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作者：史楠，袁雪燕，邱海波
单位：东南大学附属中大医院重症医学科
来源：中华重症医学电子杂志2024年第10卷第2期
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是肺内外原因导致的弥漫性肺泡损伤的临床综合征，是临床上最常见的急性呼吸衰竭。机械通气是ARDS的重要治疗手段，然而不恰当的机械通气策略会引起呼吸机相关肺损伤(VILI)，加重ARDS。越来越多的证据表明最佳肺保护性通气策略能降低病死率。小潮气量、体外膜肺氧合(ECMO)、神经肌肉阻滞剂(NMBA)都是通过保护"婴儿肺"发挥作用，并没有考虑对塌陷肺泡的保护。
针对塌陷肺泡，Lachmann在1992年首次提出肺开放策略，包括通过肺复张策略（RM）打开肺泡，再通过一定水平呼气末正压（PEEP）维持肺泡开放。肺复张是指通过短暂的增加跨肺压从而重新打开塌陷肺泡的动态过程。近年来，关于PEEP和肺复张的研究并没有获得阳性结果。本文主要针对肺复张在ARDS中的应用和临床进展作一综述。
（1）肺泡塌陷导致顽固性低氧血症：ARDS以肺泡水肿和表面活性物质减少或功能异常引起的塌陷、不张或实变、肺容积明显降低、顺应性明显下降为主要特征，这一小部分参与气体交换的肺实质被称为“婴儿肺”。大量塌陷或不张导致肺内分流明显增加，这是引起ARDS顽固性低氧血症的主要原因。（2）肺泡塌陷与局部组织的炎症激活或感染相关：肺泡塌陷可导致局部组织炎症，可能的机制是肺泡表面活性物质的减少或耗竭，宿主防御和调节炎症反应的能力下降，最终导致细菌清除能力减弱从而引起肺部感染。除此之外，肺泡塌陷本身就有助于细菌等微生物在局部滋生，而不利于细菌的排出。（3）疾病晚期塌陷肺泡纤维化：ARDS晚期往往以肺纤维化为主要表现，肺纤维化期与机械通气持续时间的延长和病死率的增加密切相关。这一阶段的病理表现为广泛的肺泡基底膜损伤和不充分或延迟的上皮再生，导致间质和肺泡内纤维化的发展，这部分机化组织最终会丧失气体交换的功能。（1）肺复张通过改善通气/血流比例改善ARDS氧合：在ARDS中这部分非实变的肺泡具有重新参与气体交换的潜力，肺复张通过增加呼气末肺容积（EELV），减少肺内分流并改善通气/血流比例，进而改善氧合。然而，在新冠病毒肺炎相关ARDS（CARDS）中，部分患者存在顽固性低氧血症，而呼吸系统顺应性并无明显下降。Gattinoni等发现与经典ARDS相比，CARDS中有更多的患者出现了氧合顺应性分离现象，即随着氧合下降，呼吸系统顺应性保持不变。这种低氧血症的发生机制可能是血管调节紊乱引起的通气/血流比例失调，并无肺泡塌陷及不张，因此肺复张并不能改善此类患者的通气/血流比例。（2）肺复张对应力和应变的影响：肺应力（stress）是扩张肺组织的直接作用力，在力的作用下导致肺部结构发生形变称为应变（strain）。应力和应变超过生理限度时，会导致肺纤维断裂和组织损伤，并激活炎症级联反应。ARDS在不恰当的机械通气时应力和应变增加，进而导致VILI。Mead等发现30 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）的跨肺压可在开放和塌陷的肺单元交界处产生140 cmH2O的应力，从而证明处于交界处的肺泡最容易发生剪切伤。一方面，肺复张通过维持肺泡的开放状态，避免重复开放和关闭不稳定的肺泡单元，降低了应力，达到减轻VILI的效果。另一方面可能导致肺泡过度膨胀，进而增加应力和应变，导致气压伤。