【摘要】感染中毒症是一类因宿主对感染的反应失衡而导致危及生命的器官功能障碍的临床综合征。重症病毒感染也可引起感染中毒症，其与细菌引起的感染中毒症在病生理机制和管理策略的本质上相似，但在细节上又略有不同。去除诱因和恢复免疫稳态是打破感染中毒症恶性循环的关键，因此明确病原的检查手段和针对性抗感染药物的研发，以及宿主免疫状态的动态评估（合适的生物标志物或评估模型）以及基于免疫状态的个体化免疫治疗是未来重要的研究方向。
早在1904年，加拿大医师William Osler就指出“感染患者多死于感染引起的机体反应，而非感染本身”；最新的国际指南将感染中毒症定义为宿主对感染的反应失衡而导致危及生命的器官功能障碍，并采用反应脏器功能的序贯脏器功能衰竭评分(SOFA)作为感染中毒症的诊断标准。
早期就有学者认识到病毒感染也可引起感染中毒症。在1992年第一版感染中毒症定义发表后数月就有作者报道了1型单纯疱疹病毒在新生儿中引起的viral sepsis，此后国内外也陆续有研究对病毒感染引起的感染中毒症进行探索。在2013年发表的一项前瞻性观察性研究结果显示，高达42%的感染中毒症患者细菌培养阴性，在排除实验室误差后仍有很多非细菌性感染中毒症的可能，尤其是病毒感染；我国的一项多中心前瞻性研究显示，40%~61%的病毒导致的社区获得性肺炎患者符合Sepsis-3.0的诊断标准。2018年一篇综述中将viral sepsis定义为宿主对病毒感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。但是，由于病毒的病原学诊断相对困难，viral sepsis长期以来未引起学者的足够重视。新冠病毒感染的大流行对viral sepsis的认识具有重要意义。新冠疫情期间大量的临床实践显示，部分新冠病毒感染患者出现休克、代谢性酸中毒、凝血功能障碍、肝肾功能障碍等MODS表现，符合Sepsis-3.0关于感染中毒症的定义和诊断标准，而其中大部分患者无细菌阳性证据，新冠病毒似乎是其唯一阳性的病原体；在流行初期这些患者中发生感染中毒症和感染中毒性休克的比例分别为59%、20% 。新冠疫情之后关于viral sepsis的临床研究和基础研究数量显著增加，进一步推动了学者对viral sepsis病生理机制的探索和其与细菌性sepsis异同的讨论。
细菌和病毒感染诱发sepsis的过程大致相似：始于感染，经历了免疫内环境稳态失衡，最终导致MODS。病原体感染机体后，宿主固有免疫系统通过模式识别受体（PRR）介导，识别病原体相关分子模式（PAMP）；免疫系统通过释放细胞因子和趋化因子（如肿瘤坏死因子α、IL-1β、IL-12、IL-18等）、招募吞噬细胞以及补体和凝血系统的局部激活来达到消除病原体的目的。对于sepsis患者，感染导致宿主的免疫稳态失衡，产生以持续过度炎症反应和免疫抑制为特征的病理状态。过度炎症反应通过白细胞、组织细胞、内皮和血小板等释放促炎介质介导：白细胞和组织细胞损伤通过损伤相关分子模式（DAMP），激活PRR，进一步扰乱宿主免疫反应；这些PRR也可以识别PAMP，凝血系统、补体系统、中性粒细胞和血管内皮也在这个阶段被激活，进一步引发包括器官功能障碍在内的恶性循环。在免疫抑制阶段，适应性免疫系统和固有免疫系统都参与其中，其特征包括T细胞、B细胞和树突状细胞的凋亡、T细胞的衰竭以及调节性T细胞和骨髓来源的抑制性细胞群扩增，且该状态可长时间持续存在，导致患者即使从急性感染中幸存，也可能出现长期免疫功能失调，影响远期生存和生活质量。
感染中毒症的管理策略主要分为三大部分，即抗感染、抗休克（脏器功能维护及支持）和调节免疫失衡（免疫治疗），但细菌和病毒性感染中毒症在具体细节上存在不同之处。
