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抗IgLON5病是一种罕见的自身免疫性疾病，患者的血清和（或）脑脊液中可检测出抗IgLON5抗体，该疾病最早由Sabater等于2014年发现。截至2022年12月，全球共报道了300多例患者，我国报道了十多例。抗IgLON5病患者的中位发病年龄在60岁左右，没有明显的性别差异。大部分患者表现为慢性起病，有研究报道28%的患者有急性或亚急性的表现。抗IgLON5病的临床表现具有异质性，常见症状包括睡眠障碍、延髓功能障碍、运动障碍、认知障碍和步态不稳。尸检结果提示，患者脑内存在磷酸化tau蛋白沉积现象，主要集中于下丘脑和脑干被盖，揭示了抗IgLON5病中存在神经免疫和神经变性的双重机制。近半数患者对免疫治疗的反应不佳。笔者从抗IgLON5病的临床和基础研究入手，分析该疾病所具有的神经免疫和神经变性双重表现的关联性，为神经免疫疾病和神经变性疾病的机制研究提供参考。一、IgLON5
IgLON5是IgLON家族的一员属于细胞黏附分子。IgLON家族包括OPCML、NTM、LSAMP、NEGR1和IgLON55个成员其具有共同的结构特征，包括N端信号脑、3个Ig样结构域、GPI锚定位点。通常，IgLON蛋白会在细胞膜表面形成二聚体，可能参与神经元发育和神经环路的形成。IgLON5主要分布于神经系统，其中小脑是其表达水平最高的区域；在外周，IgLON5多分布于睾丸。目前IgLON5的生物学功能尚不清楚。现有研究发现，IgLON5可在体外参与调控肌母细胞黏附和分化；还可能与精神分裂症患者的自杀倾向相关。在结肠癌和心肌梗死后柠檬苦素介导的心脏修复中，IgLON5也是一种潜在的疾病标志物。二、发病机制
1. 抗IgLON5抗体的产生：抗IgLON5病的发病原因未知，HLA遗传易感性、病毒感染、其他伴随自身免疫疾病均是可能的病因或诱因。HLA-DRB1*10:01和HLA-DOB1*05:01与该病有高度的相关性，研究证实HLA-DRB1与IgLON5肽之间具有较强的结合亲和力，可能导致HLA错误地将自身IgLON5肽段呈递给T细胞，进而刺激B细胞产生抗原特异性抗体。多数患者血清和脑脊液中均可检测出抗IgLON5抗体，少数患者还可存在其他抗体，例如抗LGI1、MOG、GAD65、GABA，等。新近研究证实，抗IgLON5病患者的鞘内B细胞和浆细胞数增多抗体和淋巴细胞很可能通过受损的血脑屏障侵入中枢神经系统，导致了疾病的发生。2. 抗IgLON5抗体的致病路径：抗IgLON5病患者血清和（或）脑脊液中存在抗IgLON5抗体，以IgG4和IgG1为主。不同于其他的自身免疫性脑炎相关抗体，抗IgLON5抗体可以长期与受体结合，其中IgG1亚型能介导IgLON5分子不可逆性内化，造成神经元损伤。体外研究证实，抗IgLON5抗体可以破坏神经元细胞骨架，导致营养不良性轴突及轴突肿胀。在体外，暴露于抗IgLON5抗体的人类神经元干细胞，表现为神经元突触结构和功能破坏，磷酸化tau蛋白阳性的神经元比例随暴露时间增加而增多，提示抗体在体外具有致病性，并且可能介导神经变性。体内研究同样证实了抗IgLON5抗体的致病性。Alvente等在实验动物的脑中，发现了与患者体内类似的tau蛋白沉积现象主要集中于海马和脑干。Ni等则发现，抗IgLON5抗体可长期影响突触稳态，破坏认知相关神经环路，导致小鼠出现认知障碍和焦虑行为。抗IgLON5抗体不仅可以通过直接结合导致神经元损伤外，还可能通过激活胶质细胞等炎症反应介导疾病的发生发展。Ni等研究发现，与对照组小鼠相比，抗IgLON5病小鼠有着更高密度的星形胶质细胞和小胶质细胞；海马组织的RNA测序（RNA-seq）结果也表明，与炎症和免疫反应相关基因，如Cxcl10、C3等相对高表达。此外，与对照组相比，炎症因子TGF-B、CCL5和CXCL13在抗IgLON5病小鼠海马组织中也表现出mRNA表达的相对增高。该研究虽然未发现小鼠脑中存在tau蛋白沉积表现，但RNA测序结果提示，抗IgLON5病小鼠中与细胞黏附、细胞死亡、学习记忆相关通路的基因表达异常。抗IgLON5病并非一种单纯的自身免疫性疾病，神经变性、炎症在该疾病的发生、发展中有着重要的作用。一、抗IgLON5病的临床表现
