文章来源：中华神经科杂志, 2024, 57(4): 401-407.
作者：张绍乙 杨晓东 万新华 吴逸雯
摘要
外周起源的运动障碍疾病是指在非中枢神经系统损伤后出现不自主运动症状的一组运动障碍疾病。其临床表现包括不自主运动增多和运动减少，可累及全身多个部位。该病的诊断主要依靠外周损伤与运动障碍发生的时间和空间关系。目前该病的病因、发病机制及治疗策略尚存争论。文中对外周起源的运动障碍疾病的临床表现、分类、诊断、鉴别诊断、治疗策略及潜在发病机制进行综述，旨在增加临床医师对疾病的认识，避免在临床诊疗中出现漏诊和误诊。
外周起源的运动障碍疾病（peripherally-induced movement disorders，PIMD）是指在非中枢神经系统损伤后出现不自主运动症状的一组运动障碍疾病（movement disorders，MDs）。导致PIMD的外周损伤包括能造成外周神经解剖和生理变化的各类创伤、手术和制动等医源性损伤以及电、热、辐射等物理损伤；运动障碍的临床表现形式包括不自主运动增多和运动减少。
1888年，Gowers ［ 1 ］ 首次报道了1例拇指外伤后出现书写痉挛的病例，之后陆续有外周损伤相关MDs的病例报道。1988年，Jankovic和Van der Linden ［ 2 ］ 提出外周损伤是导致MDs的罕见原因之一，并且基于损伤与不自主运动发生之间的时间和空间关系，初步建立了PIMD的诊断标准。然而，PIMD现有的诊断标准是一种临床诊断，缺乏可靠的客观指标，并且目前对于该标准中的时间关系如何定义仍存在争议。此外，临床医生对PIMD的认识亦存在不足，该类疾病在临床中常被忽视或被误诊为功能性运动障碍疾病。
2011年，一项系统性综述总结了既往在英文文献中报道的713例PIMD患者的资料，提示PIMD可能是一种罕见疾病 ［ 3 ］ 。然而，由于对该疾病的诊断困难和认知不足，目前世界范围内对于PIMD的研究仍以病例报告为主，尚无明确的PIMD流行病学资料，PIMD的发病机制及治疗策略目前亦无定论。因此，笔者尝试对PIMD的临床表现、分类、诊断、鉴别诊断、治疗及潜在机制进行综述，并在此基础上提出该类疾病相关研究的局限，以期更好地认识该疾病。
一、临床表型
（一）症状学分类
PIMD的症状包括不自主运动增多和运动减少两大类（ 图1 ）。其中不自主运动增多类症状最常见，包括痉挛、肌张力障碍、震颤、肌阵挛、抽动，特殊表现包括瘢痕舞蹈综合征（scar dancing syndrome，SDS）、腿痛趾动综合征（painful leg and moving toes，PLMT）、背部四边形肌舞蹈症（dancing dorsal quadrilaterals，DDQ）等。PIMD不自主运动增多类症状的共同特征包括：（1）单侧发生；（2）注意力转移、暗示、夹带试验（entrainment test）不改变异常运动表现；（3）无突发突止；（4）睡眠中持续；（5）常伴疼痛并可能与复杂区域疼痛综合征（complex regional pain syndrome，CRPS）相关；（6）如不自主运动以肌张力障碍为表现，则多呈现强直性、固定性肌张力障碍且大多不伴感觉诡计（sensory trick）。PIMD的不自主运动减少类症状往往表现为帕金森症，但相对少见。CRPS是一种以自主神经受累和炎症为特征的慢性疼痛，发病率约为0.026%，在肢体骨折患者中的发病率为3.8%~7.0% ［ 3 ］ ，在PIMD患者中的发病率高达36% ［ 4 ］ ；而在CRPS患者中，包括肌张力障碍、震颤等MDs的发生率达25% ［ 5 ］ ，因此CRPS被认为与PIMD相关。
