【综述】抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎复发危险因素的研究进展

一、肿瘤因素

肿瘤已被认为是抗NMDAR脑炎的一大诱因，尤其是卵巢畸胎瘤，肿瘤因素也是文献中提到较多的复发危险因素。Titulaer等^［3］对577例抗NMDAR脑炎患者进行的多中心队列研究结果表明，无肿瘤患者的复发率高于有肿瘤患者。随后的一项前瞻性研究分析了108例抗NMDAR脑炎患者，其中29例患有卵巢畸胎瘤，22例行腹腔镜切除术，结果发现肿瘤切除与复发风险降低23%相关^［13］。Zhang等^［14］的队列研究进一步证实了无肿瘤患者的复发率更高，尤其是在所有的肿瘤患者都行手术切除后。此外，畸胎瘤可能发生在头、颈、甲状腺和纵隔等卵巢以外的部位，导致潜在肿瘤漏诊，增加复发风险。例如Kümpfel等^［15］报道了1例病情在14个月内反复发作的抗NMDAR脑炎患者，后经PET-CT确诊为甲状腺畸胎瘤，行肿瘤切除后患者病情持续好转。

因此，大多数学者认为肿瘤阴性患者、未发现潜在肿瘤或未行肿瘤治疗的患者复发风险较高。可能的机制为潜在的肿瘤异位表达NMDAR，刺激机体产生抗NMDAR抗体，抗体突破血脑屏障后与神经细胞表面的NMDAR发生交叉反应，而免疫刺激在肿瘤切除后可消除^{［14，16］}。故在初始诊断抗NMDAR脑炎时应行全身肿瘤筛查，若合并肿瘤尽早行肿瘤治疗。然而，也有研究发现肿瘤的存在及切除与随后的复发无关，可能归因于样本大小、选择偏倚、遗传背景等因素的不同^［9，13］。

二、免疫治疗因素

抗NMDAR脑炎以免疫治疗为主，包括一线免疫治疗（糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换）、二线免疫治疗（利妥昔单抗、环磷酰胺）和长程免疫治疗（包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等）^［2］。目前文献一致认为，未应用或延迟（发病30 d后）应用免疫治疗及免疫治疗使用不规范是抗NMDAR脑炎患者复发的危险因素^{［3, 4, 5, 6, 7, 8，17, 18］}。而二线免疫治疗、长程免疫治疗与复发的相关性尚不明确。

一些国外研究认为联合使用二线免疫治疗可减少复发风险。一项纳入577例抗NMDAR脑炎患者的大样本队列研究表明，二线免疫治疗与较少的复发有关，且在复发时给予二线免疫治疗可降低随后的复发率^［3］。最近一项荟萃分析对652篇文献中的1 550例患者的治疗进行了评估，发现利妥昔单抗使用率上升后，患者复发率下降^［19］。由于二线免疫治疗的相关药物在我国为说明书外用药，国内关于抗NMDAR脑炎二线免疫治疗的研究较少。一项儿童多中心回顾性研究发现对一线治疗反应不佳的患者中，未接受二线免疫治疗者复发风险高^［11］。而Gong等^［4］发现复发后联合二线免疫治疗的患者与单独一线免疫治疗的患者相比，随后的复发率无明显差别，但该研究中接受二线免疫治疗的患者较少，结果可能存在偏倚。二线免疫治疗对于国内患者的适用情况值得进一步研究。

长程免疫疗法在临床中的使用相对较少，往往只在复发或难治性患者中使用。一项研究汇总分析了41篇文献中87例应用吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和（或）甲氨蝶呤治疗的儿童抗NMDAR脑炎患者，结果发现早期（初次发病30 d内）使用上述药物可减少复发率，甚至初次发作3个月内加用对降低复发仍有效，然而在药物的持续疗程、安全性等方面目前仍无明确的结论^［20］。此外，我国^［4，8］、意大利^［7］及丹麦^［21］的几项研究均未发现长程免疫疗法可明显减少复发。然而，在实际的临床应用中，治疗方案的选择会根据患者的病情及经济情况有所偏倚，免疫疗法也常为不同形式的组合，且上述研究均为观察性、非随机对照性研究，难以客观地单独评估长程免疫疗法对复发的影响。

三、合并脱髓鞘表现

Titulaer等^［22］发现3.33%的抗NMDAR 脑炎患者可合并脱髓鞘的临床和（或）头颅MRI表现，且可合并髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体、水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）抗体阳性。随着近年MOG抗体相关疾病报道的增多，研究者发现抗NMDAR脑炎患者合并MOG抗体阳性的概率高达7%^［23］，且这些双抗体阳性患者更易复发。2021年一项研究汇总分析了9个观察性研究和16个病例报告，包含58例NMDAR抗体及MOG抗体阳性患者，结果显示复发率高达63.4%，与既往报道的NMDAR单抗体阳性患者相比，复发率要高得多^［23］。随后，Guang等^［11］的多中心回顾性研究及Zhang等^［24］的队列研究结果同样表明，合并MOG抗体是抗NMDAR脑炎复发的危险因素。

