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2021年德国多发性硬化（MS）治疗共识组（MSTCG）发布了最新版的“MSTCG：关于多发性硬化疾病修饰治疗的立场声明（白皮书）”，该白皮书基于最新循证医学证据，对MS的疾病修饰治疗（DMT）形成14条推荐意见，内容涵盖DMT的启动时机、治疗监测、换药策略等，旨在为临床医生提供实践指导，并为治疗决策提供科学基础。白皮书主要参考了欧洲药物获批及临床实践情况，因此在中国的适用性有一定欠缺。但整体来看该指南仍可为中国MS指南的制定提供参考依据，并一定程度上为中国的MS临床实践提供指导意见。文中将对白皮书的部分内容进行介绍和解读。多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种中枢神经系统（central nervous system，CNS）的炎性脱髓鞘疾病。目前，MS尚无治愈性药物面世，缓解期治疗方法主要为疾病修饰治疗（disease-modifying therapies，DMT）旨在减少复发和降低残疾进展的风险。近年来，越来越多DMT药物的获批给MS患者提供了更多治疗选择，临床实践中亟需基于最新循证医学证据的指南为疾病优化管理提供指导。中国自2018年发布“多发性硬化诊断和治疗中国专家共识”后暂无新的更新版指南发布。2021年多发性硬化治疗共识组（Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group，MSTCG）发布了“MSTCG：关于多发性硬化疾病修饰治疗的立场声明（白皮书）”，白皮书中现有证据描述了MS患者DMT药物的关键问题和现状，旨在为临床提供实用指导，并为治疗决策提供科学依据。MSTCG撰写组将白皮书中所用证据质量分为1-5级（与牛津大学循证医学中心建议的系统相似），文中所有推荐均反映了MSTCG撰写组所达成的共识意见（赞成率>95%）。文中对白皮书中部分内容进行解读，为国内同行提供参考。1.1 复发型MS（relapsing multiple sclerosis，RMS）患者接受DMT治疗的获益
为减少炎症活动，在复发缓解型MS（relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS）患者中必须启动DMT以保护脑储备。此外，研究表明DMT治疗对降低RRMS患者长期残疾和继发进展风险有重要意义。一般而言，确诊MS患者必须接受免疫治疗，但一定要具备以下条件：①医院具有完善的基础设施；②充分评估疾病；③对疾病和治疗持续监测；④充分了解治疗相关不良反应。目前，欧洲获批用于RMS的DMTs药物包括：阿仑单抗、克拉屈滨、富马酸二甲酯、芬戈莫德、醋酸格拉替雷/格拉替雷类药物、β-1a干扰素、β-1b干扰素、聚乙二醇干扰素β-1a、那他珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、奥扎莫德、珀奈莫德、特立氟胺。替代药物包括：硫唑嘌呤、米托蒽醌，等。可根据药物的作用机制选择最佳治疗方案，并遵循以下两种治疗路径，这两种路径都是基于对患者MS进展风险的评估和对DMT风险与获益的权衡：①升阶梯疗法，选择已知且相对安全的低效疗法作为初始治疗，如果证实有进一步的疾病活动，则升级为更高效的治疗方案；②早期高效治疗，在诊断时即启动高效DMT治疗，如阿仑单抗、克拉屈滨、那他珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗或S1P调节剂（芬戈莫德、奥扎莫德、珀奈莫德）等。免疫治疗方案必须基于疾病复发频率、MRI表现、复发患者的转归、疾病活动度和疾病严重程度（由临床和放射学参数测量）进行选择。此外，患者年龄、性别、并发症、有无脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）特异性寡克隆带（oligoclonal band，OCB）或慢性炎性CSF改变，以及DMT的安全性等也需纳入考量。确诊MS后应尽早开始DMT，以避免远期残疾发生。对于病灶负荷低、临床症状轻且完全缓解的患者，也可以考虑采取等待观察的策略，并定期进行神经和影像学检查；首次临床事件[即临床孤立综合征（clinically isolated syndrome，CIS）]后立即接受DMT与早期接受DMT治疗（CIS后3-6个月）比较无明显优势。由于MS病程较长，早期使用高效DMT较低效DMT获益更显著。虽然缺乏前瞻性研究，但该策略得到了注册数据的支持。高效DMT中存在一些不同的治疗模式：①持续治疗：使用后立即见效，停药后具有可逆性，如那他珠单抗、S1P受体调节剂、奥瑞珠单抗和奥法木单抗；②脉冲治疗：由于免疫耗竭和再增殖的时间周期极大超过药物的半衰期，因此有较好疗效，停药后可能会维持永久性的无需治疗的疾病稳定状态，如阿仑单抗、克拉屈滨和奥瑞珠单抗。1.4 可能提示或预测MS患者对DMT疗效的实验室指标和影像学检查MS的治疗目标是尽可能控制疾病，改善患者生活质量。临床实践中，疾病控制情况可通过一系列临床指标（特别是复发、残疾）和MRI表现进行检测，生活质量可通过各种基于患者和基于医生的评估进一步评估。