作者：刘双林，李琦
单位：陆军军医大学第二附属医院 呼吸与危重症医学中心 重症医学科一氧化氮（NO）最早是作为心血管系统信号分子被人们所研究的。1772年，NO作为气体分子被发现；1977年，Ferid Murad等发现在人体代谢过程中，硝基甘油分解成NO自由基，从而松弛平滑肌肉；1978年，Robert Furchgott发现内皮衍生舒张因子（EDRF）引起心脏血管平滑肌松弛；到了1986年，Robert Furchgott和Louis J. Ignarro研究确定了EDRF就是NO；1992年，NO被Science杂志评为“年度明星分子”；1998年，Ferid Murad，Robert Furchgott，Louis J. Ignarro三位科学家因发现NO作出的贡献获得了诺贝尔生理医学奖。NO扩张血管的机制主要是通过降低细胞内游离Ca2+浓度而实现。NO与鸟苷酸环化酶(sGC)结合，促使该酶激活，使细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)含量升高，cGMP经蛋白激酶(GPKG)引起多种蛋白质磷酸化，进而降低细胞内游离Ca2+的浓度，从而达到扩张血管的效果。NO的半衰期仅3~5 s，吸入NO（inhaled nitric oxide，iNO）经被动扩散到达通气肺区域，并迅速通过肺泡毛细血管膜到肺血管下方的平滑肌中，激活可溶性sGC，促使鸟苷三磷酸（GTP）转化为cGMP，降低细胞内游离钙离子的浓度，从而舒张肺小动脉平滑肌，降低肺动脉压力以及肺血管阻力，降低右心后负荷，改善右心功能，并且对体循环血流动力学无明显影响。另外, NO只作用于通气功能良好的肺区域, 不会在萎陷的肺组织中造成血管扩张, 通过减少肺内分流从而改善通气/血流(V/Q)比, 改善动脉血氧合状况。iNO是选择性肺血管扩张剂, 可以改善急/慢性肺动脉高压患者右心室功能, 降低肺血管收缩压; 并且还能提高肺通气, 能够扩张轻度支气管哮喘患者的支气管; 通过提高V/Q比改善氧合。此外，NO还可以减少缺血再灌注损伤，起到器官保护的作用。研究发现，缺血再灌注损伤情况下外源性补充NO可以增加其生物利用度，抑制氧化应激、中性粒细胞、白细胞与内皮细胞黏附、细胞炎症因子释放和细胞凋亡等多种保护机制。体外及体内研究数据均提示NO具有抗炎和抗栓作用；体外研究和早期临床研究也发现NO具有抗细菌和抗病毒特性。吸入的NO扩散至血液后迅速与血红蛋白结合而失活，通过亚硝基化反应被代谢转化为硝酸盐，亚硝酸盐主要由肾脏排出体外。总体而言，iNO的毒性和副作用并不明显，其主要不良反应是NO代谢产物NO2引起气道反应性增高和肺水肿（1.5 ppm），NO2的浓度取决于iNO的浓度、FiO2、吸入时间；FiO2 95%的情况下，iNO 20 ppm时产生的NO2也很低。iNO的另一不良反应是高铁血红蛋白血症，iNO可与血红蛋白（Hb）结合形成亚硝化血红蛋白，亚硝化血红蛋白被迅速氧化为高铁血红蛋白（MetHb），循环中MetHb浓度过高时会产生组织缺氧。所以，在NO治疗过程中要密切监测NO2和MetHb水平。iNO浓度低于80 ppm相对安全，较少见NO2及MetHb升高。iNO可以降低肺血管阻力和肺动脉压力，减轻右心后负荷，因此临床中用于急性右心衰的治疗。中国、美国以及欧洲指南/共识均提及iNO可降低肺动脉高压，可用于成人及小儿的肺动脉高压以及心脏手术围手术期肺高压的治疗。美国心脏病学会2020年编撰的《心肺复苏与心血管急救指南》推荐iNO或前列环素应是治疗肺高压危象或肺血管阻力增高所致的急性右心衰的首要治疗。除了上述提到的右心衰，iNO还可用于急性肺栓塞以及心源性休克（iNO可延长其生存期）的患者。