常用的肺复张方法有控制性肺膨胀法（SI）、PEEP递增或阶梯式肺复张法、压力控制法（PCV）、叹息法、增强叹息法和俯卧位通气等。SI法是最常用的方法，其气道压力的快速升高对血流动力学影响较大。PCV法由于存在呼吸周期，在呼气末胸腔内压力降低能减少对回心血量的抑制和心腔的压迫。PEEP递增或阶梯式肺复张法通过缓慢增加气道压力并且保持一定时间，可延长氧合改善的时间，减少对血流动力学的影响和气压伤的发生。肺复张的效果可通过解剖型和功能型两类方式进行肺可复张性评估。然而，目前评估肺复张效果的标准仍缺乏统一性。（1）解剖型评估：解剖型评估主要包括电子计算机断层扫描（CT）、肺部超声（LUS）和胸阻抗断层扫描（EIT）。①CT是评估肺复张性的金标准。Pierrakos等将复张后再充气占不充气肺组织的比例增加＞20%定义为对肺复张有反应。然而，CT的动态检查常因转运困难、耗时、无法常规在床边开展而受限。②LUS是一种可在床旁无创监测肺复张的手段。LUS作为一种半定量评估手段，需要在肺内12个肺区进行评估，得出肺部超声评分来评估肺组织充气情况。然而，由于无法辨别较大比例通气较差的肺组织在复张前后的细微区别，超声可能低估肺复张情况。LUS存在一定的影响因素，如操作者的经验、患者胸壁皮下脂肪厚度和皮下气肿等。因此，LUS不能作为肺复张评价的唯一指标。③EIT是一种无创无辐射的肺部成像工具，可以在床边连续、实时、可视化肺容量变化以及肺通气和血流分布，并计算通气/血流比例。EIT可观察肺复张效果和过度膨胀程度，其用于监测局部通气的动态变化或预测可复张的肺部塌陷与CT评估具有良好的一致性，但其存在空间分辨率较低、设备价格昂贵等缺点。（2）功能型评估：功能型评估方法主要包括氧合/力学、压力-容积（PV）曲线、肺复张膨胀率（R/I）指数、EELV动态变化、应力指数（SI）等。①氧合/力学法敏感度和特异度均较低。Gattinoni等发现当PEEP从5 cmH2O增至15 cmH2O时，高可复张性患者表现为氧合指数（PaO2/FiO2）升高，PaCO2下降，呼吸系统顺应性增加（图1）。作为临床常用方法，实际上，氧合/力学指标受多种因素影响，如PaO2/FiO2受到心排血量和血红蛋白水平的影响，由于复张的同时产生过度膨胀，呼吸系统顺应性在高可复张性患者中也可能出现下降。②不同PEEP或呼气末状态下的静态PV曲线可评价肺泡复张程度，低位转折点反映陷闭的肺泡开始开放。肺复张也可通过两条曲线上测量的气体差进行评估，如两条曲线重叠，则表明未发生肺复张。Chiumello等发现PV曲线与CT评估（不充气或充气差的组织重新再充气）不完全相关，因为前者测量的是气体的绝对量，表明肺部整体的充气程度，包含了充气增加但力学改善和过度膨胀两个部分，因此反映的是呼吸系统顺应性和通气的变化，难以准确监测局部，并且无法准确预测肺组织的复张能力。③R/I指数是一种可以在床旁评估肺可复张性潜能的新指标，反映了当PEEP变化时，进入可复张肺的气体容量与“婴儿肺”的比例。一般而言，R/I指数越高，肺复张潜力越大，R/I=1.0提示可复张肺容量等同于“婴儿肺”，此时肺可复张性高；R/I指数越低，表明过多的气体分布到了正常通气肺泡，提示存在过度膨胀的风险，因此根据R/I指数调整PEEP可有助于预防VILI。同时，R/I指数与氧合及肺泡无效腔相关性良好。一项研究对中重度CARDS患者进行EIT导向的PEEP滴定，根据患者肺泡塌陷比例变化将患者分为低、中、高可复张性组，发现可复张性越高，R/I指数越大，这表明R/I指数与EIT在监测复张效应方面具有良好的相关性。然而，目前相关研究较少，并且判断可复张性的界值仍需进一步研究确定，多数研究将0.5设置为高可复张与低可复张的阈值。然而，"功能型"与"解剖型"复张评估方法之间存在一定的分离现象。只有在肺单元充气恢复，且该单元的血流灌注没有变化时，两者才能达到一致。目前用于观察肺复张效应的指标仍缺乏统一性和准确性，需要多种手段结合以提高准确度。肺复张在肺外源性ARDS的作用优于肺源性ARDS。研究证实肺复张仅能改善肺外源性ARDS患者的力学和氧合。在相同复张条件下, 肺外源性ARDS的氧合改善较肺源性更显著。
