文章来源：中华神经科杂志, 2024, 57(6): 519-522.
作者：周欣怡 李璞玉 刘军
摘要
帕金森病是一种致残性的神经退行性疾病，发病率随着年龄增长而逐渐增高。目前遵循以药物、手术、康复运动和照料护理等相结合的综合治疗原则。近年来随着对帕金森病发病机制的深入研究，无创神经调控治疗成为帕金森病临床诊疗的一个新方向。
帕金森病（Parkinson′s disease）是一种以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为特征性症状的神经退行性疾病。据2019年流行病学统计，我国帕金森病患病人数约284万 ［ 1 ］ 。以复方左旋多巴为代表的药物治疗，是首选且主要的治疗手段。帕金森病患者中黑质多巴胺能的变性丢失，易导致皮质回路兴奋-抑制失衡。特定神经环路的结构及功能改变与疾病相关，使得针对特定大脑、脊髓区域进行无创调控成为帕金森病治疗领域的新思路 ［ 2 ］ 。
一、无创神经调控改善帕金森病的多种症状
（一）运动症状治疗
最新神经内科专家共识认为，诱导局部代谢水平增高、加强皮质活动的高频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS，≥5 Hz）是治疗帕金森病运动功能的最佳范式（2级证据，B级推荐），干预靶点为初级运动皮质（primary motor cortex，M1）。对rTMS不耐受的患者而言，微弱的电流刺激是另一种选择，如在双侧M1应用阳极经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）干预 ［ 3 ］ 。经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）可以干扰特定频率的脑活动，在帕金森病患者中能诱导震颤节律的相位消除，降低静止性震颤振幅 ［ 4 ］ ，并改善运动幅度 ［ 5 ］ 。进一步荟萃分析结果表明，无创神经调控技术的短期治疗效果显著，但持续效应偏低 ［ 6 , 7 ］ 。除M1外，对运动辅助区（supplementary motor area）进行高频rTMS亦可缓解患者的步态障碍 ［ 8 ］ 。单次高强度tDCS刺激双侧小脑可明显改善平衡能力 ［ 9 ］ 。Manor等 ［ 10 ］ 利用tDCS评价多靶点对冻结步态（freezing of gait）的治疗作用，尽管临床测试中并未报告改善，但参与者自我报告出现冻结步态的次数降低，值得进一步研究更合适的参数设置或症状评价体系。
（二）非运动症状治疗
背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）成为改善帕金森病患者非运动症状的重要靶点。对患者DLPFC进行更高效的间歇性θ爆发序列刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）干预有助于患者执行功能和工作记忆的恢复 ［ 11 ］ ，并在涉及19个对照研究的系统综述中验证了其在改善抑郁认知方面的效应 ［ 12 ］ 。采用阳极tDCS刺激DLPFC区结合物理疗法或认知训练可提高帕金森病患者认知能力与言语流畅性 ［ 13 , 14 ］ ，结合职业治疗能显著减轻疲劳 ［ 15 ］ ，提示将无创神经调控技术与康复干预策略相结合可能会增强疗效。另一项探索听觉整合网络在帕金森病构音障碍方面作用的研究结果提示，对颞上回进行2周干预后，语音学评分得到较长期的改善 ［ 16 ］ 。
（三）目前临床应用的优劣势
大脑、小脑、脊髓 ［ 17 ］ 等多部位的可选择性扩大了无创神经调控治疗的适应证，基于其他物理方式的新仪器也在研发的过程中 ［ 18 ］ 。虽然无创神经调控技术在治疗帕金森病多种症状中初见成效，但其中一个主要局限性是参数的不确定性。不论接受刺激频率高低，干预后帕金森病患者的步行速度都有显著加快 ［ 19 ］ 。虽然有学者发现刺激M1可改善帕金森病患者的睡眠质量，但大部分研究结果提示无效 ［ 20 ］ 。刺激频率及靶点的不一致性导致了临床试验疗效的差异，从而限制了无创神经调控成为帕金森病常规临床治疗方案的一环。我国具有庞大的患者基数，基于此的大样本、多中心临床研究将大大弥补世界范围内帕金森病诊疗的空白 ［ 21 ］ 。而临床疗效的确定常常依据量表分数的变化，这种变化受到患者及评估者的主观影响，也是目前研究方面的又一局限性。未来的研究可基于功能磁共振成像、穿戴设备的行为参数、多导睡眠监测等客观数据进行疗效评价，以更好阐述剂量-效应关系。
二、无创神经调控治疗帕金森病的新方向
（一）神经保护
