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重症肌无力（myasthenia gravis， MG）是神经系统常见的疾病，其逐渐上升的发病率不得不引起我们的重视。据估计，MG的发病率为每百万人每年5-30例，死亡率呈明显上升趋势，尤其是儿童。MG患者在中国比西方国家更为多见。这对我们来说是一个巨大挑战。本文主要通过探讨MG的发病机制、传统药物和新型药物，以及一些可能对MG治疗有效的药物进行综述，并对未来药物的发展进行展望。乙酰胆碱受体抗体（acetylcholine receptor antibody， AchR⁃Ab）是一种多克隆抗体，主要成分是免疫球蛋白G（immunoglobulin G， IgG）。在过去5-10年，全球流行病学研究表明，每年每100万人中AchR⁃Ab相关的MG高达29例。90%的MG患者中都可检测出IgG自身抗体，且所有的IgG亚型都有可能参与疾病的发生。其主要的发病机制是自身抗体IgG激活突触后膜上的补体。此外，大多数抗体与抗原结合时也可以激活补体级联，导致相关膜攻击复合物（membrane attack complex， MAC）的形成和突触后膜的损伤，引起传递功能障碍。由于产生AchR⁃Ab的浆细胞存在于循环、胸腺、淋巴器官中，因此胸腺滤泡增生和胸腺瘤会导致MG的发生。肌肉特异性激酶受体（muscle⁃specific receptor tyrosine kinase， MuSK）是一种单通道跨膜蛋白，其功能是维持神经肌肉连接，包括突触后组织、突触特异性转录，以及突触前生长和分化。MuSK的主要成分为IgG和IgM抗体。IgG抗体主要属于IgG4亚类，不激活补体，IgG4与fab臂交换，单价fab足以产生致病性。Agrin是一种聚集蛋白抗体，根据来源可分为神经型（N⁃agrin）和肌肉型（M⁃agrin）。在MG的发病机制中，主要涉及N⁃agrin。对于AChR⁃Ab阳性的MG患者来说，其携带自身抗体低密度脂蛋白受体相关蛋白4（low density lipoprotein receptor related protein 4， LRP4）。该蛋白在神经肌肉接头（neuromuscular junction， NMJ）中扮演重要角色，并定位于突触后。N⁃agrin的Z8区域能够与LRP4的β1结构域有效结合，形成一个四聚体，从而激活受体MuSK。MuSK通过DOK7的磷酸化过程激活AchR的聚集信号。此外，多克隆抗体的存在可能会激活与MuSK的二价抗体结合，从而诱导MuSK和AchR的聚集，并引发下游激活。这种跨膜蛋白与神经分子之间的相互作用在MG的发病机制中扮演着关键角色。MG的发病中，活化的T细胞、B细胞、浆细胞和相关细胞因子也扮演着重要的角色。有研究显示，活化的滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cell， Tfh）表达异常，Tfh是促进MG发展的关键T细胞亚群，其表达与MG的严重程度呈正相关。B细胞其致病作用与自身抗体和炎症介质的产生有关。MG的加重与胸腺生发中心变异和趋化因子CXC配体13［chemokine（C⁃X⁃C motif）ligand 13， CXCL13］表达的增加有关，与CD19+ B细胞的变化成正比。在难治性血清阴性MG患者中，记忆B细胞被认为是优势B细胞亚群，而在AchR⁃Ab阳性MG患者中，naïve B细胞则是优势B细胞亚群。研究发现，可溶性CD22的血浆蛋白水平在难治性血清阴性MG患者中显著低于健康人群或AchR⁃Ab阳性MG患者，而可溶性CD22在成熟B细胞和记忆B细胞中表达。因此，对CD22的研究为MG治疗方法提供了新的方向。补体系统在炎症、自身免疫和退行性疾病的发病机制中扮演着重要角色。研究表明，在AchR⁃Ab阳性MG患者中，补体激活的标志物增加。此外，一些研究发现，C5a水平与患者疾病严重程度呈正相关。