图1 外周起源的运动障碍疾病症状学分类（运动增多类症状的发生率从左至右依次下降，图片为本文作者在参考文献［ 4 ］的基础上绘制而成）
Figure 1 Phenomenology of peripherally-induced movement disorders ［ 4 ］ (The incidence rate of hyperkinesias exhibits a decreasing trend from the left to right, and the picture is drawn by the authors based on reference［ 4 ］)
（二）受累部位分类
1.头面部：头面部PIMD以偏侧面肌痉挛（hemifacial spasm，HFS）最为多见，发病率达9.8/100 000 ［ 6 ］ ，也是所有PIMD中最常见的。HFS通常由血管压迫导致的外周神经（面神经）刺激所致，表现为单侧面肌强直性或阵挛性不自主收缩，90%以上起源于眼轮匝肌后再扩散至其他部位 ［ 7 ］ 。其次是由Sankhla等 ［ 8 ］ 报道的口下颌肌张力障碍（oromandibular dystonia，OMD），出现于口腔或面部创伤、牙科手术后，表现为口、下颌、舌的不自主肌肉收缩，进而导致重复性模式化运动，但需排除帕金森病、药物等其他原因所致的OMD。这两种头面部MDs与外周损伤的关系相对明确，其余尚有争议。如Martino等 ［ 9 ］ 对眼睑痉挛（blepharospasm）患者的回顾性调查结果显示，痉挛的发生与灼热感、粗糙感等眼部疾病所致的眼部症状相关，且痉挛前1年内的症状与之相关性更强，但没有发现痉挛与眼外伤之间的直接关联；又如软腭震颤（palatal tremor）可能与口鼻腔黏膜慢性肥大及耳道压力变化有关 ［ 10 ］ ，支持其可能由外周因素诱发。
2. 颈部：创伤后颈部肌张力障碍（posttraumatic cervical dystonia，PTCD）表现为颈部损伤后出现的不自主肌肉痉挛和头部异常姿势。PTCD具有3项符合PIMD表现的特征：损伤后肌张力障碍迅速发生、伴固定性异常姿势、伴严重疼痛并可能与CRPS相关 ［ 11 ］ 。而Sa等 ［ 12 ］ 认为精神因素在PTCD发病中的作用更大，并提出将部分PTCD命名为创伤后疼痛性斜颈（posttraumatic painful torticollis），而非肌张力障碍。
3.躯干：Lizarraga等 ［ 13 ］ 报道了4例脊柱内固定术后出现的DDQ，表现为双侧斜方肌和菱形肌的半节律性、重复蠕动性、jerky样运动（jerky movements），可向周围扩散，症状在直立时出现，平躺或自主运动时消失。关于腹部PIMD的报道比DDQ更早，Iliceto等 ［ 14 ］ 报道的肚皮舞运动障碍（belly dancer dyskinesias）和Nociti等 ［ 15 ］ 报道的偏侧腹肌阵挛（hemiabdominal myoclonus）发生于顺产或腹部手术后，表现为腹壁局灶性或偏侧性不自主运动，或表现为类似DDQ的蠕动和jerky样运动。