目前ARDS的治疗进展更多是在呼吸支持方面，在药物治疗方面并没有新的突破。但ARDS的药物治疗研究有很多靶点，比如：表面活性剂β2受体激动剂可以减少肺水的形成，而西维来司他钠、他汀类药物、甲强龙等作用于炎症通路。iNO可以扩张肺动脉，增加肺部血流灌注，改善V/Q比和氧合。上海中山医院钟鸣教授发表在Am J Respir Crit Care Med 杂志的病例报告生动地为我们展示了这一现象。这是一例老年肠梗阻患者，俯卧位通气氧合改善不明显，氧合指数只有70 mmHg，下图A列展示的是NO吸入前，肺部通气与血流的分布。可以看到，大部分通气集中在"非重力依赖区"；而血流则在"重力依赖区"有较多的分布。这与重力的原因有关（水往低处流）；中间B列展示的是NO吸入1.5 h后，肺部通气与血流的分布。可以看到，通气仍然集中在“非重力依赖区”，而血流则从下往上，由"重力依赖区"逆向分布至"非重力依赖区"; 最右侧两张图分别是吸入NO前通气与血流的匹配图，以及NO吸入1.5 h后，通气与血流的匹配图。可以看到，吸入NO前通气血流不匹配的情况远大于吸入NO后。吸入NO前，患者氧合指数只有70 mmHg，而吸入NO 1.5 h后，氧合指数上升至235 mmHg，可见NO改善了V/Q比，进一步改善了氧合。注：图示是“电阻抗成像（EIT）”的肺部影像图；其中蓝/白色代表通气区域，越白的区域通气量越大，越蓝的区域通气量越小。黑色区域没有通气；红/黄色代表肺灌注区域，越黄的区域血流量越大，越红的区域血流量越少；黑色区域没有灌注；一般就EIT图像上，靠近上面的区域被称为“非重力依赖区”，靠近下面的区域被称为“重力依赖区”。2016年《中华医学杂志》发表的《急性呼吸窘迫综合征患者机械通气指南(试行)》中指出，在临床实践中，吸入NO能显著改善患者的氧合，对于临床应用吸入NO经验丰富的单位可将其作为重症ARDS患者难治性低氧血症的补救措施。2019年Ann Intensive Care 杂志发表的《急性呼吸窘迫综合征管理指南》也提及吸入NO可用于伴有重度低氧血症的ARDS患者。整体而言，这两部指南对吸入NO的推荐级别都很低，主要在于其对ARDS患者的病死率没有改善，同时可能增加一些不良反应，医疗费用也比较高。对于常规呼吸支持疗效欠佳的ARDS患者，可以建议采用吸入NO作为挽救性治疗来改善患者的难治性低氧血症。我们在使用iNO时注意规避其并发症。①NO与呼吸机送气同步，并精确监测NO及其代谢产物，减少暴露；②选择iNO的最低有效浓度，改善氧合，但不应维持无反应患者的iNO治疗；③调整剂量，需要重新评估反应和每日所需剂量；④长期使用iNO的患者，应监测高铁血红蛋白血症；⑤当治疗接近尾声时，渐进式减停iNO，降低肺动脉压骤升的风险。2016年Cochrane Database Syst Rev 杂志发表的一篇综述指出，对于ARDS患者，尚无有效证据支持iNO在急性低氧性呼吸衰竭中的应用，iNO可以改善氧合和肺动脉压力，但却未降低病死率，且可能存在肾功能不全的风险。2004年发表在JAMA 杂志的一项随机对照试验评价了低剂量（5 ppm）iNO对急性肺损伤（PaO2/FiO2≤250 mmHg）患者的临床疗效。385例患者被随机分配到安慰剂组（氮气）组或吸入5 ppm NO组。在使用iNO治疗初期（0～2天），患者氧合有非常明显的改善。研究最终发现，对于中重度ARDS患者，小剂量iNO短时间可以改善氧合，但对机械通气时间及病死率并无显著影响。2012年发表在Crit Care 杂志的另一项随机对照研究分析了低剂量iNO对ARDS患者6个月肺功能的影响，研究纳入PaO2/FiO2≤250 mmHg的ARDS患者，随机分为iNO（5 ppm）组和对照组，结果发现：iNO组患者在6个月时肺功能（FVC、FEV1、TLC）较对照组均明显升高。