肺内外源性ARDS反应性不同的原因可能有以下两点：①肺源性损伤主要是大量肺泡实变，导致肺弹性阻力升高，复张潜能低；肺不张的数量相对较少，较高的压力仅能使有限的不张的肺泡复张，更可能导致正常肺组织过度充气，引发气压伤。相反，肺外源性ARDS主要的病理生理是肺泡水肿和塌陷，对高水平PEEP反应性良好。②直接肺损伤是局部肺泡损伤，而肺外源性以血管内皮损伤为著，可能引起系统性炎症反应。后者对肺复张和高PEEP有更好的反应。因此，肺外源性ARDS对肺复张反应性更好。
重症患者复张效果优于轻症。越来越多的证据表明，病变程度越严重，肺可复张性越高。Maiolo等发现在中重度的患者中（100 mmHg＜PaO2/FiO2＜150 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa），肺水肿更严重，且低通气和不通气肺组织更多。与轻中度（150 mmHg≤PaO2/FiO2≤200 mmHg）相比，中重度和重度（PaO2/FiO2≤100 mmHg）ARDS患者肺可复张性更高。Cressoni等发现将平台压从30 cmH2O增加到45 cmH2O时，轻中度发生肺复张的数量可忽略不计，而在重度ARDS中，同样的压力变化可导致显著的肺复张。这一发现与Gattinoni等的研究一致。EOLIA研究进一步证实了重度ARDS是肺开放治疗的适应证。
其可能的解释是对轻度ARDS施加过高的平台压会引起肺泡过度膨胀，进而导致VILI。ARDS肺泡复张试验（ART）研究中肺复张组病死率增加的可能原因之一是该试验纳入了59.3%的中度ARDS患者，对其施加50 cmH2O的平台压时，过度膨胀引起的气压伤和血流动力学损害远大于肺复张所带来的获益。因此，对中重度ARDS患者进行肺复张常常效果更佳。
相比于局灶性，非局灶性ARDS患者应用肺复张效果更佳。局灶定义为单个肺叶或节段性存在不充气组织，非局灶则定义为存在弥漫性或斑片状的不充气组织。研究证实相对于局灶性肺部病变的ARDS患者，非局灶性在正常通气时有较多不充气和充气较差的肺组织以及较少充气良好和过度的肺组织。肺复张后，前者过度充气的风险更高，后者不充气或充气较差向正常充气的转化明显增多，且过度充气较局灶性显著减少。
大量的研究结果证实，非局灶性肺部病变是应用肺复张的最佳适应证。在此基础上，LIVE试验发现在对肺部形态分类正确的中重度ARDS运用肺复张合并高PEEP时，存活率明显增加；错误分类时，尤其当对局灶性病变应用肺开放策略时，病死率会大幅上升，这进一步佐证了对非局灶性ARDS才能应用肺复张，而局灶性患者可能有不良反应甚至增加病死率的风险。
