专家述评：提高对快速进展性阿尔茨海默病的识别

目前rpAD的临床定义并未统一，一些中心采用克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）诊断标准中快速进展性痴呆的定义，即从首发症状到痴呆病程不超过2年，欧美国家的CJD监测中心的研究数据显示，临床疑诊CJD而病理结果显示为非朊蛋白病的疾病中，rpAD是最常见的误诊疾病，约占非朊蛋白病的14%-50%。一些病理研究者将rpAD定义为生存期不超过2年或4年。目前更多的临床队列研究用快速认知下降（rapid cognition decline，RCD）来定义rpAD，即短时间内简易精神状态检查表（Mini-mental State Examination，MMSE）分数快速下降，如1年内MMSE下降≥6分或6个月MMSE下降≥3-4分。我们认为RCD定义更符合大部分临床研究的需要，有利于临床医生观察患者进展情况。采用RCD定义，rpAD在临床AD患者中的发生率为10.79%-38.2%。

流行病学数据显示，rpAD患者发病年龄更年轻（68-74）岁，女性占优势，一些病程进展迅速rpAD的临床上模拟CJD，平均病程仅10-26个月。在临床当中rpAD患者更多出现局灶神经系统症状体征，更容易误诊为CJD，肌阵挛（60%-75%）、步态障碍（66%-87%）、锥体症（44%-66%）、锥体外系症（48%-54%）、幻觉（37%-62%）或其他精神症状等均较经典AD发生更早，更频繁。在轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者中，基线更年轻、受教育程度更高，执行功能得分较低且记忆障碍严重程度较高的患者认知下降更快。根据2017年发表的《AD所致的认知功能快速下降管理的专家共识》制定了AD患者出现快速认知功能下降的预测评分模型：①启动抗AD治疗时MMSE评分低于20分为3分；②血管性危险因素为2分；③早期出现幻觉和精神病样症状为2分；④早期出现锥体外系症状为2分；⑤更高的教育程度为1分；⑥出现症状时年龄小于70岁为1分。约6%到16%的rpAD患者脑电图出现典型的周期样尖慢复合波，临床上易于CJD混淆。APOE基因型与rpAD的关系在众多研究中结果不一致，一些研究结果显示rpAD患者APOE4携带率低于典型AD，也有研究未发现二者的区别。

rpAD与典型AD在结构磁共振的表现基本一致，目前并未发现rpAD与经典AD的海马体积有显著差异。而一项针对轻度AD患者的影像学研究显示，顶叶萎缩（而非颞叶内测萎缩）与快速进展的认知障碍显著相关。顶叶与认知储备有关，早期顶叶萎缩提示认知储备受损更严重，因此有顶叶萎缩的AD患者比无顶叶萎缩的AD患者出现更快的认知下降。在MCI患者中，基线检查时白质高信号体积更大、APOEε4携带更多，更容易出现快速认知下降。大部分淀粉样蛋白PET显像研究结果显示rpAD与经典AD淀粉样蛋白的分布无差异，但FDG-PET发现rpAD左角回皮质和左颞叶皮质明显的低代谢可能有助于与经典AD相鉴别。