通过激活补体系统，促使C3和C5转化酶的形成，最终形成MAC。MAC介导AChR的裂解和突触后膜的紊乱，导致NMJ处的突触传递错误，进而导致MG患者出现进行性肌肉无力和疲劳。补体消耗、补体系统异常激活和特异性补体激活状态与MG的发病都有相关性。在双胞胎或家族中发现了MG候选基因，这表明遗传因素在疾病中起着重要作用。环境因素包括病毒等微生物的感染。吸烟会影响MG的发生发展。有研究显示，MG发病后的吸烟暴露与病程中的全身表现显著相关。药物的不良反应，如免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor， ICPI）与MG发生有关。ICPI被批准为靶向治疗多种恶性肿瘤的新疗法，但在接受治疗的多数病例中发现了AChR⁃Ab，且这些病例大多为新发MG。过量使用药物，如他汀类药物、抗生素类、β⁃肾上腺素、钙通道阻滞剂、抗心律失常药物等，均可诱发MG。
基于病理生理学机制，MG主要的治疗机制是减少抗体生成、清除抗体和减少抗体效应。
胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶的活性，阻止Ach在突触间隙聚集，增强胆碱能活性，从而促使关节运动和肌肉活动。溴吡斯地明是大多数MG患者初始治疗的药物，也是孕妇MG患者的首选药物。每次60-120 mg，每日3-4次。不良反应主要包括胃肠道不适、支气管分泌增加和肌肉痉挛。蛇毒中的三指α⁃神经毒素（three⁃finger α⁃neurotoxins， α⁃3FNTx）会影响到NMJ的AchR，从而导致骨骼肌瘫痪。在曼巴蛇毒中发现的α⁃3FNTx，是乙酰胆碱酯酶的有效抑制剂。肾上腺皮质激素可以抑制自身免疫反应，减少AchR⁃Ab的生成，是重型MG患者的一线免疫抑制治疗方法。主要不良反应有动脉高血压、糖尿病、库欣样外观、骨质疏松、皮肤脆弱、病毒性疾病再激活和情绪变化等，在老年患者和有合并症的患者中不良反应发生率更高。当对皮质类固醇疗效不佳或不耐受时，可单独使用非类固醇免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯、甲氨蝶呤和他克莫司，不良反应主要有骨髓抑制和胃肠道症状。AEB⁃07是一种特殊的蛋白激酶C抑制剂，可以抑制T淋巴细胞的活化，有助于纠正实验性自身免疫性MG（experimental autoimmune MG， EAMG）引起的大鼠T细胞亚型失衡。在短期治疗中，AEB⁃07可显著减少局部炎症反应，延缓疾病发作，并减轻相关的EAMG症状。AEB⁃07的不良反应主要表现为胃肠道症状，但在治疗过程中显示出很低的不良反应发生率和显著的疗效。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，在研究中发现，硼替佐米可以诱导细胞凋亡，导致骨髓浆细胞减少81%，降低血浆IgG和抗AchR⁃Ab滴度。此外，硼替佐米还可以抑制突触后膜的超微结构损伤，改善神经肌肉传递障碍和整体肌无力症状。特氟米特是一种选择性免疫抑制剂，主要作用是通过抑制Tfh细胞的功能，进而减少B细胞被激活后产生的抗体数量。对于皮质类固醇依赖的MG患者来说，这可能是一种耐受性良好，且有效的治疗方法。在临床试验中，特氟米特对MuSK⁃MG有显著的改善作用，因此推测其可能作为长期治疗药物，适用于包括MuSK⁃MG在内的抗体介导的自身免疫性疾病。治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange， TPE）是指使用中心静脉通路或外周静脉通路将血浆取出，并用白蛋白或新鲜冷冻血浆代替，快速清除血管中的自身抗体和其他体液因子的治疗方式，主要用于出现吞咽困难或呼吸困难的MG危象患者。TPE耐受性良好，主要不良反应是低血压/血管迷走神经反应。有研究表明，对于AchR⁃Ab阳性的全身性MG（generalized myasthenia gravis， gMG）， 用TPE可以快速改善呼吸系统症状。