2003年朝阳医院和中日医院联合开展了一项研究，将纳入的14例SARS患者分为对照组（8例）和iNO组（6例），iNO治疗≥3 d，第1天iNO剂量为30 ppm，第2天剂量为20 ppm，第3天剂量为10 ppm。结果显示：iNO组患者影像学较对照组有所改善。初步提示：iNO能够在一定程度上改善SARS所致ARDS患者的氧合。但该研究的局限性在于病例数太少，无法得出确切的结论。新冠疫情暴发后，很多患者出现了严重的呼吸衰竭。在此期间，动物实验证实NO能够在体外抑制SARS-CoV-2的复制，最终减少肺部病变。2021年发表在Nitric Oxide 杂志发表的一项研究纳入了2020年3-6月29例COVID-19住院患者，其中，13例患者接受氧疗，24例患者影像学正常。使用iNO治疗，剂量为160 ppm，每次30 min，每日2次。该研究最终得出结论：对于COVID-19自主呼吸的住院患者，大剂量iNO是安全有效的，它可以抑制病毒复制。但该研究并未针对患者的呼吸衰竭进行评价。文章也提到，对于住院无机械通气的COVID-19患者，iNO能够迅速改善氧合和呼吸频率，且无严重不良反应发生。2022年发表在Crit Care 杂志的另一项多中心队列研究纳入了2020年3月1日至2021年7月31日各研究中心收治的COVID-19患者815例，PaO2/FiO2≤200 mmHg，予iNO治疗，剂量为20～40 ppm，吸入时间中位数为85.0 h（IQR 37.0～148.0）。结果显示：对于中-重度COVID-19所致ARDS患者，挽救性iNO仅可改善氧合相关指标，但并无病死率方面的获益，且住院时间及住ICU时间延长，更高的肝肾功能损伤和院内感染风险。也有学者研究分析了重度COVID-19所致ARDS患者iNO治疗的效果，该研究2022年发表于J Crit Care 杂志，研究纳入2020年4月1日至2021年3月31日收治的COVID-19患者12例，入ICU后36 h（6～96 h）接受iNO 40 ppm治疗。分别在iNO前、iNO 12 h、iNO 24 h这三个时间点采集患者心脏超声和血气分析等参数。分析后发现，对于重度COVID-19所致ARDS，挽救性iNO作为抢救治疗并不能改善患者的氧合或肺动脉高压。2023年发表在Am J Respir Crit Care Med杂志的一项大剂量iNO治疗COVID-19所致急性低氧性呼吸衰竭的Ⅱ期、多中心、单盲、随机对照临床试验显示, iNO能够改善患者的氧合, 但次要终点指标(28天死亡率、90天死亡率、通气持续时间)与对照组比较并无显著差异。指南和综述指出, iNO未能改善病死率的最主要原因是ARDS的主要死因可能是多器官功能障碍而非低氧, 且早期研究并未采用肺保护性通气策略; iNO在ARDS中急性肾损伤的不利结果也可能受合并用药、病情严重程度等混杂因素影响, 需要通过检测NO代谢产物和肾脏生物标志物等明确这一结论的合理性。基于目前的证据, 5~20 ppm iNO有利于改善ARDS患者氧合, 联合俯卧位和保护性通气策略可能有更好的临床获益。作为严重呼吸衰竭或ARDS的治疗措施之一，我们在临床应用iNO仍需要遵循一些原则。（1）起始吸入：iNO剂量5 ppm起始，30 min后血气分析，若PaO2升高＞20%，继续5 ppm吸入。若PaO2升高＜20%，则提高iNO剂量至10～20 ppm，30 min后复查血气分析。（2）循序渐进：iNO剂量以5 ppm起步，递增至10～20 ppm，间隔时间大于10 min，最大剂量为40 ppm。（3）阳性反应：iNO治疗后第1个小时，PaO2升高＞20%。（4）最小有效剂量：维持足够的PaO2所需的iNO剂量。