文章来源：中华神经科杂志, 2023, 56(11): 1304-1309.
作者：赵霄雨 杨小凡 李玉梅 李保敏
摘要
不典型失神属于全面非运动性癫痫发作，是发育性癫痫脑病的发作特征之一，好发于伴有认知及智力障碍的患者。相较于典型失神发作，不典型失神在发病机制、病因、电-临床特点、治疗、预后等方面都更为复杂。文中旨在总结不典型失神发作的临床特点及病因学研究进展，增加临床医生对其认识并提供基于病因的诊疗新思路。
与TAS不同，AAS更为隐匿、复杂，对其电-临床特点、治疗及病因的研究较少，而病因与临床表现、治疗、预后之间关系密切。文中通过对比TAS，介绍AAS的临床特点、病因学研究进展，为临床医生对AAS的识别提供基于病因的诊疗新思路，以期尽早干预并改善患者生活质量。
一、临床特点
TAS是一种年龄相关的全面性癫痫发作，通常发生于没有认知及学习障碍的儿童；其中，CAE一般预后良好，常在青春期后消失；而JAE常为终身性疾病，发作缓解率为30%~60%。其发作期表现为正在进行的活动中断，突发突止，伴短暂意识丧失，发作期脑电图特点为双侧性、同步性的>2.5 Hz（通常3~4 Hz）的广泛性棘慢波发放。
AAS与TAS不同（ 表 1 ），前者多见于癫痫性脑病，比如Lennox-Gastaut综合征（LGS）、Dravet 综合征、Doose综合征等。患儿常在青春期前发病，伴有不同程度的认知损害及学习障碍，且常同其他癫痫发作类型（例如失张力、强直或肌阵挛等）同在。AAS发作期临床表现为：（1）发作开始和结束都更为隐匿且缓慢，可持续数分钟；（2）肌张力改变较为明显，比如头、躯干、四肢的张力减退或无力；（3）正在进行的活动减慢，但不完全中止；（4）发作结束仍可持续一定程度的认知障碍；发作期脑电图特点为不同步不对称的<2.5 Hz的慢-棘慢复合波发放；发作间期脑电图常有异常的背景节律，这取决于不同的癫痫综合征及病因，过度通气也可诱发AAS，但患儿常难以配合 ［ 4 , 5 ］ 。
区别于TAS，AAS常难以控制，持续终生，预后取决于其病因或其相关的癫痫综合征。在存在AAS的某些癫痫综合征中，丙戊酸、乙琥胺、氯巴占、拉莫三嗪及左乙拉西坦等是较常应用的药物；生酮饮食尽管对癫痫性脑病有益 ［ 6 ］ ，但对AAS效果欠佳；在出现AAS的某些药物难治性癫痫中，若癫痫发作起源于可被切除的非功能区的单个区域时，可选择手术治疗；若进行外科评估后未发现明确病灶，可以选用迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）或脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）治疗，比如LGS、Dravet综合征、Rett综合征及其他癫痫性脑病等 ［ 7 , 8 ］ ，这有助于减少癫痫发作频率，改善患者认知功能，提高患者生活质量 ［ 9 ］ 。治疗过程中应尽量避免使用加重癫痫发作、认知和行为障碍的药物；通常以AAS为特征的癫痫综合征需要多学科联合治疗 ［ 5 ］ 。
二、神经网络
针对失神发生的神经网络研究，既往主要集中在TAS，其网络主要涉及丘脑-皮质回路（ 图1 ） ［ 10 ］ 。当丘脑-皮质发生异常震荡时，即可监测到典型的3 Hz棘慢波暴发及相应的临床表现。
图1 典型失神发作（TAS）与不典型失神发作（AAS）神经网络对比图（为本文作者原创）。TAS：皮质-丘脑回路：异常放电起源于躯体感觉皮质（主要是S1），然后投射到丘脑腹侧基底核（VBT），主要是腹内侧核和尾部的丘脑网状核（nRT）；AAS：皮质-丘脑-海马回路：异常放电起源于内侧前额叶皮质（mPFC），随后扩散到丘脑团聚核（nRE），同时，nRE以抑制性活动投射回mPFC，此外，nRE投射至海马CA1区，后海马单投射至mPFC，产生抑制作用