4.四肢：四肢PIMD中最典型的是PLMT，表现为由脚趾向下肢扩散的深部牵拉性疼痛和持续的蠕动、扭动、屈伸旋转 ［ 16 ］ ，相关变异型包括上肢的手痛指动综合征和上、下肢的无痛指/趾动综合征，但需排除马尾神经损伤 ［ 16 ］ 等原因导致的非PIMD的PLMT。其余肢体PIMD病例包括踝关节韧带成形术后足部肌张力障碍 ［ 17 ］ ，肩关节减压术后手及手腕疼痛、痉挛 ［ 18 ］ ，下肢损伤后反射性交感神经营养不良综合征伴强直性肌张力障碍 ［ 19 ］ ，肩部损伤后任务特异性强直性震颤 ［ 20 ］ 等。骨折、制动及截肢所致PIMD也是四肢PIMD的重要类别（将在后文中阐述）。
（三）外周损伤因素分类
1.创伤：PIMD的概念起源于外周意外创伤相关的MDs ［ 21 ］ ，之后外周起源的概念才扩展至医源性损伤和其他物理损伤。因此，创伤所致PIMD囊括了大部分症状和部位的PIMD ［ 4 ］ 。
2. 骨折及制动：作为机械性损伤的结果之一，与创伤类似，骨折会导致各种症状和各个部位的PIMD ［ 22 ］ 。此外，骨折后肢体固定可能诱发肌张力障碍的发生。Okun等 ［ 23 ］ 报道了4例拆除石膏固定后出现节段性肌张力障碍的患者。而Singer和Papapetropoulos ［ 24 ］ 报道了2例因疼痛或贫血卧床制动的帕金森病患者出现下肢固定性肌张力障碍，同样支持制动是诱发肌张力障碍的外周危险因素。
3.手术：与手术关系最明确的PIMD是SDS，该病解剖位置和发病时间与手术瘢痕密切相关。临床特征为：（1）手术后1年内，在长度大于5 cm的瘢痕周围出现的肌肉异常运动增多，不自主运动在睡眠中持续存在，不波及远隔部位，伴或不伴疼痛；（2）肌电图提示不规律的痉挛电位 ［ 25 ］ 。SDS于2021年首先由吴逸雯团队描述并命名后 ［ 25 ］ ，纽约大学朗格尼分校的帕金森病及运动障碍研究所将1例背部瘢痕下肌肉异常运动7年的患者诊断为SDS，并成功使用肉毒毒素注射改善其肌肉痉挛症状 ［ 26 ］ 。
4. 截肢：残端跳动（jumping stump）是与截肢关系最密切的PIMD，表现为截肢残端肌阵挛，突然、短暂、重复的肌肉收缩，伴神经性疼痛 ［ 27 ］ ，有学者发现其产生与神经瘤形成相关 ［ 28 ］ 。此外，Sugawara等 ［ 29 ］ 发现幻肢疼痛（phantom limb pain）通常伴有震颤、痉挛，提示截肢后PIMD可能有除肌阵挛以外的表现形式。
5.其他：针对电损伤患者的队列研究发现，触电与异常不自主运动和肌张力障碍相关 ［ 30 ］ ，胸颈部放射治疗可导致斜颈 ［ 31 ］ 。
二、诊断标准及鉴别诊断
（一）诊断标准
Cardoso和Jankovic ［ 32 ］ 于1995年提出的PIMD诊断标准更新后 ［ 33 ］ ，主要包括以下3条内容：（1）创伤的严重程度（应严重到足以导致至少2周的局部症状，或需要在创伤后2周内进行医学评估）；（2）创伤的位置（有不自主运动的身体部位应与创伤部位在解剖学上相关）；（3）运动障碍症状的出现与创伤发生的时间间隔（应在受伤后几天或几个月内，最长可达1年）。需要特别指出的是，目前对于该标准中的时限和严重程度如何定义仍存在争议。
（二）鉴别诊断