（5）判断标准：下调5～10 ppm，导致PaO2下降＜20%，则允许下调iNO剂量；若PaO2下降＞20%，则回调iNO剂量。（6）MetHb、NO2：若MetHb＞5%，NO2＞1 ppm，必须下调iNO剂量。（7）监测指标：iNO、NO2＜1 ppm、MetHb<5%、血气分析、BUN/Cr、血小板、AT/PT/APTT、CF。（8）撤离流程：氧合改善并稳定（PaO2/FiO2＞150 mmHg，且FiO2＜0.8），iNO剂量由20 ppm下调至5 ppm，每次下调5～10 ppm（20 →10 →5），q12h/q8h；由5 ppm下调至1 ppm，每次下调2 ppm（5→3→1）：q6h/q4h；在1 ppm时，维持时间＞30 min，持续监测SpO2及凝血指标直至完全撤机。
对于难治性或严重呼吸衰竭患者，iNO可以作为一种挽救性治疗措施进行尝试，但iNO用于COVID-19患者仍然缺乏高质量的证据支持，其可能有助于改善部分危重型COVID-19患者的氧合。iNO的临床应用需要规范及合理选择合适的患者，在ARDS患者中的应用仍需进一步验证。对于严重呼吸衰竭患者，如果尝试使用iNO治疗，需要全面评估其有效性、安全性、卫生经济学和资源状况等，尽量使患者有最大获益。
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刘双林
陆军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学中心，重症医学科主任助理，主任医师，从事呼吸危重症的救治。中华医学会呼吸病学分会胸膜与纵隔疾病学组（筹）委员，中国老年学和老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会常委，中国毒理学会呼吸毒理专业委员会委员，重庆健康促进与教育学会复苏与生命支持专委会主任委员，重庆市生理科学会危重病医学专委会副主任委员，重庆市医师协会重症医学医师分会常委，重庆市医学会重症医学分会委员。
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李琦
陆军军医大学新桥医院呼吸与危重症医学中心 重症医学科，教授、主任医师、博导、享受国务院政府特殊津贴专家；中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组副组长；中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员；中国医师协会呼吸医师分会常委、重症医师分会和内科学分会委员；全军呼吸内科专委会副主委、感染学组组长；中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会常委、危重症学组副组长；中国老年医学学会呼吸病学分会常委；中国老年保健研究会呼吸病学分会副主委；中国健康促进与教育协会县域呼吸专业委员会常委；重庆市医学会呼吸病学分会主委、重症医学分会副主委和细菌感染与耐药防治分会常委；重庆市医师协会重症医师分会副会长；重庆市中西医结合学会理事、感染病专委会主委、重症医学专委副主委、危重症与器官功能支持专委会副主委；重庆市基层呼吸疾病防治联盟执行主席。重庆英才 ·名医名师；《中华肺部疾病杂志》副主编；《中华内科杂志《中华结核和呼吸杂志》《解放军医学杂志》《中国呼吸与危重监护杂志》等期刊编委。更多【呼吸e站—经典推荐】相关内容请扫码或点击文末“阅读原文”查看更多。
本文仅用于学术内容的探讨和交流，不用于任何商业和推广。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。