Figure 1 Typical absence seizures (TAS) and atypical absence seizures (AAS) neural networks (original by the authors)
相比TAS，动物实验、电-临床特点和影像学等数据表明丘脑-皮质-海马环路参与了AAS的发生。临床上，TAS与AAS对γ-氨基丁酸B型受体（GABA BR）激动剂/拮抗剂的反应相同，提示它们有共同的药理学靶点——丘脑-皮质回路 ［ 5 ］ ，而AAS特有的认知及智力障碍可以用海马的参与来解释。因此，由内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）、丘脑团聚核（nucleus reunions of the thalamus，nRE）、丘脑网状核（nucleus reticular of the thalamus，nRT）及海马CA1组成的丘脑-皮质-海马回路（ 图1 ）可以解释其独特的电-临床特点 ［ 4 ， 10 , 11 ］ 。近来，在LGS神经网络的研究报道中约90%病例出现AAS ［ 12 , 13 , 14 , 15 ］ 。Warren 等 ［ 14 ］ 提出认知网络交互的持续扰乱是LGS认知障碍的潜在机制。AAS是LGS主要发作形式之一，因此认知网络整合和网络分离的持续受损是AAS认知障碍的潜在机制。
三、病因学研究
AAS作为发育性癫痫性脑病（developmental epileptic encephalopathy，DEE）的特征存在，目前对其病因学研究及总结较少，我们通过对国内外近20年相关文献的总结，将其病因归纳为：不成熟脑的易感性、结构损伤、基因变异、性激素及肠道微生物群。
（一）不成熟脑的易感性
人的大脑是发育最早、成熟最晚的器官。Persad等 ［ 16 ］ 研究发现，在生后早期应用胆固醇合成抑制剂U18666A有诱导癫痫发生的倾向；同时大量研究结果表明，在不典型失神小鼠模型-AY-9944模型中，GABA BR的非功能性到功能性转换和γ-氨基丁酸A型受体（GABA AR）的兴奋性到抑制性转换的关键时期给予胆固醇抑制剂（AY-9944，AY）可诱导AAS的发生 ［ 17 ］ 。Huo等 ［ 17 ］ 研究结果表明，同等剂量的AY在Long-Evans大鼠生后5~11 d给予才能引起慢性AAS；因此，AY诱导大鼠AAS存在一个关键的发育窗口期，这一时期与人的5~10岁相似，这也是TAS和AAS的好发年龄 ［ 16 ］ 。
（二）结构异常
有研究结果提示AAS可能是对发育期脑损伤的非特异性应答，由于弥漫性皮质损害或萎缩性脑病导致的丘脑皮质联系的部分中断引起不规律放电，从而引起AAS。
Nolan 等 ［ 18 ］ 报道了20例AAS患者，其中约50%患儿的影像学未见异常，弥漫性异常可见于40%的患儿，余患儿多为局灶性异常（约10%），如错构瘤、局灶性皮质增厚等。总结近期报道出现AAS的LGS患者 ［ 12 , 13 , 14 , 15 ］ ，其中80%患者的MRI存在异常，如弥漫性脑萎缩、局灶性皮质发育不良及胶质瘤等。因此，结构异常可能是AAS的非特异性病因。
（三）基因变异
1.GABA相关基因变异：GABA介导的抑制轻微减低可以促进同步化癫痫活动的发生，因此 GABA AR 基因变异可能作为AAS的病因存在。GABA ARγ2亚基基因（ GABRG2，染色体5q）变异可能减少GABA介导的丘脑网状核神经元之间的抑制，导致丘脑网状核对丘脑神经元的抑制增加，使环路的整体兴奋增加。起初，Marini等 ［ 19 ］ 报道了7例CAE患儿出现 GABRG2变异；后来，Komulainen-Ebrahim等 ［ 20 ］ 及Shen 等 ［ 21 ］ 报道了2例出现AAS的 GABRG2基因变异患儿。GABA ARβ3亚单位的基因 GABRB3与CAE之间存在关联，现尚未发现潜在变异，但在 GABRB3基因敲除小鼠中观察到了丘脑网络活动的超同步性增加 ［ 10 ］ 。