神经调控不只是药物、康复训练的辅助治疗，更该在帕金森病早期应用使治疗效益达到最大化，甚至是延缓疾病进展。iTBS干预M1可使纹状体长期处于对低多巴胺水平敏感的状态 ［ 22 ］ 。这种多巴胺刺激阈值的降低，不仅有助于维持机体在疾病早期的自我调节能力，也可达到低药物剂量高获益的治疗目的，减少中晚期患者多种药物不良反应的负担。Feng等 ［ 23 ］ 利用动物实验证实了早期和长期应用tDCS可发挥神经保护作用，并减少运动功能障碍的加重。在tACS中也有类似报道 ［ 24 ］ 。在实际应用中，对帕金森病患者的“早期”阶段尚无讨论，基于生物标志物变化、前驱期、早期临床症状等不同阶段对预后是否有影响尚未可知。另一方面，目前的研究均聚焦于短期的疗效。帕金森病作为一种进展性疾病，参考多巴胺能神经元凋亡周期和前期药物长期队列研究结果 ［ 25 , 26 ］ ，不少于12周的连续无创神经调控治疗可能存在稳定持久的症状改善及神经保护的作用。
（二）个性化精准治疗
为了提高临床改善率，不少研究者尝试联合多靶点进行干预治疗，但结果未达到预期 ［ 27 ］ 。究其原因，个体间对无创神经调控技术方案的反应存在较大差异 ［ 28 , 29 ］ 。保证相关神经元群体得到精准治疗，达到最佳定位，是解决这种差异性的关键。目前大部分学者借助神经定位导航软件对大脑进行3D重建，具象化了刺激靶点，在一定程度上达到了“精准”的需求。但这种统一的坐标靶点并没有从根本上解决个体因素带来的差异性，不能真正实现一人一方案的“个体化精准”定位治疗。所以，对皮质功能进行精细分区、对刺激点进行回溯式电子场建模、建立个性化皮质活动图等由患者症状及脑功能活性的可视化结果作为定位依据的方法，可能才能解决此关键问题，以达到高于以往的治疗效果 ［ 30 , 31 , 32 ］ 。根据不同患者不同症状，还可能需要定位于不同脑刺激靶点从而激活不同的潜在脑环路 ［ 33 ］ 。得益于无创神经调控的可逆性、可重复性等优点，该技术能帮助验证临床结果与功能网络间的因果关系，以完善对大脑与行为关系的新认识 ［ 34 ］ 。
（三）最佳叠加效应
个性化脑功能连接精准定位结合高频次斯坦福模式的出现为帕金森病难治性症状和难治性帕金森综合征带来了治疗希望 ［ 35 ］ 。我国学者在帕金森病冻结步态患者尝试斯坦福高频次模式干预，结果发现对冻结步态的缓解率亦达到了90% ［ 36 ］ ，初步肯定了多次连续治疗的叠加效应。然而与帕金森病症状改善强相关的功能连接模式仍有空白，两者相结合是否能达到更高更持久的效果有待探索。神经生理学实验发现，不同时间间隔的刺激诱导产生的长时程增强（long term potentiation，LTP）后效应幅度与持续时间不一 ［ 37 ］ ，其中两次刺激间隔60 min能最大程度增强LTP。另一方面，2项应用斯坦福模式的临床试验采取50 min刺激间隔也达到了切实高效的缓解率。因此对患者不同运动、非运动症状而言，是否有各自最佳刺激频次与间隔还有待进一步验证。并且目前无创神经调控在帕金森病中的临床研究，往往采用单一技术。不同神经调控手段可以从机制上互相弥补，阴极tDCS预处理可进一步加强iTBS干预对运动诱发电位振幅的影响 ［ 38 ］ 。而tACS与iTBS同时应用不仅对运动诱发电位有更大的促进作用，对短间隔皮质内抑制亦有所改善 ［ 39 ］ 。这提示多种模式的结合，或许可以事半功倍，达到更高效益。但值得注意的是，不同模式的先后顺序、间隔时间等是否具有临床症状改善的实际意义与差异仍需动物实验及队列研究验证。
（四）与人工智能相结合
深度学习算法已在早期诊断帕金森病、预测冻结步态风险、跟踪疾病相关大脑结构和生理的变化和预测患者治疗效果等方面得到成功尝试 ［ 40 , 41 , 42 ］ 。未来研究可借助人工智能，结合患者多个临床和神经生理学指标，在治疗开始前制定个性化的精准无创神经调控方案。并且在治疗过程中结合能与磁刺激兼容的脑电图等手段，实时记录并反馈治疗进程，自动调整rTMS调控参数，包括刺激频率、强度及靶点微调等，实现治疗过程的精细化和动态化管理，确保rTMS治疗始终与患者个体神经状态保持最佳匹配，进而最大化治疗效果，最小化不必要的不良反应，并及时调整治疗策略以满足患者个体康复进程的需求，实现个体动态优化的精准医疗。
三、展望
无创神经调控利用非侵入性的方式对患者大脑进行精准调节，为帕金森病治疗带来全新的理念和策略，在改善病症表现及延缓疾病进程方面展现出了巨大的应用潜力。我国有患者基数大的优势，结合人工智能技术进行的高质量队列研究，将弥补世界范围内帕金森病诊疗领域的空白，有望实现无创神经调控更为个性化、安全且高效的临床应用，从而显著提升患者的生活质量。
参考文献略