①对于DMT经治患者，应每3个月进行一次临床评估，并在治疗开始后3-6个月内进行标准化头颅MRI检查对比分析，12个月时再进行MRI检查，此后每年进行一次MRI检查，以监测治疗效果。对治疗无应答最早可在6-9个月后被评估到。②若发生与残疾相关的复发、残疾进展快速或严重不良反应，必须考虑更换DMT方案。如果在1年内发生≥1次复发，或出现≥2-3个新的或增大的MRI病灶，或临床扩展致残量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）评分增加≥0.5-1分（3-6个月后确认），则应从针对轻/中度症状的中低效DMT转换为针对活动期的高效DMT（即垂直转换）。③如果出现不良事件或轻微疾病活动，可转换为具有同等疗效的DMT方案（即水平转换）。1.5 对接受DMT且疗效欠佳患者，与水平转换比较，垂直转换的获益对于使用DMT治疗的轻/中度症状患者，若临床和放射学表现提示对当前治疗方案疗效欠佳，应立即换用高效DMT治疗。与患者沟通后，可根据下列因素选择高效DMT：①患者特征（特别是MS特征，预期依从性、年龄、性别、家庭和人生规划等）；②共病情况；③DMT的不良事件和风险概况；④药物适应证和费用报销情况。从富马酸二甲酯、醋酸格拉替雷/格拉替雷类药物和干扰素制剂转换到另一种DMT时不需要洗脱期。但是建议检查血细胞分类计数（尤其对于富马酸二甲酯）。如有必要，淋巴细胞减少症患者可等到血细胞计数恢复后再进行转换。对于常造成淋巴细胞减少症的药物，如阿仑单抗、克拉屈滨或S1P受体调节剂，若患者的临床状况允许暂停治疗，患者在转换治疗之前淋巴细胞减少应已基本恢复。当从那他珠单抗转换为另一种高效疗法时，必须考虑“残留”进行性多灶性脑白质病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）的风险。因此，在转换前必须进行仔细的神经影像学诊断。对于高危患者，应进行CSF的HPyV-2（JCV）DNA分析。换药时应考虑DMTs的潜在作用时间（尤其是实验室数据或其他因素提示需中断治疗时）。MS患者疾病活动的复发可能很严重，对于接受那他珠单抗治疗的患者，疾病活动复发最早可在停止治疗后6周出现，对于接受S1P受体调节剂治疗的患者，疾病活动复发最早可在治疗停止后3个月内出现。白皮书通过对最新循证医学证据的分析，对DMT的启动时机、疗效监测和治疗转换策略等方面进行了相关推荐，可为临床医生提供临床实践指导，并为治疗决策提供坚实的科学基础。同时，该白皮书强调所有的治疗决策都需要医生和患者共同商议达成共识。
白皮书强调MS患者应尽早启动DMT，早期起始DMT治疗的获益已被广泛认可，研究证实其可有效防止残疾进展。此外，相较于升阶梯疗法，早期高效DMT可带来更大获益。回顾性研究显示早期高效DMT相较低效DMT起始可进一步降低残疾进展及病程进展风险。白皮书还提出考虑到疾病的长期发展过程，从开始即使用高效DMT相较于低效DMT更具优势，但因为高效DMT疗法可能会带来的不良反应风险和出于对个体情况的考虑，应进行个体化决策并充分尊重患者的意愿。白皮书还强调了当DMT治疗应答不佳时可转换用更高效的DMT治疗。白皮书中明确了治疗应答不佳的定义：1年内≥1次相关复发；或≥2-3个由专家确认的新发或扩大的MRI病灶；或EDSS评分增加≥0.5-1.0。白皮书推荐对于使用DMT治疗轻/中度的MS患者，若临床症状和影像学异常表明治疗应答不佳，应毫不拖延地改用高效DMT。虽然白皮书撰写组在介绍部分阐述了证据强度分级的方法，但该白皮书正文内容中并未明确标注对所引用证据强度的分级，可能在一定程度上影响对白皮书证据质量的判断。另外，白皮书基于国外文献证据及欧洲（尤其是德语国家）实际情况做出相关推荐，可能存在部分推荐意见不完全适用于中国国情的问题。但整体来看，白皮书仍可作为一般准则指导临床实践，并为中国后续共识及指南的制定提供参考。DMT的启动时机、启动策略与换药选择仍存在需进一步探索的问题，尤其是中国仍需样本量较大的长期随访研究以对指导治疗决策提供参考依据。该白皮书对DMT的优化治疗策略进行了讨论并给出了建议，可对中国临床决策提供参考意见。随着对MS研究的深入和DMT药物的不断丰富，MS患者的治疗选择相较既往有了极大改善。但同时，如何进行治疗决策以最大化提高患者的治疗获益也给临床医生带来了挑战。MSTCG发布的DMT白皮书为临床治疗决策提供了指导意见及依据，有助于促进MS的优化管理，对于中国MS的临床管理亦有重要的参考价值。同时，相信随着对MS研究的进一步深入和中国人群证据的不断丰富，未来中国医生和学者也将在参考国外共识及指南的基础上结合中国实际情况，进一步制定出更符合中国MS治疗的相关指南。
【推荐阅读】
多发性硬化DMT白皮书Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG)_ position statement on disease-modifying therapies for multiple sclerosis (white paper).pdf
中国临床神经科学 2023年10月第31卷第5期
作者：谭红梅 全超（复旦大学附属华山医院神经内科 国家神经疾病医学中心）
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