2.钙离子通道相关基因变异：钙离子通道变异通常被认为是失神发作表达的基础。编码电压门控P/Q型Ca 2+通道α 1a亚基（ CACNA1A）及β4亚基（ CACNB4）的基因变异可有失神癫痫的表型 ［ 22 , 23 ］ 。Escayg等 ［ 24 ］ 报道 CACNB4基因变异的父子2人出现AAS。Tokuda 等 ［ 25 ］ 研究结果表明， Cacna1a基因变异的groggy 小鼠（groggy rat，GRY）模型的电-临床特点与失神发作相似，并且失神发作患者中可检出 CACNA1A的无义和错义变异；其机制可能为 CACNA1A变异引起P/Q型Ca 2+电流的显著减少，导致兴奋/抑制失衡，进而引起丘脑-皮质环路内的振荡，导致异常的网络同步兴奋或抑制变化 ［ 26 ］ 。AAS与TAS均有丘脑-皮质环路的参与， CACNA1A变异可能出现AAS。
（四）性激素
性激素与神经元膜受体结合引起的非经典膜效应，被认为是癫痫相关的最重要的因素 ［ 27 ］ ；AY扰乱胆固醇代谢，影响失神相关脑受体（如GABA BR）的发育调节，从而影响脑的性别分化过程，导致AY小鼠出现AAS的电-临床特点，且雌性小鼠更加严重，与失神发作女性更常见的临床数据一致 ［ 28 ］ 。
雌激素增强谷氨酸反应，主要通过增强N-甲基-D-天冬氨酸受体活性，也可通过影响GABA能机制和通过增加树突棘密度改变大脑形态 ［ 27 ］ 。Akaboshi和Takeshita ［ 29 ］ 研究结果表明AAS与服用长效醋酸亮丙瑞林（LA）引起的雌二醇和孕酮的继发性变化相关。LA是促长效性腺激素释放激素类似物，他们报道了3例服用LA的女性，结果发现患者的AAS的出现/加重与LA的使用、停用明确相关。根据现有性激素与癫痫的相互作用机制及临床数据，我们推断雌激素可能影响出现AAS的性别比例及严重程度，现仍需进一步的性激素与AAS的相互作用的研究来证实。
（五）肠道微生物（gut microbiota，GM）
流行病学、临床及动物实验研究结果表明，GM可能通过多种途径和系统（包括中枢神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、免疫和炎症系统及神经调控）相互作用，进而影响大脑功能并参与癫痫发生。
GM是小胶质细胞及星形胶质细胞活化的重要因素，GM的组成改变可促进癫痫的发生。有研究结果表明炎症存在时癫痫兴奋性升高 ［ 30 ］ 。Citraro 等 ［ 31 ］ 研究结果表明在失神癫痫遗传模型——WAG/Rij 小鼠模型中，类杆菌/厚壁菌比率降低后小鼠出现大量的失神发作。目前没有关于AAS相关的GM的研究，但从失神动物模型中可以推测AAS可能也有类似的GM改变，后续有待进一步关于AAS研究的开展。
四、AAS相关的癫痫综合征
AAS常作为DEE的标志，如LGS、Dravet综合征等。DEE是一组神经发育性疾病，以早发癫痫、脑电图异常、发育迟缓或倒退为主要特征，病因复杂，遗传变异是DEE的常见原因，因此，在此总结AAS相关的癫痫综合征（ 表 2 ）可能出现的基因变异 ［ 5 ］ 。
LGS ［ 5 ， 32 ］ 是一种严重的DEE，占所有癫痫患者的1%~2%。其特征是耐药性癫痫、智力障碍和弥漫性双侧同步的1.5~2.5 Hz慢棘慢复合波的脑电图。多达60%的LGS患者可以出现AAS。病因通常分为两类：可识别的（基因-结构-代谢）及未知的。尽管引起LGS的病因有很多，但其遗传特征和病理生理仍未被明确和详细描述。