功能性运动障碍疾病（functional movement disorders，FMDs）又称心因性运动障碍疾病（psychogenic movement disorders，PMDs），是排除已知器质性病变后仍存在的MDs。类似于PIMD，FMDs的运动障碍表现复杂多样，并可以向周围扩散。但FMDs有以下特点可以帮助和PMDs相鉴别：（1）突发突止；（2）注意力转移、暗示、夹带试验改变异常运动表现；（3）多有精神心理因素；（4）不伴CRPS或疼痛 ［ 34 ］ 。由于FMDs与PIMD同时发生的概率高达15% ［ 4 ］ ，且外周损伤因素可能导致精神心理损害，鉴别仍然存在困难。除上述临床特点外，电生理检测对区分PIMD和FMDs可能有所帮助，准备电位 ［ 35 ］ 即自主运动前的大脑皮质缓慢负电位的存在，可支持FMDs诊断。此外，针对HFS的研究发现了“另一种巴宾斯基征”（another Babinski sign），即眼轮匝肌和额肌的共同收缩导致同侧闭眼时眉毛抬高。这种体征在功能性HFS中缺失，对于区分器质性和功能性HFS具有很高的敏感度 ［ 36 ］ 。
肌张力障碍是PIMD中最常见的症状学表现 ［ 4 ］ ，需要与其他类型的肌张力障碍相鉴别。特发性或遗传性肌张力障碍的以下特点有助于鉴别诊断：（1）多为散发，少数遗传；（2）隐匿起病；（3）睡眠中症状消失，通常不表现为固定性肌张力障碍；（4）疼痛较PIMD轻且与CRPS无关；（5）常有感觉诡计；（6）通常情况下对肉毒毒素注射和脑深部电刺激治疗反应好 ［ 33 ］ 。但对于肌张力障碍易感基因携带者，外周创伤可能更容易诱发PIMD，鉴别仍有困难。
三、治疗
PIMD的治疗尚无成熟有效的方法。首选口服药物治疗，但疗效有限。抗惊厥药物如左乙拉西坦 ［ 37 ］ 能缓解HFS，普瑞巴林、加巴喷丁和氯硝西泮可能改善PLMT ［ 33 ］ 。
肉毒毒素注射是PIMD最主要的治疗方法，能显著改善HFS，缓解颈部、口下颌肌张力障碍，对肌阵挛可能有效，并可能改善PLMT，但需注意PIMD较特发性肌张力障碍对肉毒毒素反应差 ［ 33 ］ 。怀疑合并心因性运动障碍者需给予心理治疗和精神病学治疗。
口服药物和肉毒毒素治疗效果不佳者可考虑手术治疗。HFS特有的微血管减压治疗能解除血管神经对面神经的压迫 ［ 38 ］ 。脑深部电刺激对外周诱导的肌张力障碍 ［ 39 ］ 和帕金森症 ［ 40 ］ 疗效不佳，丘脑切除术对外周诱导的肌张力障碍可能有效 ［ 41 ］ ，但上述两种方法治疗PIMD都仅有个案病例报道。
四、PIMD潜在发病机制
PIMD的发病机制目前尚无定论，神经压迫、双重打击和神经重塑学说都有一定的依据支持。
（一）神经压迫学说
在PIMD疾病谱中，脑神经压迫机制是HFS特有的。后颅窝血管压迫脑桥出口区的面神经，由于血管搏动的机械性刺激诱发神经冲动，或造成局部脱髓鞘等神经损伤导致神经冲动传导异常，从而导致HFS ［ 6 ］ 。非血管占位性病变如肿瘤和囊肿也可能造成神经压迫。另有假说认为外周病变可能通过反向脉冲引起面部运动神经元的过度兴奋 ［ 6 ］ ，但亦有其他研究结果不支持这一假说 ［ 42 ］ 。
（二）双重打击学说
双重打击指预先存在遗传因素的患者，合并外周损伤后，PIMD发病阈值降低（ 图2 ）。按症状学分类，肌张力障碍中的双重打击学说相关的研究较多。多项病例报道和动物模型研究发现， DYT-TOR1A基因突变时，外周创伤能诱发肌张力障碍症状的出现 ［ 43 ］ 。对1例外周起源的足部肌张力障碍患者及其家系研究结果显示，预先存在的运动皮质兴奋性过高可能与疾病的发生相关，且呈遗传倾向 ［ 44 ］ 。根据以上研究结果，基因和皮质易感性可能是PIMD发病的“第一重打击”。
图2 外周起源的运动障碍疾病发病的双重打击和神经重塑学说示意图（图片为本文作者原创）
