【综述】GBA1基因变异与帕金森病研究进展

一、GBA1基因变异在帕金森病中的分布及致病风险

不同种族的散发性帕金森病患者携带GBA1变异的比例有所不同，一般是5%~10%，在德系犹太人中比例则可高达10%~30%。而在普通健康人群中携带GBA1变异的比例为1%，在德系犹太人中为5%^［ 3 ］。一项针对中国帕金森病患者的荟萃分析结果显示，帕金森病患者携带GBA1 N370S和L444P等几个变异的频率为3.64%，而在正常人群中仅为0.17%^［ 4 ］。

目前发现的GAB1变异有300余种，大多数是错义变异，在帕金森病患者中发现的变异大约有130个^［ 5 ］。已证明N370S、L444P、R120W、IVS2+1G>A、H255Q、D409H、E326K、T369M等与帕金森病发病风险增加相关，以N370S和L444P最为常见^［ 6 ］。不同变异在不同种族帕金森病患者中的分布有所不同，N370S变异在德系犹太人群中最为常见，占GBA1变异的71.89%，非德系犹太人群中则以L444P变异为主（33.33%）；在欧洲人群中N370S变异的比例（22.46%）略高于L444P（16.43%），而L444P变异在亚洲人群中更为普遍^{［ 4 ， 7 ］}，在中国GBA1-PD中有62.14%为L444P变异^［ 4 ］。不同变异对不同种族患帕金森病的风险的影响不同，N370S和L444P在除非洲人群外均显著增加帕金森病发病风险；N370S增加德系和非德系犹太人患帕金森病的风险，而L444P仅影响非德系犹太人患帕金森病的风险，且这一影响在亚洲人群中更为显著，中国人群中携带L444P变异者患帕金森病的OR值为11.68^［ 4 ］；另外，如84GG、R496H仅增加德系犹太人群患帕金森病的风险，H255Q、D409H、E326K仅增加欧洲及西亚人群的风险，而R120W与东亚人群相关^［ 6 ］。

GBA1变异根据其所引起戈谢病的临床表型分为重度和轻度变异。伴神经系统病变的变异通常被称为重度变异，其中表现为急性神经病变的称为戈谢病-Ⅱ型，表现为慢性神经病变的称为戈谢病-Ⅲ型，该类变异包括IVS2+1、84GG、V394L、D409H、L444P等；轻度变异如N370S和R496H，一般不引起神经系统损害，称为戈谢病-Ⅰ型^{［ 1 ， 8 ］}；这些变异均属于致病性变异。另外有些GBA1变异并不导致戈谢病，但可增加帕金森病的发病风险，常见的有E326K、T369M、K7E和D443N ^［ 9 ］，这类变异被称为良性变异。携带重度变异者患帕金森病的风险是携带轻度变异者的4倍^［ 10 ］，而良性变异如E326K和T369M仅稍增加帕金森病的发病风险。不同GBA1变异类型的残余GCase活性存在差异，重度变异残余活性为13%~24%，轻度变异为32%~38%，良性变异为54%~64%^{［ 1 ， 11 ］}，残余酶活性的高低可影响GBA1的致病性。