1. 临床表现：抗IgLON5病具有高度异质性。就发病而言，抗IgLON5病表现可有多达数十种，主要分为典型症状和非典型症状。典型症状包括睡眠障碍、延髓功能障碍、步态不稳、认知障碍、运动障碍。睡眠障碍是抗IgLON5病的特征性表现，Sabater等观察到抗IgLON5病患者通常会出现独特的非快速动眼（NREM）异态睡眠及快速动眼（REM）异态睡眠。非典型症状包括自主神经功能障碍、精神行为异常、小脑功能障碍、周围神经病等。少数患者会有感觉异常、癫痫等，也可伴随其他的自身免疫性疾病，例如白癫风、桥本甲状腺炎等。部分患者会以这些非典型症状为主要的临床表现。抗IgLON5病患者的发病年龄跨度很大，从33岁到91岁皆有报道。最近，在1例患有朗格汉斯组织细胞增多症的2岁男孩血清中检测出了抗IgLON5抗体提示抗IgLON5抗体在体内出现的时间或许更早，对于目前临床确诊的中老年患者，不能排除在发病前患者体内就长期存在抗IgLON5抗体的可能性。2. 影像学表现：大部分抗IgLON5病患者的MRI检查无明显异常。研究显示，仅12.5%的抗IgLON5病患者有异常的MRI表现，如脑萎缩、T2信号异常等，主要累及海马、脑干、白质、小脑和皮质等区域。PET/CT和PET/MRI检查显示抗IgLON5病患者的纹状体、基底节、小脑、脑干等区域出现高代谢，另一些患者则表现出白质、颞叶等低代谢，提示抗IgLON5抗体可能影响了这些区域的神经元功能。3. 病理学表现：Gelpi等总结了抗IgLON5相关tau蛋白病的典型神经病理特征，根据尸检结果，抗IgLON5病患者脑内存在高度磷酸化tau蛋白，包括3R和4R亚型主要累及下丘脑和脑干被盖。此外，神经元丧失神经胶质过多、炎症浸润缺乏也是患者的主要病理表现。Tau蛋白沉积通常是神经变性病的一种标志在阿尔茨海默病（AD）进行性核上性麻痹等疾病中较为常见。在自身免疫性脑炎疾病群中，抗IgLON5病是罕见的、被发现存在神经变性病理表现的自身免疫性脑炎。也有少数抗IgLON5病患者并不表现出典型的tau蛋白沉积病理,如Schoberl等，报道了1例抗IgLON5病患者的tau-PET结果显示其tau蛋白主要沉积于小脑区域。Erro等报道1例患者的尸检结果则表现出与AD患者一致的海马tau蛋白沉积。然而，与典型的病理特征相反，非典型tau蛋白沉积和无tau蛋白沉积的抗IgLON5病患者脑内均观察到了不同程度的炎症浸润。最近的一项临床研究揭示，37%的抗IgLON5病患者会有明显的脑脊液炎症性改变，且脑脊液细胞计数与患者出现临床表现到行腰椎穿刺脑脊液检测之间的时间长短呈负相关。这一发现提示，炎症可能出现在疾病的早期阶段，故有研究观察到的炎症浸润缺乏和神经变性表现可能意味着病程已处于晚期。三、抗IgLON5病的诊断
抗IgLON5病的诊断主要根据患者的临床表现以及血清和脑脊液抗IgLON5抗体的检出。HLA基因型检测、MRI、脑脊液生化检测也可作为辅助检查手段。病理学结果也具有重要意义。Gelpi等提出了抗IgLON5病相关tau蛋白病的神经病理学诊断标准，该标准主要依据神经病理结果，结合患者的临床症状、HLA检查结果、血清和（或）脑脊液抗体检测进行诊断。目前，抗IgLON5病的诊断难点在于不同患者临床表现具有高度异质性，这不仅体现在患者临床症状不同，而且MRI、脑脊液生化等检查结果也不尽相同。在病理检查方面，考虑到患者对于脑活检的接受程度不高，通常难以获得相关结果。因此，建立更完善的诊断标准也是抗IgLON5病临床研究的重点。四、抗IgLON5病的治疗