AD的脑脊液标志物已经被美国国立老化研究所阿尔茨海默病工作组写进AD的ATN诊断框架，得到广泛的认可和应用。脑脊液的AD经典生物学标记物反应了其脑内的病理生理过程：Aβ42水平和Aβ42/Aβ40比值的降低反应了脑内淀粉样蛋白的沉积，T-Tau水平升高反映了非特异性的神经元损伤，p-Tau181的升高更特异性的反应了神经纤维缠结，特征性见于AD。上述这些标记物联合在一起诊断AD的敏感性和特异性可达到80%-90%。rpAD患者脑脊液AD标志物特征包括T-Tau和p-Tau181更高，Aβ42水平更低，但是对于APOE4基因型对AD发病速度的影响目前存在争议。有研究发现AD认知功能衰减速度快（MMSE评分下降大于4分/年）的患者脑脊液Aβ42均值为392ng/mL，显著低于认知功能衰减慢的AD患者的脑脊液Aβ42均值453ng/mL。也有研究发现rpAD患者跟普通AD、CJD相比，rpAD患者血清中促炎细胞因子（IL-13、TNF-α和G-CSF）有显著且单独的升高，而在脑脊液中，CJD患者的IL-8和MCP-1趋化因子显著升高，AD患者MCP-1趋化因子显著升高。rpAD最主要的鉴别诊断疾病是CJD，根据一项分析AD和CJD患者脑脊液阿尔茨海默病标志物特征的临床研究发现，Aβ42/p-Tau181的比值＞5.11，对于从CJD中排除AD的敏感性和特异性分别为84.1%和83%；脑脊液T-Tau水平＞1200pg/mL，对于排除AD的敏感性和特异性分别为80.6%和75.3%；T-Tau/p-Tau181的比值＞16.4，对于排除AD的敏感性和特异性分别为96.3%和96.5%；Aβ42×T-Tau/p-Tau181＞6677，对于排除AD的敏感性和特异性分别为94.4%和94.3%。CJD为朊蛋白沉积病，脑组织中的可溶性朊蛋白变为病理性朊蛋白而沉积，导致脑脊液中t-PrP水平下降，但降低的t-PrP水平也可见于其他的变性病，t-PrP鉴别CJD和AD的AUC值为0.825。以往常用的脑脊液14-3-3蛋白，在rpAD中阳性率报道在15.2%-43.5%之间，用于rpAD和CJD鉴别意义有限。将脑脊液Aβ42、T-Tau、p-Tau和t-PrP进行组合分析，可以大大提高rpAD和CJD鉴别诊断准确率，多数研究发现脑脊液t-tau/（p-tauxt-PrP）可以显著提高CJD诊断的准确性，该比值被称为“CJ因子”，CJ因子在CJD和AD鉴别诊断的曲线下面积（AUC）可达到0.984-0.995，（t-tau×A_42）/（p-tau×t-PrP）则可产生更高的诊断准确率。神经纤维丝轻链（neuroflament light，NfL）也是特异性的神经元损伤的标记物，在rpAD和典型AD患者的脑脊液和血浆中，均可检测到NFL升高，一些研究结果显示，rpAD患者的脑脊液和血清NFL升高更明显，对疾病的进展有预测能力。MCI患者中，脑脊液和血清NFL浓度与更快的脑组织萎缩、海马体积和全脑体积下降、脑室扩大有关，临床上表现出认知快速衰退。脑脊液中炎症因子CCL2是预测AD源性MCI认知功能快速下降最强标志物。

大部分关于rpAD和典型AD的病理学研究结果都显示二者在AD的核心病理形态和分布区域方面没有显著的差异，临床病理研究发现rpAD患者更多合并甲状腺疾病、更严重的脑淀粉样血管病、新皮层的路易体病理和更严重的脑萎缩。rpAD患者的后扣带回皮层有高水平Aβ42沉积，采用新的生物物理方法分析rpAD和经典AD患者脑内Aβ42颗粒的大小、构象、N端和C端结构域后发现，rpAD患者海马和后扣带回皮质的Aβ42更多由30-100个单体组成，自然状态下暴露更多N端和C端的结构域，由30-100个单体组成的Aβ42更不稳定，推测这种构象的Aβ42可能与朊蛋白类似，毒性更大，更容易传播并导致疾病快速进展。研究者进一步采用蛋白质组学分析方法比较rpAD和经典AD淀粉样斑块的蛋白质差异，结果表明rpAD的蛋白质表达与典型AD有明显不同的模式，rpAD的淀粉样斑块含有更多神经元蛋白，其中66%比例为突触蛋白，特别是与突触囊泡释放相关的蛋白，而星形胶质细胞蛋白水平显著降低。在rpAD斑块中表达增加的突触蛋白在神经递质释放中具有重要的作用，提示rpAD斑块发生发展过程中对突触的选择性易损性，Aβ42寡聚体可能在突触中积聚，与关键的突触蛋白结合，导致突触功能障碍、认知损伤和斑块形成。星形胶质细胞蛋白水平的减少提示神经保护性星形胶质细胞增生的损害，可能使淀粉样病变的传播更快。另一种POTEE/ACTBM蛋白表达在rpAD淀粉样斑块中也明显增加，其作用机制尚未完全清楚，可能与细胞骨架有关。近期临床研究在rpAD患者的脑组织标本内发现了独特构象的朊蛋白，进一步的研究发现这些高密度的朊蛋白寡聚体与细胞骨架破坏有关，会加速疾病进展。

目前对于rpAD的临床试验仍缺乏，根据2017年发表的《AD所致的认知功能快速下降管理的专家共识》：

rpAD在临床上并不少见，rpAD进展快，预后差。rpAD具有较明显的临床特征，目前脑脊液AD标志物及一些新的脑脊液和血液标志物也为rpAD的判断提供了一定依据，但是目前还缺乏针对rpAD的药物临床试验，亟需提高广大临床医护人员对rpAD的认识，对推动rpAD研究的进展具有很强的意义。