二、GBA1-PD的临床特征

尽管GBA1-PD在个体水平临床表现与原发性帕金森病（idiopathic Parkinson′s disease，iPD）差异不大，但在群体水平GBA1-PD倾向于有以下几个特点：（1）发病年龄相对较早^{［ 12 , 13 ］}；（2）治疗上所需的左旋多巴等效日剂量相对较高^{［ 9 ， 12 ］}；（3）运动症状更严重、进展更快^{［ 9 ， 12 , 13 , 14 , 15 ］}；（4）易出现运动并发症^［ 13 ］；（5）出现认知功能障碍、痴呆的风险增加，认知功能下降也较快，主要在工作记忆、执行功能及视觉空间能力方面损害明显^{［ 9 ， 12 , 13 ， 15 ］}；（6）出现精神症状（妄想、幻觉、抑郁、焦虑等）、自主神经功能障碍、冲动控制障碍的风险增加、程度更重^{［ 13 ， 16 , 17 ］}；（7）死亡风险增加，生存率下降^{［ 9 ， 12 ］}。在一些前瞻性研究中发现这种临床差异在帕金森病早期并不明显，而在病程超过7年时逐渐显著，可能是在患病初期存在某种代偿机制，当超过其代偿能力时疾病加速进展^{［ 12 ， 14 ］}。也有研究结果表明GBA1-PD与iPD在某些临床表现如运动并发症方面并无显著差异^［ 16 ］。这种研究结论上的差异考虑可能与帕金森病患者的种族、病程时期、所携带GBA1变异类型等有关。因GBA1变异在帕金森病人群中总体变异频率并不高，所以目前的研究很少有针对某种变异的单独研究，多是根据GBA1变异的致病性分为良性、轻度、重度变异进行研究。携带重度变异者相较于轻度变异和良性变异具有更高的帕金森病发病风险，临床表现也更为严重^{［ 10 ， 14 ， 16 ］}。目前轻度变异和良性变异对帕金森病临床表现的影响仍存在争议，部分研究结果表明携带轻度变异或良性变异者相较于iPD具有更明显的运动症状及认知障碍^{［ 9 ， 14 ］}，也有研究结果表明轻度变异或良性变异在运动症状、除认知功能以外的非运动症状及死亡风险方面与iPD差异较小^{［ 9 ， 16 , 17 ］}。有研究发现良性变异E326K对认知功能障碍的影响程度近乎甚至高于致病性GBA1变异^［ 18 ］，其原因尚不清楚，由此可见不同变异可能在病理机制及临床表现上存在差异，这种差异可能会影响临床上治疗策略的选择。

三、GBA1变异增加帕金森病风险的相关机制

（一）自噬和溶酶体功能紊乱

GBA1纯合或杂合变异的致病机制尚不完全清楚，可能是通过功能丧失或毒性功能获得致病，目前较多的证据支持功能丧失的假说。在戈谢病患者的血液和GBA1-PD患者的血液、脑脊液中均发现有GCase活性下降，提示GBA1变异可导致GCase功能丧失。GCase在溶酶体中发挥作用，酶活性的下降可引起其代谢底物的异常堆积，影响自噬溶酶体通路，降低α-syn的处理能力。溶酶体在帕金森病发病机制中的作用越来越受到重视。近来的研究结果表明，大约56%的帕金森病患者存在至少一种溶酶体贮积症致病基因的变异，约21%有两个或以上，提示多个变异的联合可能导致溶酶体功能的异常，增加帕金森病患病风险^［ 19 ］。溶酶体贮积症致病基因变异在帕金森病患者中的广泛存在，提示溶酶体功能可能是帕金森病发病机制中的关键因素。

（二）线粒体功能障碍

帕金森病的发病机制涉及线粒体功能障碍，如线粒体动力学异常、生物能缺陷、电子传递链功能受损和活性氧增加等。在动物模型及体外培养神经元中，抑制GCase将导致线粒体功能失调，包括三磷酸腺苷合成受限、氧化应激增加等，使受损线粒体增加，并增加α-syn水平^［ 20 ］。GBA1变异也可能影响受损线粒体自噬，GCase活性下降阻碍溶酶体清除自噬体，变异的GCase抑制自噬诱导和受损线粒体凋亡。在GBA1-PD患者的脑组织中发现有线粒体自噬缺陷^［ 21 ］。另外，线粒体稳态受损可能与α-syn累积相互作用，α-syn累积可增加线粒体膜通透性和线粒体活性氧生成，进一步促进α-syn的错误折叠和累积^［ 22 ］。

（三）GCase与α-syn的相互作用

GBA1变异导致GCase活性下降，通过影响自噬、溶酶体、线粒体、内质网之间多种调控通路导致α-syn的累积。在GBA1-PD患者的血液、脑脊液、脑组织中检测到GCase活性减低，并与α-syn累积相关。另一方面，α-syn的累积也会导致GCase活性减低。体外模型研究结果表明，在低pH值时α-syn会以α-螺旋形式选择性地与GCase相互作用，并抑制GCase活性^［ 23 ］。另外，在帕金森病状态下过表达的α-syn还可能通过阻断GCase从内质网到溶酶体的转运，导致溶酶体中GCase活性降低^［ 24 ］。在帕金森病患者的脑组织和培养的神经元细胞中，发现α-syn水平升高将明显抑制GCase活性，并且寡聚α-syn比单体作用更强^［ 25 ］。GCase与α-syn之间的双向作用所形成的恶性循环被认为是影响帕金森病发病的关键因素，这种正反馈过程持续进行，直到超过致病阈值，导致神经退行性变的发生^［ 24 ］。