Figure 2 The second hit and neural reorganization hypothesis of pathogenesis of peripherally-induced movement disorder (The picture is original by the authors)
（三）神经重塑学说
中枢神经重塑是中枢神经结构和功能的变化（ 图2 ），针对截肢和制动这两类外周损伤因素所致的神经重塑研究较多。下面着重阐述导致神经重塑的可能原因及PIMD中枢神经重塑的具体部位。
1.外周感觉信号传入改变是中枢神经重塑的可能原因：外周关节损伤后，机械感受器传入丧失，可能导致大脑运动皮质重塑和脊髓前角运动神经元兴奋性改变，从而导致反射和自主运动障碍 ［ 45 ］ 。非人灵长类动物组织学研究发现，截肢或外周神经损伤所致的上肢感觉丧失使楔束核体积减小，伴有体感皮质（primary somatosensory cortex，S1）异常激活 ［ 46 ］ 。PIMD的外周损伤因素如外伤、截肢、肢体制动，都会导致外周感觉信号输入改变，可能因此导致中枢神经重塑。
2.外周感觉信号输入减少的两种代偿机制可能与神经重塑有关：去抑制作为代偿机制之一可能导致中枢神经重塑。在生理情况下，皮肤刺激使对侧S1的神经活动增加，同侧S1的神经活动受到抑制。然而，对于外周神经损伤、手臂振动病（hand-arm-vibration syndrome）、上肢固定的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究结果显示，刺激患侧肢体，双侧S1不同程度激活，提示同侧神经活动抑制减少 ［ 47 ］ ，但fMRI结果本身不能区分激活和去抑制。非人灵长类动物研究结果显示，脑干楔束核神经元兴奋性增高对于S1重组至关重要，脑干重组信息中断时皮质重组消失 ［ 48 ］ ，提示代偿性去抑制可能发生于脑干及以下。视网膜损伤后，视皮质抑制性神经元轴突缩短 ［ 49 ］ ，提示去抑制可能发生在细胞层面，但S1或运动皮质中尚无类似发现。PIMD中可能存在此类去抑制机制，但去抑制发生的具体部位仍有待探索。
另一种可能的代偿机制是神经元形态和密度改变。有学者在烧伤小鼠模型中发现，脊髓背角神经元树突棘的长度和头部直径增加、密度增加、分布改变，与烧伤后的慢性疼痛相关 ［ 50 ］ 。猫和猴外周损伤模型中可发现大脑皮质兴奋性神经元轴突出芽 ［ 49 ］ 。PIMD的外周感觉信号输入改变可能通过外周或中枢神经元代偿，导致神经重塑。
3.中枢神经重塑可能发生在体感皮质：单侧上肢固定平均16 d后，弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）显示S1厚度和皮质脊髓束各向异性分数在固定侧对侧降低，同侧升高 ［ 51 ］ ；单侧上肢固定72 h后，fMRI显示非固定侧运动时双侧S1激活增加，同侧明显，固定侧运动时同侧S1和初级运动皮质（primary motor cortex，M1）激活减少 ［ 52 ］ 。这两项研究结果提示，单手固定后，支配固定手运动的大脑相应功能区域被剥夺，而支配未固定手的功能区扩大；S1重塑在外周传入减少后很快发生，并长期维持。在外周神经损伤患者中可观察到类似结果，且更显著，刺激患侧肢体时同侧S1激活增加，对侧S1激活区分散 ［ 53 ］ ，提示支配患侧肢体的S1功能被剥夺。动物实验也印证了这一观点，大鼠后爪外周神经被阻断后，前爪刺激在前爪皮质诱发的局部场电位振幅增加 ［ 54 ］ 。此外，在单侧去胡须小鼠模型中发现，S1、M1细胞对胼胝体输入信号的突触后反应增强，双侧S1间由胼胝体输入信号诱导的半球间抑制减弱 ［ 55 ］ ，提示S1的双侧重塑与大脑半球间的联接增强有关。