Dravet 综合征 ［ 33 ］ 是典型的DEE，其特征是在婴儿期出现长时间的伴/不伴发热的癫痫发作，逐渐演变为耐药性癫痫，并伴有认知、行为和运动障碍，约80%的患者存在 SCN1A基因变异。动物实验结果表明 ，scn1a功能丧失会损害海马、皮质、小脑和丘脑中抑制性中间神经元的兴奋性，导致抑制性中间神经元钠通道功能丧失，这是导致Dravet综合征最可能的原因 ［ 34 ］ ，其癫痫发作形式包括肌阵挛发作、AAS等。
Angelman综合征 ［ 5 ］ 是一种罕见的神经发育障碍，由母源性15号染色体上 UBE3A基因缺陷引起； Ube3a的适当表达对突触可塑性、突触发生、神经元形态成熟和维持适当水平GABA至关重要。脑电图常为弥漫性3~4 Hz高波幅慢波，也常表现为持续性广泛性慢-棘慢复合波的AAS ［ 35 ］ 。
SYNGAP1变异 ［ 5 ， 36 ］ ： SYNGAP1基因编码突触Ras-GTPase活化蛋白，是兴奋性谷氨酸神经元突触后密度的重要组成部分， SYNGAP1变异阻碍PV+篮细胞GABA能神经元抑制突触的发育和成熟，影响突触的可塑性 ［ 37 ］ 。AAS是SYNGAP1脑病中突出的发作类型之一，约90% SYNAGAP1变异患者合并有失神发作。
葡萄糖转运体1缺陷综合征（GLUT-1 DS） ［ 5 ］ 是由于大脑葡萄糖转运异常引起的遗传性糖代谢障碍，通常由致病的 SLC2A1变异引起。AAS是GLUT-1 DS的特征癫痫发作形式之一，约45%患者存在AAS，因此被认为是早发型失神发作（early-onset absence seizure）的主要原因 ［ 38 ］ 。
15q13.3微缺失综合征 ［ 5 ］ 表现为智力障碍、自闭症谱系障碍和癫痫，其癫痫的发作形式可有AAS。OTU去泛素化酶7A（ OTUD7A）表达的降低是导致15q13.3微缺失综合征相关的神经发育表型的主要原因， OTUD7A在调节树突棘密度和谷氨酸突触传递中发挥作用，敲除 Otud7A的纯合子小鼠也可出现AAS ［ 39 ］ 。
18p11.32缺失：这一区域中 TGIF1缺失曾在前脑无裂畸形患儿或智力障碍患儿中报道过。Verrotti等 ［ 40 ］ 报道1例18p11.32缺失患儿，表现为耐药的AAS、全面发育迟缓但没有前脑无裂畸形。
其他一些综合征如Doose综合征、Rett综合征、Williams综合征、Turner综合征及胍基乙酸甲酯甲基转移酶缺乏症等的患者中也可以观察到AAS。
五、总结
临床上常见的失神发作形式为TAS与AAS，但两者在临床表现、脑电图、治疗及预后方面有极大的不同。认识AAS的重要性在于，AAS常与严重的癫痫或DEE密切相关，通常为药物难治性，预后极差；AAS的起病隐匿、临床表现不典型，仅根据临床表现及病史很难作出准确的判断，需要借助视频脑电图进行诊断。
有关AAS的临床和基础研究结果表明，AAS的发病机制可能与在丘脑-皮质-海马回路中兴奋性/抑制性神经递质的失衡或Na +、Ca 2+等离子流动异常有关；但AAS的复杂神经网络仍需要基础实验结合临床研究来进一步探索完善。根据现有研究结果，归纳AAS的病因为发育阶段的大脑出现结构性/功能性损伤、离子通道或GABA相关的基因变异、性激素影响、肠道微生态变化相关的神经炎性改变。
由于缺乏针对AAS的个体化抗癫痫治疗方案对照试验和临床疗效数据，所以现阶段对于AAS的治疗，大多是针对其相关的癫痫综合征，或一定程度上改善认知来开展。今后，随着大家对AAS及其相关的DEE的关注度提高，在未来将会有更多基于基因、机体内环境及神经网络的研究帮助我们更好地理解AAS的病因及发病机制，从而开发基于病因的治疗手段，以便改善患者预后、提高患者生活质量。
参考文献略