四、GBA1-PD的治疗策略

目前针对戈谢病的药物治疗主要是酶替代疗法和底物替代疗法，以此来维持GCase的功能。这些疗法已获得美国食品药品监督管理局的批准，可有效改善戈谢病患者内脏症状，但由于无法通过血脑屏障，并不能改善戈谢病的神经系统症状^［ 26 ］。目前对GBA1-PD的药物治疗与iPD无明显差异，但考虑到GBA1-PD的临床特点，如病情进展更快、更易出现认知损害和其他非运动症状，在药物选择上应更重视个体化治疗，对于进展较快或合并认知损害的患者可相对较早启动左旋多巴治疗。针对GBA1-PD的靶向治疗药物基本尚处于临床前试验阶段，包括分子伴侣、自噬增强剂、GCase激活剂和葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramide synthase，GCS）拮抗剂等。分子伴侣包括氨溴索、阿瑞洛莫和NCGC607等；氨溴索作为一种神经保护化合物，其可能通过影响转录因子、刺激溶酶体胞吐作用上调GCase的表达，并纠正GCase翻译后的错误折叠，以此调节α-syn水平^［ 27 ］；阿瑞洛莫是一种能有效地通过血脑屏障的具有细胞保护性作用的热休克蛋白，可以增强戈谢病患者神经元中GCase的折叠及活性^［ 28 ］；NCGC607是GCase的小分子伴侣蛋白，可以恢复GCase的活性和含量，降低帕金森病患者多巴胺能神经元中糖脂和α-syn水平^［ 29 ］。自噬增强剂如雷帕霉素，通过改善自噬缺陷逆转α-syn的蓄积，改善戈谢病动物模型的寿命及运动症状^［ 30 ］。GCS拮抗剂可以降低GBA1-PD动物模型的中枢神经系统中糖脂和α-syn的水平，并改善认知缺陷^［ 31 ］。上述药物通过不同机制影响GCase和α-syn水平，改善携带GBA1变异的患者或动物模型的神经系统症状。这些研究有可能向临床试验推进，成为GBA1-PD治疗的新策略。

GBA1变异是散发性帕金森病最常见的风险基因，且在α-syn与GCase的相互作用下，未携带GBA1变异的帕金森病患者的血液、脑脊液、脑组织中也检测到GCase活性减低，推测GBA1靶向药物对于散发性帕金森病也存在潜在治疗作用。GCS拮抗剂可减少携带和未携带帕金森病变异的帕金森病动物模型中α-syn聚集，并改善其认知缺陷^［ 31 ］。氨溴索已进入探索性的临床研究，通过口服氨溴索对8例GBA1-PD患者和10例iPD患者进行治疗，结果显示18例患者的脑脊液中氨溴索和GCase含量上升，国际运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分的平均得分均下降，运动症状均得到改善^［ 27 ］。由此针对GBA1的靶向治疗有可能成为治疗散发性帕金森病的新途径。

除药物治疗手段外，脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）也是治疗帕金森病的有效方法。关于GAB1-PD接受DBS治疗的报道不多，但已有的研究结果表明DBS治疗对于GAB1-PD的运动症状是有改善的，且与iPD相比疗效无显著差异，但术后抗帕金森病药物剂量的减少不如iPD明显^［ 32 ］；GBA1-PD患者在术后更容易出现认知障碍，且认知损害程度更为严重，认知以外的非运动症状表现也更严重，生活质量明显下降^{［ 33 , 34 ］}。是否携带GBA1变异是DBS术后预测非运动症状进展的重要评估因素，基因筛查或应成为术前决策的一部分，GBA1-PD是否采用DBS治疗，应评估患者术前的包含认知功能在内的非运动症状，并告知患者潜在风险。

五、结论

GBA1变异是散发性帕金森病最常见的风险基因，大约有5%~25%的帕金森病患者携带有此变异，以N370S和L444P最为常见，后者在亚洲人群中更为普遍。GBA1-PD相较于非携带者发病年龄更早、运动症状更重，更易出现认知损害和精神症状。目前发现GBA1变异可以通过影响自噬、溶酶体、线粒体等之间的调控通路引起帕金森病相关病理改变。针对GBA1的靶向治疗药物正在从临床前试验阶段逐步向临床试验推进，并有可能成为治疗散发性帕金森病的新途径。