免疫治疗是抗IgLON5病的主要治疗方法，常用的免疫疗法包括激素、静脉注射丙种球蛋白、血浆置换等一线疗法：利妥昔单抗、环磷酰胺等免疫抑制剂为主的二线疗法。1. 治疗反应：患者对免疫治疗的反应不一，约半数以上的患者治疗有效。对大多数患者而言，二线治疗优于一线治疗，联合治疗优于单药治疗，早期和长期治疗对患者的意义重大，基础研究和临床报道均提示抗体对神经元的长期损害慢性起病的患者可能在临床诊断前已经存在较长时间的自身免疫异常。而有急性或亚急性表现的患者可能更容易早期发现和治疗，获得更好的预后。2. 预后：炎症可能代表抗IgLON5疾病早期的标志，也与较好的预后相关。一项系统综述就抗IgLON5病患者对免疫治疗的反应进行了分析，发现存在脑脊液炎症可能是患者对免疫疗法反应较好的标志之一。有脑脊液炎性改变的患者与没有脑脊液炎性改变的患者对免疫治疗的反应率分别为58.3%与20%，并且前者对免疫治疗的反应可能更为持久。目前，没有关于患者死亡相关的机制研究报道。喉痉挛、呼吸衰竭、中枢性低通气等是可能的死因。对有严重的睡眠和延髓相关呼吸症状的患者要严密检测治疗过程和随访情况。一、抗IgLON5病中的神经免疫和神经变性
抗IgLON5病的发现伴随着一个核心的问题究竟是神经免疫导致了神经变性，还是神经变性导致了神经免疫。基于目前的基础和临床研究结果笔者认为更为可能的情况是神经免疫是抗IgLON5病的启动因素，抗体通过直接或间接作用，包括胶质细胞激活、炎症因子侵入等介导了神经元的损伤。这些免疫和炎症损伤又进一步诱发磷酸化tau蛋白的沉积，促进了神经变性的发生、发展。在自身免疫性脑炎的相关抗体谱中，抗IgLON5抗体是具有介导神经变性能力的自身抗体。相比于其他的自身免疫性脑炎相关抗体，例如与抗NMDAR抗体相比抗IgLON5抗体与神经元结合的时间更长，且移除抗IgLON5抗体后，神经元表面的IgLON5分子水平并不能恢复，这意味着相对于以往发现的自身免疫性抗体，抗IgLON5抗体对神经元的损伤呈现出“不可逆性”。抗GluA3-AMPAR抗体可见于部分额颞叶痴呆的患者，因此也一度被认为可能与神经变性相关。然而针对抗GIuA3-AMPAR抗体的机制研究发现，给小鼠脑室内灌注抗GluA3IgG后，小鼠的病理表型和抗GluA3抗体引起的突触变化在第10天至第14天恢复，并不具备长期作用的能力。与之相对的，抗IgLON5抗体在小鼠模型中的作用可以持续至30d，并呈现出慢性进行性发展。2. 炎症反应：尽管早期的病例报道并未发现患者存在明显的炎症反应，随着临床医生对IgLON5病的认识增加，脑脊液炎症性表现、免疫细胞浸润相继被报道。在抗IgLON5病的小鼠模型中胶质细胞激活炎症相关基因表达异常、炎症因子水平的改变也证实了炎症在抗IgLON5病的发生发展中的重要作用。3. 抗体作用及炎症介导神经变性的发生发展：抗IgLON5抗体的长期作用和炎症反应可能是神经变性的促发因素，tau蛋白沉积可能代表抗IgLON5病的晚期阶段。并非所有抗IgLON5病患者在临床诊断时均有tau蛋白沉积等神经变性的表现。值得注意的是，目前报道的无tau蛋白沉积的患者均为经脑活检发现，而典型的tau蛋白沉积病理表现则常在患者死亡后的尸检中被发现。基础研究也验证了大鼠海马神经元突触变性发生于抗IgLON5抗体处理后的第3周，并呈现时间依赖性进展。相应地，人类神经元干细胞也是在暴露于抗IgLON5抗体后的第21天出现死亡加剧。此外，IgLON5作为细胞黏附分子，与细胞骨架密切关联，而tau蛋白作为一种微管相关蛋白，对维持微管的稳定性至关重要。根据现有的证据可以推测，在抗IgLON5抗体的作用下，IgLON5本身的功能被破坏，进而影响IgLON5在细胞间和细胞内的信号通路，这些通路很可能与维持神经元的细胞骨架结构及功能稳定性相关；神经元细胞骨架除了可以维持神经元的形态，还负责神经元内物质的轴浆运输，是保证神经元功能的重要结构；抗IgLON5抗体造成的细胞表面IgLON5长期缺失或者IgLON5功能长期受抑制，可能使得下游细胞骨架相关通路的破坏逐渐加剧，最终造成tau蛋白沉积、突触变性、神经元死亡等神经退行性变现象。由此可见，抗体的直接作用和炎症反应可能共同参与了疾病的进展，最终导致了神经变性的结局。二、其他神经疾病中的神经免疫与神经变性
