肺功能改善。
本例患者诊断哮喘10余年，使用沙美特罗氟替卡松50/500、住院或自行使用糖皮质激素治疗均可缓解部分症状，具有隐匿性，但不合常理的胸部影像学表现、反复鼻窦手术史，满足1990年美国风湿病学会EGPA的主要标准≥4条而且EGPA治疗随访有效，诊断全身型EGPA明确。我们将对其病例特点进行讨论，为此类患者的诊疗思路提供一定的参考。在诊断上，该患者长时间未确诊，考虑存在多种原因：①EGPA和支气管哮喘治疗方案存在重叠，按照哮喘急性发作予以糖皮质激素治疗有效，故未质疑哮喘诊断。②糖皮质激素影响血嗜酸性粒细胞的水平，掩盖了血嗜酸性粒细胞增高；ANCA阴性均给诊断EGPA带来了一定的困难。少女鼻息肉具有病程长、病情迁延难愈、术后易复发的特点，该患者辗转多家医院行鼻息肉手术，虽有多次鼻息肉手术、哮喘、肺部病变病史，但未能得到耳鼻喉科医师足够的重视。④最重要的一点是，呼吸内科医师对EGPA的认识不足，尽管胸部影像学存在异常，但多次入院均被认为是哮喘伴肺部感染，没有调阅对比既往胸部影像学及时发现肺部非固定性病变的特点，简单地认为是哮喘同时合并多个系统的疾病。⑤临床医师和病理科医师需加强沟通，患者既往多次曾获取过多部位组织病理，但未获得病理学依据确诊EGPA。该患者此次入院时接诊医生调阅既往影像学资料，发现其胸部CT提示非固定性病变，调阅既往血液检查结果，注意到患者曾有血嗜酸性粒细胞升高史，鼻窦手术标本病理可见嗜酸性粒细胞，完善支气管镜及胃镜，镜下均提示结节样病变，获取肺及胃组织标本后，反复和病理科医生沟通提供准确病史以及高度考虑疾病，最终明确多部位多点病理示嗜酸性粒细胞浸润，结合存在周围神经系统病变，最终确诊为EGPA。回顾该患者既往胸部影像学呈非固定性肺病变，曾有血嗜酸性粒细胞增多达12.5%，首先考虑是否存在嗜酸性粒细胞性肺病的可能。结合4次鼻息肉手术，手术病理示嗜酸性粒细胞浸润，入院后电子气管镜、胃镜病理见右肺中叶及下叶肺组织、胃窦胃角间质散在的嗜酸性粒细胞浸润，我们怀疑其可能为嗜酸性粒细胞肺病的肺外表现。总IgE、CEA稍升高，血G、GM试验、ANA+ENA、ANCA、T细胞亚群、HIV抗体正常，痰、BALF细胞学未见真菌、细菌、抗酸杆菌。结合患者症状、检查以及长达10年的病史，参考相关文献，可排除感染性疾病（如真菌感染、分枝杆菌感染等）、变态性反应性支气管肺曲霉病、嗜酸性粒细胞增多症、急慢性的嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性嗜酸性粒细胞综合征等疾病。尽管患者未获得典型EGPA典型的血管炎病理学依据，参考1990年美国风湿病学会提出的诊断标准，全身型EGPA诊断明确。患者此次入院血嗜酸性粒细胞正常，与长期使用激素制剂有关。临床上遇到此类初诊哮喘患者胸部CT呈非固定性病变、血嗜酸性粒细胞正常考虑EGPA不能除外时，应当注意调阅既往检查明确是否曾在血嗜酸性粒细胞增高史，避免药物干扰导致血嗜酸性粒细胞正常从而影响临床判断。回顾文献发现，大约50%的EGPA患者ANCA阳性，ANCA阴性并不排除诊断。在临床上遇到ANCA阴性的怀疑可能为EGPA患者时，应进一步完善检查协助诊治。本例患者在过去8年中有4次鼻息肉手术史，病理示有嗜酸性粒细胞浸润。文献报道，EGPA患者中鼻窦疾病的发病率可达88.5%。鼻窦症状是EGPA最常见的特征之一，可包括鼻炎及鼻息肉。耳鼻喉科医生在遇到反复鼻息肉手术且有肺部病变者特别是非固定病变者应提高警惕排除EGPA的可能。患者CEA升高2年，最高达15.76 ng/ml，临床诊治无恶性依据，激素治疗后随访CEA降低。文献提出，部分EGPA患者CEA升高。有学者认为，EGPA患者CEA升高可能与以下机制相关：①CEA参与介导细胞间黏附作用，EGPA的血管炎性反应可能促进细胞间黏附作用，而CEA升高是其炎性反应的结果；②CEA在结肠腺癌细胞系与Ⅰ型胶原的结合中起到辅助作用，可能是通过与基底膜间的作用，这种作用对于多种吞噬细胞穿透组织到达炎症区域是非常重要的。CEA与EGPA的活动性及严重程度有无相关性不详。同时患者电子气管镜及胃镜镜下黏膜均可见结节样改变，这一特点值得我们注意，临床医师遇到CEA升高但未见明显肿瘤依据且镜下成结节样特殊结节样改变表现的患者需考虑系统性疾病特别是EGPA可能。随着病情进展，EGPA患者全身多系统均可受累并造成不可逆的器官损害，而大部分EGPA患者在出现多器官损害后才得以就诊，给治疗带来困难，EGPA的长期并发症结合药物不良反应可能导致患者严重肺炎和死亡，故早期识别诊断EGPA是提高患者预后的关键。参考文献（略）
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