4. 其他中枢神经部位可能存在重塑：在外周神经损伤患者中发现丘脑小胶质细胞激活，提示丘脑重塑 ［ 56 ］ ；单侧去胡须小鼠模型的丘脑腹后内侧核有异位轴突募集，并且是由脑干小胶质细胞诱导的 ［ 57 ］ 。这些研究结果提示中枢神经重塑可能发生在丘脑，但缺乏与PIMD外周损伤因素相关的直接证据。上述部分关于神经重塑原因的研究也发现了脑干和脊髓运动神经元重塑的证据 ［ 48 ， 50 ］ ，关于S1重塑的研究也发现了M1重塑的证据。总之，外周感觉传入改变所致的中枢重塑除S1外还可能发生在其他大脑皮质、丘脑、脑干、脊髓，但PIMD中是否有相应部位的中枢神经重塑还需要进一步研究探讨。
5. 大脑联接网络可能存在重塑：除了特定区域的重塑，大脑联接网络也可能发生变化：截肢患者S1与感觉运动网络的功能性联接减少，与默认模式网络出现联接 ［ 58 ］ ；在外周神经损伤患者中观察到基底神经节网络（basal ganglia network）、感觉运动网络（sensorimotor network）、显著性网络（salience network）、内感受网络（interoceptive network）、小脑网络（cerebellar network）和默认模式网络（default mode network）功能性联接值变化 ［ 59 ］ ；臂丛损伤患者中大脑各区域相关性降低 ［ 60 ］ 。这些研究结果提示截肢等外周损伤可导致脑网络联接发生变化，PIMD患者是否存在脑网络联接改变，该变化是否与运动症状的出现相关还有待进一步探索。
五、对PIMD认识的局限性与未来研究方向
PIMD现有的诊断标准有一定局限性，如依赖于对外伤与发病时间时限的模糊回忆、无量化PIMD的客观指标等。积极寻找客观量化的相关生物学标志物，有助于建立更为完善的PIMD诊断标准，也有助于更好地鉴别PIMD与FMDs等疾病。随着多模态脑成像技术的发展，对脑组织结构和功能变化的识别能力增强，PIMD客观量化诊断标准的制订值得期待。
PIMD发病的中枢神经重塑学说有赖于fMRI、DTI等影像学研究结果，因此如何利用最新的影像学技术探索PIMD的发病机制、寻找疾病干预靶点是研究人员需要思考的关键问题。此外，脑电图或脑磁图与fMRI融合已被广泛用于在时间和空间上同步解析认知相关的大脑变化，在MDs中也有个别应用 ［ 61 ］ 。拓展到外周神经及组织，结合肌电图结果进行分析可能对PIMD发病机制的探索有重要意义。目前，与PIMD发病机制相关的研究样本量较小、代表性不足，未来需尝试建立多中心大样本队列和相关影像学研究联盟，利用影像基因组学分析取得更可靠的研究结果，并在前瞻性队列研究中对PIMD的病因、危险因素、临床特点、干预治疗效果等进行进一步的探索。
为进一步阐明PIMD的发病机制，亟待构建与人类病理生理学状态相吻合的PIMD动物模型。动物机械截肢模型、周围神经损伤模型如坐骨神经慢性压迫模型、病理性瘢痕模型等，为模拟PIMD的外周损伤因素提供了参照，但动物模型中运动障碍症状的出现与创伤发生的时间间隔定义仍需确定。此外，基于双重打击学说，结合经典的 DYT-TOR1A基因突变动物模型，建立快速发病的PIMD动物模型对开展探究PIMD发病机制的相关试验也至关重要。
总之，PIMD是一组尚未被临床充分认识的疾病，需要更多的临床和基础研究对该疾病的临床特征进行探讨，从而更好地了解该疾病。
参考文献略