除合并MOG抗体外，合并其他脱髓鞘表现的患者也被观察到容易复发。胡怀强等^［25］报道了1例5年内反复发作8次的抗NMDAR脑炎患者，首发症状为脱髓鞘疾病常见的视物模糊及复视，头颅MRI显示为类似多发性硬化样脱髓鞘的表现，而AQP4抗体、MOG抗体均为阴性。张翠灵等^［18］报道了1例患者，2次复发时头颅MRI均显示脱髓鞘样多发异常信号，且第2次伴有 AQP4 抗体阳性。此外，邓一伦等^［26］也报道 1 例复发患者MRI表现为颅内脑实质、颈胸段脊髓多发脱髓鞘病变，肌电图提示四肢多发周围神经脱髓鞘损害。

综上所述，伴有脱髓鞘表现，尤其是合并MOG抗体阳性的抗NMDAR脑炎患者更易复发，然而其机制尚不明确。建议抗NMDAR脑炎患者发病时应同时检测MOG抗体。此外，有研究结果提示，为减少复发，伴发脱髓鞘事件的部分患者可能需要联合更强的免疫治疗^{［22，24，27］}。

四、抗体因素

抗体作为抗NMDAR脑炎的主要致病因素，多项研究发现其与病情变化相关。Hughes等^［28］研究了NMDAR抗体的作用机制，指出NMDAR抗体可降低突触后膜表面NMDAR的密度，且抗体滴度越高，受体密度减少的程度越大，去除抗体后受体密度可逐渐恢复。该研究还追踪了2例病情分别恶化及缓解的患者，发现与疾病初发时相比，病情恶化时脑脊液抗体滴度升高，病情改善后滴度下降。随后，Gresa-Arribas等^［29］随访了10例复发患者不同时期的脑脊液及血清抗体滴度，同样发现抗体滴度在症状改善后可下降，复发会再次上升，但脑脊液中的滴度变化与复发的关系比血清中的更密切。由于长期脑脊液随访较为困难，有3项研究仅随访了血清抗体滴度。匡祖颖等^［30］发现复发患者中抗体滴度增高的比例为66.7%，认为血清抗体滴度升高与复发相关。而另外2项队列中抗体滴度增高的比例分别为33.3%^［4］、27.8%^［8］，提示血清抗体滴度与病情严重程度的相关性不是很好，这与先前结果一致，可能是由于抗体的鞘内合成以及血清抗体可以自行转阴或在治疗后转阴，导致复发时脑脊液抗体滴度及阳性率均高于血清^{［9，17，29］}。

此外，抗体持续的鞘内合成可能与抗NMDAR脑炎复发有关^［17］。黄刚等^［31］报道了2例复发患者，其脑脊液抗体于临床症状缓解期仍以低滴度的形式持续存在。然而，国外分别报道了1例血清抗体滴度阳性持续了4年和1例血清及脑脊液抗体滴度阳性持续了15年的患者，均未出现临床复发^{［32, 33］}。

综上所述，临床症状缓解期间抗体持续存在可能导致复发，复发患者也可能出现抗体滴度再次升高，尤其是脑脊液抗体滴度。然而，由于脑脊液抗体随访的有创性，相关研究较少，抗体持续存在、抗体滴度再次升高是否为复发的危险因素，其相关性有多大仍不明确。

五、细胞因子

除抗体外一些细胞因子也可能通过免疫调节、炎性反应等方式参与抗NMDAR脑炎的致病^{［34, 35, 36, 37, 38, 39］}。细胞因子是一类具有广泛生物学活性的可溶性信号蛋白，主要由免疫细胞分泌，可分为白细胞介素（interleukin，IL）、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化因子及生长因子等，其水平对疾病活动、复发及预后具有一定指导意义^{［34, 35, 36, 37, 38, 39］}。有研究发现趋化因子 CXC 配体（CXC chemokine ligand，CXCL）13^{［36, 37］}、IL-17^{［38, 39］}和IL-6^{［37，39］}在首次发病及复发时均会出现升高。然而目前关于抗NMDAR脑炎中细胞因子的研究报道有限，与疾病复发相关的研究更为少见，其在抗NMDAR脑炎中的具体致病机制及临床意义仍不明确，尚需更大规模更大样本量的研究进一步探索。

六、其他因素

值得注意的是，复发患者中再次复发的比例可高达66.6%，提示复发本身即为复发的危险因素。此外，有少量研究发现发病年龄≥45岁^［40］、女性^［4，11］、较多的头颅MRI病变或脑干病变^［13］也为复发危险因素。然而多数研究认为人口学（包括年龄、性别）、头颅MRI病变的数量及部位与复发风险无关^{［3，5，7］}。肠道菌群多样性低^［41］、妊娠^［42］也被提到与复发相关，因相关文献少，暂无法评估其可靠性。

七、总结与展望

综合目前相关研究，未应用或延迟应用免疫治疗、不规范的免疫治疗及存在复发病史是抗NMDAR脑炎确定的复发危险因素；肿瘤阴性、未发现潜在肿瘤、未予肿瘤治疗、未联合二线免疫治疗及合并脱髓鞘表现是高度可能的复发危险因素；未联合长程免疫治疗、抗体滴度再次升高、抗体持续存在、细胞因子再次升高是可能的复发危险因素。

虽然抗NMDAR脑炎为最常见的自身免疫性脑炎，但关于复发患者的前瞻性大样本研究仍较少，尤其是在二线及长程免疫治疗、脑脊液抗体滴度及细胞因子的随访方面。未来仍需进一步扩大样本量，开展前瞻性多中心大规模的长期随访研究，进一步明确复发患者的危险因素，为预防复发寻找到更好的策略。