目前，低体积等离子血浆交换（the so⁃called low volume plasma exchange，LVPE）作为一种新的血液净化技术，采用基于纳米膜进行非选择性的血液成分分离与置换，已被用于MG急性加重期治疗，特别是对于呼吸困难患者的效果优于传统TPE。静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin， IVIG）是一种通过静脉输注给予的制剂，来源于汇集的人类血浆，经过高度纯化处理以获取富含γ球蛋白的组分。IVIG可通过调节抗体的生成来中和抗原，从而调节机体的免疫反应。相较于TPE，IVIG在治疗严重感染的患者时更为常见，该方法的不良反应发生率较低。一项开放性的II期临床试验显示，皮下注射免疫球蛋白（subcutaneous immunoglobulin， SCIG）治疗12周内表现出了良好的安全性和耐受性，且在维持MG病情稳定性方面优于IVIG。其主要不良反应为皮肤症状。因此，SCIG显示出在MG治疗中具有良好的前景。免疫吸附（immunoadsorption， IA）作为近期发展的一种特殊血液净化技术，在神经系统疾病包括罕见病的治疗中展现了重要作用，尤其在MG治疗中也取得了显著疗效。有回顾性研究表明，IA联合TPE或单独使用TA比TPE效果更佳，不良反应更小，这为难治性MG和MG危象患者提供了一种更好的选择。研究表明，TPE的次数与MG危象的预后无关，不可过度治疗。靶向免疫疗法可降低B细胞存活、抑制补体活化和降低血清IgG浓度，其作用已在临床试验中得到肯定，部分已进入临床实践。见表1。![]()
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靶向B细胞的治疗策略主要聚焦于那些介导致病性B细胞成熟、分化或存活的分化抗原（cluster of differentiation， CD），特别是针对具有明确致病性的B细胞亚群中的这些CD分子。根据MG的发病机制和所涉及的免疫致病靶点，通过阻断自身抗体的生成，从而抑制MG的发生和发展。其代表药物有利妥昔单抗、伊奈利珠单抗、迈泽妥单抗、CFZ533、贝利优单抗、泰它西普、托珠单抗、萨特丽珠单抗等。利妥昔单抗是一种嵌合抗CD20单克隆抗体。在MuSK⁃Ab阳性的gMG患者初始免疫治疗反应不理想时，可以考虑使用利妥昔单抗。与病程较长的MG患者相比，近期新发的gMG患者对利妥昔单抗的临床反应更快、更完整，由此可见gMG患者及早使用利妥昔单抗可以降低疾病恶化和需要额外治疗的风险。基因变异，特别是Fcγ受体遗传编码区域内的多态性，以及个体间的遗传差异，可能影响利妥昔单抗的治疗效果，导致不同患者间疗效有显著差异。有胸腺瘤切除史患者在接受利妥昔单抗治疗时应注意，其可能会导致胸腺瘤复发，以及引起B细胞清除延长。有研究发现，单独使用利妥昔单抗与免疫抑制剂联合利妥昔单抗的疗效相当，由此可见，利妥昔单抗可以作为皮质类固醇和非皮质类固醇激素替代品。伊奈利珠单抗的III期临床试验正在招募中度至重度的AchR⁃Ab阳性或 MuSK⁃Ab阳性MG患者，以评估这些患者在第1、5和183天接受伊奈利珠单抗治疗的疗效及安全性。其主要不良反应是尿路感染、鼻咽炎、背痛和输液相关反应。迈泽妥单抗是一种全人源IgG1λ单抗，其与CD38结合，具有良好的耐受性。使用迈泽妥单抗可使浆母细胞和自然杀伤细胞的持久减少，在系统性红斑狼疮治疗中表现出良好的疗效，对于MG患者可能是一种有效的免疫抑制剂。CFZ533是一种完全人源抗CD40单克隆抗体。II期临床试验结果显示，与安慰剂组相比，使用CFZ533可以改善患者的日常活动，且可提高患者生活质量，尤其是对于胸腺未切除的中重度MG患者可显著改善症状，且具有较好的安全性。该研究提示，CFZ533对无胸腺切除MG患者的治疗是可行的。治疗采用每4周1次，10mg/kg，静脉注射。其主要不良反应为血液系统和淋巴系统相关反应、胃肠道反应、感染。