早期针对性抗感染对改善感染中毒症患者预后至关重要。对于细菌性感染中毒症，已有众多研究证实了早期应用抗菌药物的重要性，拯救脓毒症运动（surviving sepsis campaign，SCC）指南也建议在识别感染中毒症后的1 h内启动广谱抗菌药物。而对于viral sepsis，由于既往病毒病原诊断手段有限，且抗病毒药物可选择性远低于抗细菌药物，因此相关的研究相对较少。近年来包括流感、新冠在内的传染病流行推动了抗原检测、核酸检测、二代测序等更加快速敏感的检测手段的进步；新冠疫情期间，研究证实血清和支气管灌洗液中的病毒载量与不良预后有关，后续抗新冠病毒药物的研发也证实早期应用抗病毒药可降低患者进展为重症的风险，减少住院率和病死率。此外，由于感染性中毒症的免疫抑制状态及病毒对呼吸道黏膜屏障的破坏，使患者容易出现混合感染或继发其他病原体感染，包括细菌和真菌，且和病死率升高有关。既往已有研究证实，流感病毒、呼吸道合胞病毒、新冠病毒感染等可增加肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和曲霉菌感染的风险。因此，在sepsis治疗过程中应重视病原体导向的抗感染药物的使用，选择合适的病原学检测手段，及早明确病原并给予针对性的抗感染治疗对改善患者预后、避免不恰当抗菌药物使用至关重要。
早期的液体复苏和维持血流动力学稳定是sepsis管理中的重要环节。有效循环血量不足、脏器灌注压下降是细菌性感染中毒症出现脏器功能损伤的重要原因，因此在sepsis识别后早期应尽快启动快速补液或其他手段以维持足够的平均动脉压。但是对于viral sepsis，经典意义的低血压性休克似乎不如细菌性感染明显，有研究发现对于一些viral sepsis患者，在血压仍在正常范围内即可出现四肢冰冷、严重代谢性酸中毒和多脏器功能不全，提示其出现的多脏器功能不全的原因可能并非主要继发于有效循环血量不足而引起的脏器灌注不足，而存在其他因素，如病毒的直接攻击和炎症因子风暴。严重viral sepsis也可出现休克表现，一项荟萃分析提示入住监护室的新冠患者中休克的比例约为36.4%，但如前所述，病毒性感染中毒症的分布性休克并不常见，而病毒感染引起的心肌炎/心肌细胞损伤则较细菌感染明显，有研究报道新冠病毒感染可能通过病毒直接攻击心肌细胞、免疫失调引起的炎症风暴、低氧导致的氧供-氧耗失衡诱发心肌炎，进而引起心功能不全，因此病毒性感染中毒性休克的原因可能同时存在心源性休克和感染中毒性休克，甚至以前者为主。基于此，对于病毒性感染中毒症患者，早期快速补液是否合适值得商榷，应通过一些必要的检查手段，如心脏彩超、脉搏指示连续心输出量监测技术、乳酸水平监测等协助制定液体复苏方案。
Sepsis是宿主因感染诱发的免疫反应失调引起MODS的异质性综合征，包括病毒在内的不同病原体均可引起sepsis。随着近年来呼吸道病毒感染的传播和流行，使viral sepsis逐渐引起医生和研究者的重视，但对其病生理机制和干预手段的探索都还道路漫长。首先，目前sepsis的诊断标准仍局限于脏器功能失衡相关的临床指标，但免疫失衡的启动远早于脏器功能损伤，未来的诊断标准需要纳入免疫反应的早期生物标志物。其次，sepsis是一类具有高度异质性的综合征，我们应该从多个维度探索sepsis，如不同的感染病原体、不同的病生理损伤方式、不同的炎症通路、不同的免疫状态以及对干预的不同反应等，更全面地评估和认识sepsis。最后, 去除诱因和恢复免疫稳态是sepsis的管理策略中最重要的两个环节, 因此明确病原的检查手段和针对性抗感染药物的研发, 以及宿主免疫状态的动态评估(合适的生物标志物或评估模型)以及基于免疫状态的个体化免疫治疗是未来重要的研究方向。
参考文献（略）
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