除了抗IgLON5病，在其他一些常见神经疾病中也有着类似的神经免疫和神经变性机制模式。1. 多发性硬化（MS）：MS是一种典型的兼具神经免疫和神经变性2种表现的疾病，以慢性神经炎症介导的脑和脊髓脱髓鞘为主要特征。MS早期主要表现为髓鞘和少突胶质细胞的丢失。随着疾病进展，外周免疫细胞浸润、胶质细胞激活等炎症反应逐渐加重最终引起轴突和神经元损伤、脑萎缩等表现。目前的研究认为，患者免疫系统的调节失衡可能是MS的启动因素之一，细菌、病毒感染等可诱导CD8T细胞、Th1细胞、Th17细胞、B细胞以及天然免疫细胞的激活，这些免疫细胞可浸润中枢神经系统，导致炎症和组织损伤。研究发现，在继发进展型MS患者软脑膜的蛛网膜下腔中存在滤泡样结构，这一结构包含了B细胞浆细胞、辅助T细胞和滤泡树突状细胞，可能参与了脑膜炎症的发生。炎性脱髓鞘、胶质细胞激活免疫细胞释放的神经毒性产物共同作用，影响神经元线粒体和离子通道功能，介导神经变性的发展。神经变性从轴突起始，向胞体或远端轴突末梢扩散，继而影响相邻的神经元，最终导致神经元的凋亡或坏死。2. AD：AD是一种经典的神经变性疾病，以Aβ聚集、高度磷酸化tau蛋白沉积为特征。在AD中也发现了自身免疫的潜在影响。新的假说认为，AD很可能是一种以大脑为中心的先天免疫性自身免疫疾病。神经元与细菌间有类似的电负性表面拓扑结构，在感染、创伤等刺激下，Aβ可能作为一种免疫肽被释放，错误地识别自身神经元，起到类似抗菌肽的作用，并造成神经元损伤，而损伤地神经元又会作为新的刺激诱导Aβ进一步释放，形成恶性循环。3. 帕金森病（PD）：PD也是一种常见的神经退行性疾病。PD的主要病理表现为中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡，纹状体多巴胺水平下降，α突触核蛋白聚集。临床研究揭示了自身免疫疾病，例如MS、桥本甲状腺炎、风湿性多肌痛、干燥综合征等可能增加了PD的发病风险在PD患者的脑脊液中，TGFβ1、IL-6、IL-1β等促炎因子水平增加，可能激活炎症小体，促进神经元细胞内α突触核蛋白的聚集。在小鼠模型中也观察CCR2阳性的外周单核细胞浸润黑质的表现。此外研究指出外周单核细胞可以通过HLA结合α突触核蛋白抗原并呈递给T细胞，诱发免疫反应。激活的CD8T细胞可以直接攻击表达α突触核蛋白的多巴胺能神经元：CD4＋T细胞则可以通过极化为Th细胞、Th1细胞或者刺激B细胞分化等方式诱发免疫反应,损伤多巴胺能神经元。从这些常见疾病中，可以看出它们发病与抗IgLON5病之间的一些共性，即疾病进程中既有神经免疫的参与，也有神经变性的表现。神经免疫更可能是一种启动因素或促发因素，免疫和炎症反应造成的神经损伤不断累积并加剧，促进神经元走向变性的、不可逆的结局。抗IgLON5病的发现为研究神经免疫和神经变性之间的关系提供了新的疾病模型。抗IgLON5病是一种特殊的自身免疫性疾病其特殊之处主要体现在患者病情的“异质性”、抗体作用的“不可逆性”以及病理结果的“tau蛋白沉积”现象。抗IgLON5病扩大了自身免疫疾病谱和神经变性疾病谱。由于抗IgLON5病的高度异质性，需建立更加完善的诊治标准，早期诊治对疾病预后意义重大。此外，在抗IgLON5病中，神经免疫作为可能的启动因素，激活了自身免疫和炎症反应，引发神经变性的结局。在其他的神经疾病，例如MS、AD、PD中也有类似的表现。因此，神经免疫可能是神经变性的重要促发因素之一。对于免疫异常的患者，应当积极践行早诊、早治，避免长期的免疫炎症反应造成更为严重的后果。同时，对于神经变性疾病的患者，免疫异常可能是疾病早期的标志，免疫治疗可能是一种潜在的新方法。深入研究神经免疫与神经变性之间的关系，也许能为那些“疑难杂症“找到新的疾病标志物和新的诊治策略。诊断学理论与实践 2022年12月第21卷第6期
作者：陈晟 张仪纵横（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科）
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