贝利尤单抗在体外实验中展现出有效清除由B细胞活化因子介导的B细胞刺激的能力，这一特性使其被应用于系统性红斑狼疮的治疗中。然而，对于MG患者使用贝利单抗的结果却是令人失望的，在II期临床试验中，治疗组和安慰剂组相比症状没有显著改善，以失败告终。泰它西普的主要机制是通过同时作用于B淋巴细胞刺激因子和增殖诱导配体，来抑制浆细胞和成熟B细胞的发育和存活。在治疗上160 mg和240 mg两种剂型均是有效且安全的（每周1次，持续24周），在12周和24周时患者的临床症状均有明显改善。一项回顾性研究显示，泰它西普治疗难治性gMG 1个月时，药效达到最高，3个月时症状好转，6个月时症状显著缓解，甚至有1例患者在停用药物后仍出现持久的疗效。使用托珠单抗治疗屈光性MG患者和高滴度AchR⁃Ab阳性MG患者后，患者的临床症状得到明显改善，托珠单抗可以作为治疗难治性gMG的一种选择。其主要不良反应有鼻咽炎，严重时穿孔性憩室炎等。有研究发现，小剂量托珠单抗联合激素类药物对晚发型MG患者的严重症状有缓解作用。萨特丽珠单抗的III期临床试验正在招募MG患者。萨特丽珠单抗的初始给药方案为每2周1次，随后每4周1次，皮下注射。尽管单克隆抗体在治疗中展现出显著的益处，但同时也伴随着严重不良反应。因此，在使用过程中必须进行全面而细致的评估，以确保能够最大限度地发挥其治疗效益，同时最小化不良反应的风险。新生儿晶体可结晶片段受体（neonatal fragment crystallizable receptor， FcRn）的拮抗作用正在被积极研究，旨在治疗多种由IgG介导的自身免疫性疾病。通过药物阻断FcRn受体，促进IgG自身抗体降解和清除，从而有效阻止或延缓MG发生和发展。主要代表药物有尼卡利单抗、艾加莫德、洛利昔珠单抗等。尼卡利单抗与其他FcRn靶向药物相比，通过与FcRn结合实现饱和，可在MG治疗中快速结合IgG，主要用于治疗广泛型MG。治疗后，MG患者的日常生活活动评分显著改善。艾加莫德是一种人工的IgG1抗体Fc，对FcRn具有高亲和力，同时又具有pH依赖性。艾加莫德的推荐剂量为10mg/kg，用生理盐水稀释，静脉滴注1h，每周1次，连用4周，单次输注的最大剂量为1200mg。在相同的治疗周期内，与其他FcRn拮抗剂相比，艾加莫德的疗效最好。在治疗AChR⁃Ab阳性gMG患者时发现，在多个治疗周期中AchR⁃Ab阴性MG患者也能得到相应的疗效。与安慰剂组比较，艾加莫德治疗后，从第1周开始一直到第7周，MG患者的量表评分差异都具有统计学意义。在MG危象的治疗上，艾加莫德也具有较大潜力。有病例报道显示，1例MG危象患者在接受艾加莫德治疗后，症状得到缓解。洛利昔珠单抗能快速有效地治疗AchR⁃Ab阳性和MuSk⁃Ab阳性MG患者。在临床试验中显示，7mg/kg和10mg/kg这2种剂量均有很好的治疗效果和耐受性，10mg/kg的治疗效果大于7mg/kg，但不良反应发生率也较高。总的来说，与其他FcRn拮抗剂相比，洛利昔珠单抗对于Musk⁃Ab阳性Mg患者还是显示出了良好的效果。补体系统作为炎症的推动因素，是先天免疫的核心组成部分，其职责在于识别和消灭细菌，并促进吞噬作用。补体介导的膜损伤和炎症，在NMJ处的突触后膜形成MAC，直接促进MG的发展。补体系统是治疗AchR⁃Ab阴性MG患者可行的靶点，通过抑制补体C5、C3和C1分子，可以破坏补体级联反应。在MG治疗中主要是针对C5，代表药物有依库珠单抗、雷夫利珠单抗、zilucopian等。依库珠单抗是一种完全人源化单克隆抗体，其机制包括高亲和力结合人末端补体蛋白C5，并通过调节血清蛋白质代谢组来抑制酶对C5a和C5b蛋白的裂解。该作用机制可阻止C5a引发的促炎细胞趋化及C5b引发的MAC的形成。依库珠单抗已被欧盟批准用于治疗AchR⁃Ab阳性的难治性gMG成人患者。有研究发现，接受依库珠单抗治疗的MG患者未出现MG危象，这表明依库珠单抗在治疗严重难治性MG方面可能具有潜在价值。