可能的病理生理解释有以下两点：首先，局灶性病变缺乏不局限于胸膜下间隙的腹侧病变，病灶实变分布不均匀且很少开放和关闭，这导致该种类型的可复张性差；其次，非局灶性病变水肿或炎症主要集中在间质，而局灶性集中在肺泡，所以后者对复张反应性较差。笔者总结了从1998年至2019年的肺复张相关RCT的特征、结论及局限性，发现大多数研究证实肺复张可明显改善氧合，少数试验证明可改善其他临床结局如ICU住院时长、脱离呼吸机天数。在应用ECMO的重度ARDS患者中，量化肺复张潜力后发现可复张性越高的患者预后越好。但无证据表明肺复张可降低ARDS病死率。肺复张未能改善临床结局可能有以下3点原因。ARDS是一种具有显著异质性的临床综合征，在生理学、生物学、影像学、治疗等方面都存在差异。表型分类对ARDS的精准化治疗和预后的改善具有重大意义。研究表明，局灶性病变约占ARDS患者的36%，此种表型复张后存在局部过度膨胀的风险，但对俯卧位的反应更佳。非局灶性约占64%，这类患者对PEEP和肺复张的反应良好，并且在肺复张后观察到气体交换和呼吸力学的改善。除上述分型，Wendel Garcia等根据呼吸力学、气体交换、CT影像学特征等54个变量，将ARDS患者分为两种表型：可复张型和不可复张型，可复张型的特征表现为呼吸系统和肺的弹性阻力更高，顺应性更低，生理无效腔比例更高，ICU病死率更高。整体上表现为高比例不均一通气、有更多塌陷肺泡，因此潜在可复张性高。在实施肺复张前，正确分型尤其重要，因为ARDS的异质性可影响肺复张反应性，从而影响预后。肺复张的整体效应是取决于优劣平衡之后的结果，因此不能忽视肺复张的不良反应，其主要包括以下两点：①较大的跨肺压直接导致原本开放的肺泡过度膨胀，导致气压伤的发生。②随着胸膜腔内压的升高，阻碍腔静脉回流，前负荷相应减少。同时，跨肺压增加导致肺膨胀压迫肺泡血管等，引起右心室后负荷增加，从而导致左室舒张末期容积减少，最终导致心排血量减少。带来的后果是血压和血氧的下降以及与低血压相关的心律失常事件的发生。而这些不良反应的发生大多是短暂而自限的, 同时, 肺复张和高PEEP并不会导致气压伤的发生率升高。因此, 肺复张能否改善ARDS的结局取决于复张带来的氧合改善是否大于过度膨胀带来的一系列不良反应。目前，针对肺复张试验的研究设计也存在巨大异质性，实验设计、肺复张方法、其他机械通气的指标以及结局指标等方面都有所不同。Ball等根据干预类型进行分层以减少异质性，但结论仍未证实肺复张能改善结局。关于肺复张的研究设计主要存在以下几个问题：①多数RCT存在多重干预措施包括小潮气量、高PEEP、NMBA、不同的液体管理带来的综合效应，难以单独分析肺复张本身带来的效益。近年来大多数RCT选择阶梯式肺复张联合PEEP递减滴定，此时选择的PEEP能维持更长时间的氧合改善，但并未改善病死率。②未进行表型分类选择人群，LIVE试验根据影像肺部形态学不仅错误分类，预测准确性也不高。③在过于激进的压力时间选择以及不够充分不能达到复张效果之间的矛盾，会导致试验暂停或结局差异不明显等不够理想的结果。总的来说，改善临床试验设计的一个重要环节是对研究对象进行筛选，根据反应性选择对具有肺可复张性的ARDS人群进行试验或许能改善结局。
明确具有肺可复张性的人群是目前肺复张研究的主要问题之一，本文结合在ARDS运用肺复张的病理生理基础，简单介绍了临床常用的复张方法和监测手段，并总结出具有可复张性ARDS亚型的特点：肺外源性、中重度患者（PaO2/FiO2≤200 mmHg）、非局灶性病变、呼吸系统顺应性较低。目前证据表明，只有对肺复张有反应的人群进行肺复张才能获得生存获益，并且对肺复张没有反应的患者应用肺复张可能会导致病死率升高。因此，如何简单而快速地识别可复张表型是今后工作和研究的重点。联合肺复张监测，将可能从肺复张中获益的人群纳入试验，对这部分患者使用个性化的RM，才可能改善结局。本公众号转载的文章仅用于学术信息传播和学习，版权归原作者和原出处所有，如有侵权请联系删除。
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