有研究显示，在接受依库珠单抗治疗后，1名孕妇成功产下了1个健康婴儿，这对于那些有生育要求的难治性MG患者来说，依库珠单抗可能是值得期待的药物。其主要不良反应为头痛、腹泻、恶心、上呼吸道感染。雷夫利珠单抗通过增加FcRn的再循环，延长了血药浓度的维持时间，从而延长了治疗间隔时间。雷夫利珠单抗在治疗1周后改善了AchR⁃Ab阳性gMG患者的症状和肌肉力量，到治疗结束时仍有显著效果。雷夫利珠单抗在治疗gMG方面具有快速的临床效果和长期的临床反应，且安全。其主要不良反应为脑膜炎球菌感染、其他感 染、输液相关反应。zilucopian是一种皮下注射、自我给药的补体C5抑制剂，可增加与C5b结构域的结合，在空间上阻止C5b与C6的结合，通过双重机制来阻止末端补体通路的激活。zilucopian对缓解MG患者疲劳症状疗效显著。其主要不良反应为注射部位反应、头痛、腹泻、MG病情加重。所有接受补体抑制剂治疗的患者均须同步接种脑膜炎奈瑟菌疫苗。对于无法在开始治疗前至少14d内完成疫苗接种的患者，必须采取预防性抗生素治疗措施，以降低其感染风险。有研究证实，青蒿素和青蒿琥酯能降低淋巴细胞增殖，调节Th1/Th2细胞因子表达，增加Treg细胞计数和抗R97免疫球蛋白抗体的产生，通过细胞免疫来对MG患者发挥治疗作用。二甲双胍是治疗2型糖尿病使用最广泛的药物。有研究显示，口服二甲双胍可以直接抑制B淋巴细胞产生抗体，从而改善EAMG大鼠的症状，且这种自身抗体水平的下降，对血糖水平没有影响。法舒地尔是临床上使用的非特异型ROCK抑制剂之一。使用法舒地尔可改善实验性EAMG大鼠的病情严重程度，恢复Th1/Th2/Th17/Treg亚群的平衡。这间接说明ROCK活性失调可能参与了MG的致病性免疫反应，抑制ROCK活性可能是一种新的治疗MG的策略。研究表明，阿托伐他汀对树突状细胞进行了修饰，降低了致病抗体的水平和相对亲和力，抑制了生发中心反应，减少了Tfh和IL⁃21的产生，同时增加了调节性B细胞的数量。这些作用通过调节体液免疫反应来改善EAMG患者的症状。芬戈莫德是肉豆杉素的结构类似物，芬戈莫德具有免疫调节功能。研究发现，预防性给予芬戈莫德可减少树突状细胞、Tfh和抗体分泌细胞的数量，从而来改善EAMG患者的症状。益生菌在MG的治疗中可作为一种补充疗法，其对肠道菌群稳态和炎症免疫反应有积极作用，在自身免疫性疾病实验模型中可能具有潜在的临床疗效。研究表明，在EAMG发病时，给予双歧杆菌对疾病的改善具有积极的影响。
目前，针对MG的药物研究和选择仍处于不成熟的阶段，治疗难度大，使疾病痊愈仍然是一个挑战。但临床上，对MG的治疗取得了一些进展，尤其是生物制剂的靶向治疗方面。
导致MG药物治疗效果不佳的原因可能包括：①MG的病因复杂，药物主要集中于单一途径的阻断，治疗效果有限。②药物种类繁多，选择困难。③医疗技术和教育水平的不同导致对疾病认识和重视程度不同，影响及时就医。④经济水平限制，不同国家和家庭的经济情况不同，限制治疗药物的选择。解决方法：①加快研发靶向药物，探索新的靶点、结构和机制，也可以尝试多靶点、多方向的联合用药，以减少不良反应，增强药物的适应性和普及性。②加强对各种药物适应证和不良反应的认识，了解药物的效力，为患者提供更好的用药选择。③医务人员应重视对MG的临床判断能力，并正确用药，避免失误治疗。加强对患者进行相关疾病的宣传，提高患者对疾病的认识，增加患者的就诊率，以便早期治疗，并注重患者的心理治疗。④尽早将常规和有效的药物纳入国家医保体系，减轻患者的经济负担。新型有效药物也应尽早进入市场。总的来说，虽然生物制剂已经取得了令人鼓舞的疗效，但药物治疗仍未取得突破性进展。随着药物的不断更新，相信不久的将来会出现疗效好、不良反应小、价格低的新型药物。国际神经病学神经外科学杂志 2024年6月第51卷第3期
作者：杜妙乔 金洪 姚舜禹 刘澍 彭永（湖南中医药大学 湖南中医药高等专科学校附属第一医院神经内科）
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